本发明涉及医药中间体领域，具体涉及一种6-甲基-4-溴-异喹啉的制备方法。
背景技术：
异喹啉及其衍生物是一类重要的化合物，具有较强的生物活性，广泛应用于医药、农药等领域，因此吡唑衍生物的合成受到了广泛关注，尤其是在医药中间体之中被广泛应用。cn2016100987718中给出了一种8-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法，cn201610042580.x中给出了一种4-羟基-8-溴异喹啉的合成方法，cn201210340505.3中给出了一种7-溴异喹啉的制备方法，这都是异喹啉类衍生物应用和合成的示例，但是本申请提及的6-甲基-4-溴-异喹啉鲜少有作为医药中间体的应用出现，或者有文献或者资料公开出来。由于该分子的特性，该方法不能推广到其他类似结构的合成中。
技术实现要素：
本发明主要是提供一种6-甲基-4-溴-异喹啉及其制备方法。该方法步骤清晰，浪费少，产率较高，节省原料，整体较为经济。
本发明的上述技术问题主要是通过下述技术方案得以解决的：
一种医药中间体化合物6-甲基-4-溴-异喹啉，其特征在于，具有式(1)所述结构：
一种如前所述的6-甲基-4-溴-异喹啉的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
s1、原料准备氨基乙缩醛缩二甲醇90-110克、0.8-1.2l甲苯以及对甲基苯甲醛100-110克，选取一加有分水器的2l四口瓶，先放入0.8-1.2l甲苯，在搅拌下加入氨基乙缩醛缩二甲醇90-110克，待肉眼观察完全溶解后，再加入对甲基苯甲醛100-110克，然后加以升温，利用冷凝管回流分水3小时，直至无水分分出为止，结束步骤s1。
s2、将s1得到的四口瓶内混合物进行蒸馏处理，除去大部分甲苯，再加入50-150ml甲苯，反复旋蒸2-4次，得到s2步骤产物粗品2,2-甲基-n-(4-甲氧基苯基烯基)乙胺。
s3、另取一四口瓶，内置0.8-1.2l四氢呋喃并置于四口瓶中搅拌，取160-200克s2步骤产物粗品2,2-甲基-n-(4-甲氧基苯基烯基)乙胺，加入该0.8-1.2l四氢呋喃中，待肉眼观察完全溶解后，用冰盐浴或者低温搅拌器降温到-5至-15摄氏度，从四口瓶某个开口处，缓慢滴加80-100ml的氯乙酸甲酯，滴加完毕后塞住开口，快速搅拌5-10min，再从四口瓶某个开口处，缓慢滴加120ml-140ml的亚磷酸三甲酯，滴加完毕后塞住开口，缓慢自然升至室温，搅拌反应12-18h，取少量四口瓶内的混合物，用tlc法跟踪或者薄层色谱法判断反应是否完全，如果反应不完全，则继续进行6h反应，再行判断；如果反应完全，结束反应，将反应所得混合物中的溶剂蒸干，并加入50-150ml甲苯，反复旋蒸2-4次，得到粗品2,2-二甲氧基乙基((二甲氧基磷酰基)(对甲基苯基)甲基)氨基甲酸乙酯，作为s3步骤产物。
s4、另取一四口瓶，内置1.8-2.2l二氯甲烷于四口瓶中，室温下不停搅拌，取200-250克s3步骤产物粗品2,2-二甲氧基乙基((二甲氧基磷酰基)(对甲基苯基)甲基)氨基甲酸乙酯加入四口瓶中，从四口瓶某个开口处，另取700-800ml的四氯化钛缓慢滴加入四口瓶中，滴加完毕后塞住开口，在搅拌下缓慢升温至40-50摄氏度，回流反应36h，用tlc法跟踪判断反应是否完全，如果原料剩余大于5％，则继续进行6h反应，再行判断；当用ltc法跟踪到原料均剩余小于5％时，将反应体系降温，得到s4步骤最终产物混合物a。
s5、取一大容量玻璃容器，其中放入2n氢氧化钠水溶液，体积1.8l-2.2l，在保持不停搅拌下，将s4步骤最终产物混合物a滴入该大容量玻璃容器中，再加入足量的硅藻土，搅拌10-20min后，抽滤，水相用0.8-1.2l的乙酸乙酯萃取2-4次，滤饼用0.8-1.2l的乙酸乙酯萃取4-6次，将乙酸乙酯萃取混合物合并后，干燥旋蒸，得到s5步骤终产物产品粗品b。
s6、将s5步骤终产物产品粗品b用足量100-200目硅胶柱层析纯化得到6-甲基异喹啉，洗脱剂为石油醚pe和乙酸乙酯ea，比例石油醚pe:乙酸乙酯ea＝30：1-15:1。
s7、将s6步骤得到的6-甲基异喹啉10-20克加入200-280ml四氯化碳中，然后再加入n-溴代丁二酰亚胺45-50克，加热回流2-5h，将反应混合物浓缩，用足量100-200目硅胶柱过柱，洗脱剂为石油醚pe和乙酸乙酯ea，比例石油醚pe:乙酸乙酯ea＝30：1-15:1，用过量石油醚重结晶，得到最终产品6-甲基-4-溴-异喹啉。
优选地，前述所有试剂均为化学纯以上纯度，或者均为优级纯。
与现有技术相比，本发明的优点在于：以氨基乙缩醛缩二甲醇、对甲基苯甲醛为原料，反应形成2,2-甲基-n-(4-甲氧基苯基烯基)乙胺；然后加入氯乙酸甲酯和亚磷酸三甲酯得到2,2-二甲氧基乙基((二甲氧基磷酰基)(对甲基苯基)甲基)氨基甲酸乙酯；进一步加入四氯化钛进行反应，在tlc法跟踪反应完全后，再进一步，放入2n氢氧化钠水溶液反应，再加入硅藻土搅拌抽滤，将水相和滤饼用乙酸乙酯萃取，干燥旋蒸，用足量100-200目硅胶柱层析纯化得到6-甲基异喹啉；加入四氯化碳中，然后再加入n-溴代丁二酰亚胺，加热回流2-5h，将反应混合物浓缩，用足量100-200目硅胶柱过柱，洗脱剂为石油醚pe和乙酸乙酯ea，用过量石油醚重结晶，得到最终产品4-溴-6-甲基异喹啉。本文巧妙地利用了复杂中间体2,2-二甲氧基乙基((二甲氧基磷酰基)(对甲基苯基)甲基)氨基甲酸乙酯的作用，大大节约了合成步骤，体现了极强的发明构思和创造性，在现有技术中并无较为类似的公开信息可供借鉴，本发明方案具有独创性。该方法具有步骤清晰，浪费少，产率较高，节省原料且易于操作的优点。
附图说明
图1是本发明的6-甲基-4-溴-异喹啉的hnmr谱图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明的优选实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。本发明可以以许多不同的形式实施，而不应该被理解为限于在此阐述的实施例。相反，提供这些实施例，使得本公开将是彻底的和完整的，并且将把本发明的构思充分传达给本领域技术人员，本发明将仅由权利要求来限定。本发明提供的6-甲基-4-溴-异喹啉的制备方法，其工艺路线如下：
其合成方法可以简述如下：是以氨基乙缩醛缩二甲醇、对甲基苯甲醛为原料，反应形成2,2-甲基-n-(4-甲氧基苯基烯基)乙胺；然后加入氯乙酸甲酯和亚磷酸三甲酯得到2,2-二甲氧基乙基((二甲氧基磷酰基)(对甲基苯基)甲基)氨基甲酸乙酯；进一步加入四氯化钛进行反应，在tlc法跟踪反应完全后，再进一步，放入2n氢氧化钠水溶液反应，再加入硅藻土搅拌抽滤，将水相和滤饼用乙酸乙酯萃取，干燥旋蒸，用足量100-200目硅胶柱层析纯化得到6-甲基异喹啉；加入四氯化碳中，然后再加入n-溴代丁二酰亚胺，加热回流2-5h，将反应混合物浓缩，用足量100-200目硅胶柱过柱，洗脱剂为石油醚pe和乙酸乙酯ea，用过量石油醚重结晶，得到最终产品4-溴-6-甲基异喹啉。
实施例1
s1、原料准备氨基乙缩醛缩二甲醇90克、0.8l甲苯以及对甲基苯甲醛100克，选取一加有分水器的2l四口瓶，先放入0.8l甲苯，在搅拌下加入氨基乙缩醛缩二甲醇90克，待肉眼观察完全溶解后，再加入对甲基苯甲醛100克，然后加以升温，利用冷凝管回流分水3小时，直至无水分分出为止，结束步骤s1；
s2、将s1得到的四口瓶内混合物进行蒸馏处理，除去大部分甲苯，再加入50ml甲苯，反复旋蒸2次，得到s2步骤产物粗品2,2-甲基-n-(4-甲氧基苯基烯基)乙胺；
s3、另取一四口瓶，内置0.8l四氢呋喃并置于四口瓶中搅拌，取160克s2步骤产物粗品2,2-甲基-n-(4-甲氧基苯基烯基)乙胺，加入该0.8l四氢呋喃中，待肉眼观察完全溶解后，用冰盐浴或者低温搅拌器降温到-5摄氏度，从四口瓶某个开口处，缓慢滴加80ml的氯乙酸甲酯，滴加完毕后塞住开口，快速搅拌5min，再从四口瓶某个开口处，缓慢滴加120ml的亚磷酸三甲酯，滴加完毕后塞住开口，缓慢自然升至室温，搅拌反应12h，取少量四口瓶内的混合物，用tlc法跟踪判断反应是否完全，如果反应不完全，则继续进行6h反应，再行判断；如果反应完全，结束反应，将反应所得混合物中的溶剂蒸干，并加入50ml甲苯，反复旋蒸2次，得到粗品2,2-二甲氧基乙基((二甲氧基磷酰基)(对甲基苯基)甲基)氨基甲酸乙酯，作为s3步骤产物；
s4、另取一四口瓶，内置1.8二氯甲烷于四口瓶中，室温下不停搅拌，取200克s3步骤产物粗品2,2-二甲氧基乙基((二甲氧基磷酰基)(对甲基苯基)甲基)氨基甲酸乙酯加入四口瓶中，从四口瓶某个开口处，另取700ml的四氯化钛缓慢滴加入四口瓶中，滴加完毕后塞住开口，在搅拌下缓慢升温至40摄氏度，回流反应36h，用tlc法跟踪判断反应是否完全，如果原料剩余大于5％，则继续进行6h反应，再行判断；当用ltc法跟踪到原料均剩余小于5％时，将反应体系降温，得到s4步骤最终产物混合物a；
s5、取一大容量玻璃容器，其中放入2n氢氧化钠水溶液，体积1.8l，在保持不停搅拌下，将s4步骤最终产物混合物a滴入该大容量玻璃容器中，再加入足量的硅藻土，搅拌10min后，抽滤，水相用0.8l的乙酸乙酯萃取2次，滤饼用0.8l的乙酸乙酯萃取4次，将乙酸乙酯萃取混合物合并后，干燥旋蒸，得到s5步骤终产物产品粗品b；
s6、将s5步骤终产物产品粗品b用足量100-200目硅胶柱层析纯化得到6-甲基异喹啉，洗脱剂为石油醚pe和乙酸乙酯ea，比例石油醚pe:乙酸乙酯ea＝30：1；
s7、将s6步骤得到的6-甲基异喹啉10克加入200ml四氯化碳中，然后再加入n-溴代丁二酰亚胺45克，加热回流2h，将反应混合物浓缩，用足量100-200目硅胶柱过柱，洗脱剂为石油醚pe和乙酸乙酯ea，比例石油醚pe:乙酸乙酯ea＝30：1，用过量石油醚重结晶，得到最终产品6-甲基-4-溴-异喹啉。
实施例2
s1、原料准备氨基乙缩醛缩二甲醇102克、1l甲苯以及对甲基苯甲醛105克，选取一加有分水器的2l四口瓶，先放入1l甲苯，在搅拌下加入氨基乙缩醛缩二甲醇102克，待肉眼观察完全溶解后，再加入对甲基苯甲醛105克，然后加以升温，利用冷凝管回流分水3小时，直至无水分分出为止，结束步骤s1；
s2、将s1得到的四口瓶内混合物进行蒸馏处理，除去大部分甲苯，再加入100ml甲苯，反复旋蒸3次，得到s2步骤产物粗品2,2-甲基-n-(4-甲氧基苯基烯基)乙胺；
s3、另取一四口瓶，内置1l四氢呋喃并置于四口瓶中搅拌，取185克s2步骤产物粗品2,2-甲基-n-(4-甲氧基苯基烯基)乙胺，加入该1l四氢呋喃中，待肉眼观察完全溶解后，用冰盐浴或者低温搅拌器降温到-10摄氏度，从四口瓶某个开口处，缓慢滴加92ml的氯乙酸甲酯，滴加完毕后塞住开口，快速搅拌7.5min，再从四口瓶某个开口处，缓慢滴加130ml的亚磷酸三甲酯，滴加完毕后塞住开口，缓慢自然升至室温，搅拌反应15h，取少量四口瓶内的混合物，用薄层色谱法判断反应是否完全，如果反应不完全，则继续进行6h反应，再行判断；如果反应完全，结束反应，将反应所得混合物中的溶剂蒸干，并加入100ml甲苯，反复旋蒸3次，得到粗品2,2-二甲氧基乙基((二甲氧基磷酰基)(对甲基苯基)甲基)氨基甲酸乙酯，作为s3步骤产物；
s4、另取一四口瓶，内置2l二氯甲烷于四口瓶中，室温下不停搅拌，取225克s3步骤产物粗品2,2-二甲氧基乙基((二甲氧基磷酰基)(对甲基苯基)甲基)氨基甲酸乙酯加入四口瓶中，从四口瓶某个开口处，另取750ml的四氯化钛缓慢滴加入四口瓶中，滴加完毕后塞住开口，在搅拌下缓慢升温至45摄氏度，回流反应36h，用tlc法跟踪判断反应是否完全，如果原料剩余大于5％，则继续进行6h反应，再行判断；当用ltc法跟踪到原料均剩余小于5％时，将反应体系降温，得到s4步骤最终产物混合物a；
s5、取一大容量玻璃容器，其中放入2n氢氧化钠水溶液，体积2l，在保持不停搅拌下，将s4步骤最终产物混合物a滴入该大容量玻璃容器中，再加入足量的硅藻土，搅拌15min后，抽滤，水相用1l的乙酸乙酯萃取3次，滤饼用1l的乙酸乙酯萃取5次，将乙酸乙酯萃取混合物合并后，干燥旋蒸，得到s5步骤终产物产品粗品b；
s6、将s5步骤终产物产品粗品b用足量100-200目硅胶柱层析纯化得到6-甲基异喹啉，洗脱剂为石油醚pe和乙酸乙酯ea，比例石油醚pe:乙酸乙酯ea＝20:1；
s7、将s6步骤得到的6-甲基异喹啉15克加入240ml四氯化碳中，然后再加入n-溴代丁二酰亚胺48克，加热回流3.5h，将反应混合物浓缩，用足量100-200目硅胶柱过柱，洗脱剂为石油醚pe和乙酸乙酯ea，比例石油醚pe:乙酸乙酯ea＝20:1，用过量石油醚重结晶，得到最终产品6-甲基-4-溴-异喹啉。
实施例3
s1、原料准备氨基乙缩醛缩二甲醇110克、1.2l甲苯以及对甲基苯甲醛110克，选取一加有分水器的2l四口瓶，先放入1.2l甲苯，在搅拌下加入氨基乙缩醛缩二甲醇110克，待肉眼观察完全溶解后，再加入对甲基苯甲醛110克，然后加以升温，利用冷凝管回流分水3小时，直至无水分分出为止，结束步骤s1；
s2、将s1得到的四口瓶内混合物进行蒸馏处理，除去大部分甲苯，再加入150ml甲苯，反复旋蒸4次，得到s2步骤产物粗品2,2-甲基-n-(4-甲氧基苯基烯基)乙胺；
s3、另取一四口瓶，内置1.2l四氢呋喃并置于四口瓶中搅拌，取200克s2步骤产物粗品2,2-甲基-n-(4-甲氧基苯基烯基)乙胺，加入该1.2l四氢呋喃中，待肉眼观察完全溶解后，用冰盐浴或者低温搅拌器降温到-15摄氏度，从四口瓶某个开口处，缓慢滴加100ml的氯乙酸甲酯，滴加完毕后塞住开口，快速搅拌10min，再从四口瓶某个开口处，缓慢滴加140ml的亚磷酸三甲酯，滴加完毕后塞住开口，缓慢自然升至室温，搅拌反应18h，取少量四口瓶内的混合物，用tlc法跟踪法判断反应是否完全，如果反应不完全，则继续进行6h反应，再行判断；如果反应完全，结束反应，将反应所得混合物中的溶剂蒸干，并加入150ml甲苯，反复旋蒸4次，得到粗品2,2-二甲氧基乙基((二甲氧基磷酰基)(对甲基苯基)甲基)氨基甲酸乙酯，作为s3步骤产物；
s4、另取一四口瓶，内置2.2l二氯甲烷于四口瓶中，室温下不停搅拌，取250克s3步骤产物粗品2,2-二甲氧基乙基((二甲氧基磷酰基)(对甲基苯基)甲基)氨基甲酸乙酯加入四口瓶中，从四口瓶某个开口处，另取800ml的四氯化钛缓慢滴加入四口瓶中，滴加完毕后塞住开口，在搅拌下缓慢升温至50摄氏度，回流反应36h，用tlc法跟踪判断反应是否完全，如果原料剩余大于5％，则继续进行6h反应，再行判断；当用ltc法跟踪到原料均剩余小于5％时，将反应体系降温，得到s4步骤最终产物混合物a；
s5、取一大容量玻璃容器，其中放入2n氢氧化钠水溶液，体积2.2l，在保持不停搅拌下，将s4步骤最终产物混合物a滴入该大容量玻璃容器中，再加入足量的硅藻土，搅拌20min后，抽滤，水相用1.2l的乙酸乙酯萃取4次，滤饼用1.2l的乙酸乙酯萃取6次，将乙酸乙酯萃取混合物合并后，干燥旋蒸，得到s5步骤终产物产品粗品b；
s6、将s5步骤终产物产品粗品b用足量100-200目硅胶柱层析纯化得到6-甲基异喹啉，洗脱剂为石油醚pe和乙酸乙酯ea，比例石油醚pe:乙酸乙酯ea＝15:1；
s7、将s6步骤得到的6-甲基异喹啉20克加入280ml四氯化碳中，然后再加入n-溴代丁二酰亚胺50克，加热回流5h，将反应混合物浓缩，用足量100-200目硅胶柱过柱，洗脱剂为石油醚pe和乙酸乙酯ea，比例石油醚pe:乙酸乙酯ea＝15:1，用过量石油醚重结晶，得到最终产品6-甲基-4-溴-异喹啉。
一种医药中间体的应用，其具体用实施例1-3任意一个制备的6-甲基-4-溴-异喹啉用作医药中间体以制备药物，用于其他以异喹啉为基础或者为中间过度物质的药物的制备。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书所限定的保护范围为准。