本发明涉及一种奥格列汀精制方法，属于原料药制备技术领域。
背景技术：
糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖则是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或两者兼有引起。糖尿病时长期存在的高血糖，导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。对患者的生活质量造成了严重的影响。
国际糖尿病联合会估计，2035年全球糖尿病患者将上升到5亿9200万。约80%糖尿病患者生活在低、中等收入的国家。在中国，糖尿病的患病率迅速增加。全国糖尿病调查对比1981年与2010年，我国糖尿病患病率增加了17倍。
经调查发现，1980年糖尿病患病率为0.67%（尿糖、餐后2h血糖、口服葡萄糖耐量试验诊断筛选），1995年患病率增加到3.2%（空腹血糖和ogtt诊断），2007患病率为9.7%（经ogtt），2010年为11.6%（空腹血糖和餐后2h血糖诊断）。
在过去的30年（1980～2010），7次全国糖尿病调查，糖尿病患病率增加了17倍，糖尿病的患病率已从0.67%增加到11.6%。糖调节受损（包括空腹血糖受损和糖耐量受损）也有所增加，从1994年的2.09%到2010的27.2%。
一旦患上糖尿病，需要终生用药。奥格列汀（omarigliptin，mk-3102）是由美国默沙东公司开发的一种超长效二肽基肽酶-4(dpp-4)抑制剂类口服降糖药，每周口服一次，可产生持续的dpp-4抑制作用，具有全新的降血糖机制，同时具有不增加体重、不会引起低血糖反应、不会引起水肿等优越性。其作用机制是通过抑制体内dpp-4酶对胰高血糖素样肽-1(glp-1)的降解作用，延长glp-1的作用时间，从而提高血液中内源性glp-1和gip的浓度，并最终改善血糖控制。奥格列汀为每周给药一次的dpp-4抑制剂口服降糖药，改善了用药依从性。奥格列汀结构复杂，制备过程的条件苛刻(需要超低温等条件)，中国专利201710598895、201510947176.2公开了奥格列汀的制备方法，没有涉及精制方法，也没有公开具体的精制方法，药物研究工作者知道，原料药的纯度会影响最终制剂的临床使用效果，以及药物的副作用或不良反应。提高原料药的纯度是制备药物制剂前必须的工作。
奥格列汀溶解性不好，它不溶于水，在醇类溶剂中溶解度也非常低，给精制工作带来了一定的难度。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种奥格列汀精制方法，为制剂的制备提供优质原料药。
技术方案
本发明的技术方案是：一种奥格列汀的精制方法，包括以下步骤：
第一步将奥格列汀粗品溶解于六甲基磷酰胺中；
本步骤优选的技术方案，所制备溶液的浓度为17-26%（质量体积百分比）；优选20%。
第二步室温下，向第一步溶液中加入第一步奥格列汀粗品量8-10%（重量百分比）的活性炭，搅拌1.2-2小时，过滤；
第三步搅拌下，将第二步滤液降温至-10至0℃，向其中缓慢滴加六甲基磷酰胺-丙酮的混合溶液，滴加混合溶液的体积为第一步体积的40-65%；有白色固体析出，继续搅拌5-8小时；所述混合溶剂中，六甲基磷酰胺-丙酮的体积比为5:(2-2.8)。
本步骤优选的技术方案，六甲基磷酰胺-丙酮的体积比为5:2.5
本步骤优选的技术方案，滴加六甲基磷酰胺-丙酮混合溶液的速度为2.5-4.5ml/分钟。
本步骤优选的技术方案，滴加六甲基磷酰胺-丙酮混合溶液的速度为3.6ml/分钟。
本步骤优选的技术方案，继续搅拌的速度在200-260转/分钟;
第四步过滤，滤饼用与第一步同体积的异丙醇打浆，搅拌1小时；
第五步过滤，滤饼用异丙醇洗涤。
本步骤优选的技术方案，滤饼用异丙醇洗涤3次，每次用量为第一步溶剂量的8-10%。
第六步滤饼摊开，25℃真空干燥。
有益效果：本发明提供了一种奥格列汀精制方法，本发明方法简单，易操作，适合工业化生产。本发明方法所制备的奥格列汀产品，纯度在99.96%以上，有关物质在0.15%以下，且粒度可实现微米级，避免了在制备制剂的过程中，因粉碎导致的原料药有关物质升高的问问题。
本发明实施例用奥格列汀粗品用现有技术制备。
实施例1、
第一步将17g奥格列汀粗品溶解于100ml六甲基磷酰胺中；
第二步室温下，向第一步溶液中加入1.36g活性炭，搅拌1.2小时，过滤；
第三步搅拌下，将第二步滤液降温至-10℃，向其中缓慢滴加40ml六甲基磷酰胺-丙酮的混合溶液,滴加六甲基磷酰胺-丙酮混合溶液的速度为2.5ml/分钟；有白色固体析出，继续搅拌5小时，搅拌的速度在200转/分钟；所述混合溶剂中，六甲基磷酰胺-丙酮的体积比为5:2。
第四步过滤，滤饼用100ml异丙醇打浆，搅拌1小时；
第五步过滤，滤饼用异丙醇洗涤3次，每次用量为8ml。
第六步滤饼摊开，25℃真空干燥。
得奥格列汀精品，纯度99.97%，有关物质0.14%，收率96.78%，粒度分布为d90为68微米。
实施例2、
第一步将26g奥格列汀粗品溶解于100ml六甲基磷酰胺中；
第二步室温下，向第一步溶液中加入第一步2.6g活性炭，搅拌2小时，过滤；
第三步搅拌下，将第二步滤液降温至0℃，向其中缓慢滴加65ml六甲基磷酰胺-丙酮的混合溶液，有白色固体析出；继续搅拌5-8小时；
本步骤滴加六甲基磷酰胺-丙酮混合溶液的速度为4.5ml/分钟，所述混合溶剂中，六甲基磷酰胺-丙酮的体积比为5:2.8；继续搅拌的速度在260转/分钟
第四步过滤，滤饼用100ml异丙醇打浆，搅拌1小时；
第五步过滤，滤饼用异丙醇洗涤3次，每次用量为8ml。
第六步滤饼摊开，25℃真空干燥。
得奥格列汀精品，纯度99.96%，有关物质0.15%，收率97.12%，粒度分布为d90为48微米。
实施例3、
第一步将20g奥格列汀粗品溶解于100ml六甲基磷酰胺中；
第二步室温下，向第一步溶液中加入1.9g活性炭，搅拌1.52小时，过滤；
第三步搅拌下，将第二步滤液降温至-50℃，向其中缓慢滴加58ml六甲基磷酰胺-丙酮的混合溶液，有白色固体析出，继续搅拌5-8小时；所述混合溶剂中，六甲基磷酰胺-丙酮的体积比为5:2.5；滴加六甲基磷酰胺-丙酮混合溶液的速度为3.6ml/分钟；继续搅拌的速度在245转/分钟。
第四步过滤，滤饼用100ml异丙醇打浆，搅拌1小时；
第五步过滤，滤饼用异丙醇洗涤3次，每次用量为8ml。
第六步滤饼摊开，25℃真空干燥。
得奥格列汀精品，纯度99.99%，有关物质0.08%，收率97.02%，粒度分布为d90为52微米。
实施例4、实施例3的产品奥格列汀15g，分子量为1.8-2万的壳聚糖15g，磷酸氢钙24g，玉米淀粉24g，微晶纤维素28g，乳糖30g，交联羧甲基纤维素钠11g，十二烷基硫酸钠1.4g，硬脂酸镁1.2g，按下述制备方法制备1000片。
第一步处方中的辅料分别过80目筛；
第二步称取处方量的奥格列汀、处方量的十二烷基硫酸钠、二分之一处方量的壳聚糖、二分之一处方量的乳糖、二分之一处方量的磷酸氢钙，三分之一处方量的玉米淀粉、三分之一处方量的交联羧甲基纤维素钠混合均匀，用75%乙醇作为润湿剂，制粒，40℃烘干，过60目筛；
第三步第二步所制备的颗粒，加入处方量的微晶纤维素混合均匀，再加入剩余处方量的壳聚糖、乳糖、磷酸氢钙、玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠混匀，用75%乙醇作为润湿剂，制粒，40℃烘干，过60目筛；
第四步第三步所制备的颗粒，加入处方量的硬脂酸镁，压片。
按照药典规定的转蓝法测定第60分钟的溶出度为97.82%，溶出介质为0.1mol/l盐酸溶液。