一种4‑氯‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶的制备方法与流程

本发明涉及医药与化工技术领域，尤其涉及一种4-氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备方法。

背景技术：

4-氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶是合成许多抗菌药、抗肿瘤药、抗锥体虫药的重要原料，在医药领域应用非常广泛。4-氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶是合成类风湿性关节炎jak抑制剂——鲁索替尼、托法替尼的重要中间体，国内外对托法鲁索替尼、托法替尼及其关键中间体4-氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶的需求量越来越大，设计和开发高效、绿色环保的符合工业化生产合成路线，具有较大经济价值和意义。

目前文献报道的4-氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶合成工艺如下：

专利cn107011347a报道了以化合物ⅰ(4,6-二氯-5-烯丙基嘧啶)为起始原料，与氨气发生亲核取代反应，生成化合物ⅱ,然后化合物ⅱ与臭氧反应并还原生成化合物ⅲ，最后在酸性环境下自身关环生成4-氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶。该方法合成过程中使用到氨气、臭氧，对生产设备要求较高，且起始原料4,6-二氯-5-烯丙基嘧啶价格较高，因此，该路线不适合工业化生产。

《化学试剂》2007年05期公开了一种4-氯-7h-吡咯并嘧啶的合成方法，是以氰乙酸乙酯为起始原料，与溴乙醛缩二乙醇在氢化钠作用下得到α-氰基α-(2，2-二乙氧基乙基)乙酸乙酯，再与硫脲环合，接着在镍催化下消除巯基，在酸性条件下水解，最后用三氯氧磷氯化得到4-氯-7h-吡咯并嘧啶。总收率达42.3％，纯度≥98.1％。该方法合成4-氯吡咯并嘧啶方法通过5步反应才能完成，其工艺路线、工艺周期长，合成成本高，收率较低。

专利cn105218554报道了以氰乙酸乙酯，硫脲，乙醇钠，2-氯乙醛，乙酸钠为原料，以乙醇、氨水，水，三氯氧磷为溶剂，以活性镍为催化剂，通过，通过2-巯基-4-氨基-6-羟基嘧啶的合成、4-氨基-6-羟基嘧啶的合成、4-羟基吡咯并嘧啶的合成、4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成这四步反应，得到目标产品4-氯吡咯并嘧啶。该工艺中采用硫脲作为环合剂，用活性镍脱巯基时会生成臭蛋味的硫化氢，污染环境。

fumeaux等人利用邻氨基吡咯甲酸酯与醋酸甲脒反应得到吡咯并嘧啶酮化物，通过三氯氧磷氯化反应制备4-氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶。

专利cn105622616a报道了以碱性物质为催化剂使作为原料的2-溴甲基-1,3-二氧戊烷和氰乙酸乙酯反应得到2-氰基-3-(1,3-二氧环戊基)丙酸乙酯；以碱性物质为催化剂，使所获得的2-氰基-3-(1,3-二氧环戊基)丙酸乙酯和醋酸甲脒发生关环，然后添加盐酸从而水解关环得到4-羟基吡咯并[2,3-d]嘧啶；使所获得的4-羟基吡咯并[2,3-d]嘧啶与三氯氧磷反应，得到4-氯吡咯并嘧啶。

类似的，专利cn104860950a报道了以氰基乙酸乙酯，溴代缩醛，甲脒乙酸盐，醇钠为原料，以n,n-二甲基甲酰胺，乙醇和三氯氧磷为溶剂，三步法合成4-氯吡咯[2,3-d]并嘧啶。

以上工艺虽然用甲脒乙酸盐代替硫脲作为环合剂，减少了脱巯基步骤，但是氯化时过量的三氯氧磷仍需要减压蒸馏出来，温度高，导致产品外观较差，杂质多，若加水破坏过量三氯氧磷时产生大量含磷废水，处理困难。粗品需要乙酸乙酯、活性炭精制，然后再用乙酸乙酯/正庚烷打浆，操作繁琐。并且易生成双分子杂质，化学结构式如下：

鉴于现有4-氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶制备方法中存在上述的缺陷，迫切需要开发一种收率高、绿色环保和易于工业化生产的4-氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备方法。

技术实现要素：

本发明要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种操作简单、收率高、绿色环保和易于工业化生产的4-氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：

一种4-氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备方法，包括以下步骤：

在非极性有机溶剂中，在有机碱催化下，使4-羟基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶与双(三氯甲基)碳酸酯发生氯化反应，反应液降温后调节ph值至8～9，经保温搅拌，抽滤，水洗，真空干燥，得到4-氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶；

其合成路线如下：

优选的，所述有机碱为吡啶、n,n-二异丙基乙胺、四甲基乙二胺、三丙基胺、4-二甲氨基吡啶、三亚乙基二胺、四丁基氢氧化铵、γ-氯丙基甲基二甲氧基硅烷、n-甲基吗啉或三乙胺中的一种或多种。

更优选的，所述有机碱为4-二甲氨基吡啶、n,n-二异丙基乙胺、n-甲基吗啉中的一种或多种。

优选的，所述有机碱与4-羟基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶的摩尔比为0.1～1.8∶1；所述双(三氯甲基)碳酸酯与4-羟基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶的摩尔比为0.3～0.98∶1。

更优选的，所述有机碱与4-羟基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶的摩尔比为0.2～1.1∶1。

优选的，所述非极性有机溶剂为环己烷、甲苯、对二甲苯、间二甲苯、邻二甲苯、氯苯、邻二氯苯或庚烷中的一种或多种。

优选的，所述非极性有机溶剂的质量为4-羟基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶质量的3～12倍。

更优选的，所述非极性有机溶剂的质量为4-羟基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶质量的3～5倍。

优选的，所述氯化反应温度为50～60℃，氯化反应时间为4～6h。

优选的，所述反应液降温的温度为5～15℃，保温搅拌时间为0.5～1h；所述真空干燥温度为70～80℃，时间为8～12h。

优选的，还包括以下步骤：

将4-氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶和活性炭加入有机溶剂中，升温回流，过滤除去活性炭，降温，抽滤，滤饼干燥，得到4-氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶精品。

优选的，所述有机溶剂为丙酮、乙腈、甲醇、乙醇的一种或多种；所述有机溶剂的质量为4-氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶粗品质量的8～10倍，所述活性炭的质量为4-氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶粗品质量的3～5％。

优选的，所述回流时间为0.5～1h，降温温度为10～15℃；所述真空干燥温度为70～80℃，时间为8～12h。

与现有技术相比，本发明的优点在于：

1、本发明采用双(三氯甲基)碳酸酯(btc)代替三氯氧磷，反应完毕不需要减压蒸馏三氯氧磷，也不会产生大量的含磷废水。另外，采用n-甲基吗啉、n,n-二异丙基乙胺等有机碱作为催化剂，降低了反应温度，避免双分子杂质的生成，粗品纯度达到99.0％以上，收率达到了93.0％以上。

2、本发明具有操作简单、绿色环保和易于工业化生产等优点。

3、进一步地，本发明还提供了一种4-氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶的精制方法，只需丙酮或甲醇、活性炭脱色，降温结晶得到的产品纯度达到99.85％以上，单杂均小于0.1％，收率达到了95.0％以上。外观为白色结晶状固体。不需要精制脱色完毕后再用乙酸乙酯/正庚烷打浆，操作简便。

附图说明

图1为本发明实施例1制备的4-氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶质谱谱图。

图2为对比例1所制备的4-氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶液相谱图。

图3为对比例1中的双分子杂质的质谱谱图。

图4为本发明实施例5制备的4-氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶核磁碳谱图。

图5为本发明实施例5制备的4-氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶核磁氢谱图。

具体实施方式

以下结合具体优选的实施例对本发明作进一步描述，但并不因此而限制本发明的保护范围。

如无特别说明，本申请实施例中的原料和试剂均通过商业途径购买。

实施例1：

向2000ml四口瓶中加入135.1g(1mol)4-羟基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶，通氮气保护，加入间二甲苯410g，加入双(三氯甲基)碳酸酯(btc)163.2g(0.55mol)，加热至50-60℃，滴加30.3g(0.3mol)n-甲基吗啉，滴加时间为1小时，滴加完毕，在50-60℃保温搅拌6小时。降温至5-15℃，滴加10％液碱调节ph至8-9，控温＜30℃，滴加完毕，在30-40℃保温搅拌0.5-1小时。抽滤，水洗，于80℃下真空干燥8小时，得到类白色固体143.6g，收率93.5％，纯度：99.1％。

hplc检测方法：

色谱柱类型：symmetryc185um×4.6×250mm

流动相：乙腈∶水(2.72g/lnah2po4)＝20∶80

波长：254nm

流速：0.9ml/min。

本实施例制备的4-氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶质谱谱图如图1所示。

对比例1三氯氧磷做氯化剂对比试验

向1000ml四口瓶中加入135.1g4-羟基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶，通氮气保护，加入三氯氧磷470.0g，升温至回流(105-110℃)，保温搅拌4小时，中控原料反应完全。减压蒸馏出三氯氧磷245g，滴加入水500g，滴加过程控温30-40℃，降温至5-15℃，滴加液碱调节ph至8-9，控温＜30℃，滴加完毕，在30-40℃保温搅拌0.5-1h。抽滤，水洗，于70-80℃下真空干燥8小时，得到浅棕色固体131.5g，收率85.6％。

液质检测数据如下：

图2为本对比例所制备的4-氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶液相谱图。

图3为本对比例中的双分子杂质的质谱谱图。

实施例2

向2000ml四口瓶中加入135.1g(1mol)4-羟基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶，通氮气保护，加入庚烷650g，加入双(三氯甲基)碳酸酯(btc)133.5g(0.45mol)，加热至50-60℃，滴加142.1g(1.1mol)n,n-二异丙基乙胺，滴加时间为1小时，滴加完毕，在50-60℃保温搅拌4小时。降温至5-15℃，滴加5％液碱调节ph至8-9，控温＜30℃，滴加完毕，在30-40℃保温搅拌0.5-1小时。抽滤，水洗，于70℃下真空干燥12小时，称类白色固体144.0g，收率93.8％，纯度：99.5％。

实施例3

向2000ml四口瓶中加入135.1g(1mol)4-羟基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶，通氮气保护，加入甲苯435g，加入双(三氯甲基)碳酸酯(btc)281.9g(0.95mol)，加热至50-60℃，滴加60.6g(0.6mol)n-甲基吗啉，滴加时间为30分钟，滴加完毕，在50-60℃保温搅拌5小时。降温至5-15℃，滴加5％液碱调节ph至8-9，控温＜30℃，滴加完毕，在30-40℃保温搅拌0.5-1小时。抽滤，水洗，于75℃下真空干燥10小时，称类白色固体143.0g，收率93.1％，纯度：99.3％。

实施例4

向2000ml四口瓶中加入135.1g(1mol)4-羟基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶，通氮气保护，加入氯苯540g，加入双(三氯甲基)碳酸酯(btc)178.1g(0.60mol)，加入49.3g(0.4mol)4-二甲氨基吡啶，加热至50-60℃，在50-60℃保温搅拌6小时。降温至5-15℃，滴加10％液碱调节ph至8-9，控温＜30℃，滴加完毕，在30-40℃保温搅拌0.5-1小时。抽滤，水洗，于80℃下真空干燥8小时，称类白色固体144.7g，收率94.2％，纯度：99.0％。

实施例5

向500ml四口瓶中加入40.0g的4-氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶粗品，甲醇320g，活性炭1.5g，升温至回流，保温搅拌1小时，热过滤，降温至10-15℃，抽滤，滤饼在75℃下真空干燥10小时。得到白色晶体状固体38.2g，收率95.5％，纯度99.5％。

核磁氢谱检测，如图4所示，数据如下：

¹hnmr(dmso-d6)δ：12.625(s,h),8.685(s,1h),7.747-7.754(d,1h),6.649-6.656(d,1h)。

核磁碳谱如图5所示，¹³c-nmr谱测定结果如下：

实施例6

向500ml四口瓶中加入40.0g的4-氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶粗品，丙酮400g，活性炭2.0g，升温至回流，保温搅拌1小时，热过滤，降温至10-15℃，抽滤，滤饼在80℃下真空干燥8小时。得到白色晶体状固体38.5g，收率96.3％，纯度99.8％。

以上所述，仅是本申请的较佳实施例，并非对本申请做任何形式的限制，虽然本申请以较佳实施例揭示如上，然而并非用以限制本申请，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本申请技术方案的范围内，利用上述揭示的技术内容做出些许的变动或修饰均等同于等效实施案例，均属于技术方案范围内。