(一)技术领域
本发明涉及一种(e)-3-(4－苄氧基二苯并[b,f]噁庚英环－2)－丙烯酸类化合物与中间体及其在制备二苯并[b,f]噁庚英环类化合物的应用。
(二)
背景技术：
二苯并[b,f]噁庚英骨架结构的化合物常见于天然产物中，如紫荆中就含有多种含有该结构的化合物。但含有该结构的化合物大部分都具有多种生物活性和药用价值，如抗高血压、抗分枝杆菌、抗细胞凋亡等。其中(e)-3-(4,7,8-三羟基二苯并[b,f]噁庚英环－2)－丙烯酸是从藤紫丹中分离得到的具有二苯并[b,f]噁庚英环骨架的天然产物，具有多种生物活性。但(e)-3-(4,7,8-三羟基二苯并[b,f]噁庚英环－2)－丙烯酸由于其在藤紫丹中含量低(提取分离为6×10-3％，j.nat.prod.2002,65,745-747)，对其分离纯化难度大，限制了其应用性，因此开发新型、高效的该化合物的全合成方法具有重要实际应用价值。
(三)
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种式(6)所示(e)-3-(4－苄氧基二苯并[b,f]噁庚英环－2)－丙烯酸类化合物与中间体及其在合成式(7)所示的(e)-3-(4,7,8-三羟基二苯并[b,f]噁庚英环－2)－丙烯酸化合物的应用，以式(1)所示的苄溴类化合物1为原料与式(2)所示的苯甲醛类化合物通过wittig反应制得式(3)所示的化合物，然后，式(3)所示的化合物依次通过环合、heck反应、水解得到式(6)所示的化合物，再经脱保护得到式(7)所示的(e)-3-(4,7,8-三羟基二苯并[b,f]噁庚英环－2)－丙烯酸化合物。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种如式(6)所示的化合物：
用于制备如权利要求1所述的(6)所示的化合物的中间体，结构如式(5)所示：
一种所述的式(6)所示化合物的制备方法，所述方法按如下步骤进行：
(a)式(1)所示的化合物首先与三苯基膦反应制得叶立德盐，再在碱性条件下与式(2)所示的苯甲醛类化合物通过wittig反应即得式(3)所示的化合物；
(b)式(3)所示的化合物在铜盐和碱性条件下环合即得式(4)所示的化合物；
(c)式(4)所示的化合物在醋酸钯、三苯基膦、三乙胺及碱性条件作用下，通过heck反应导入丙烯酸甲酯基团即得式(5)所示的化合物；
(d)式(5)所示的化合物在碱性条件下水解即得式(6)所示的化合物。
具体地，上述方法中所述步骤(a)～(d)按如下方法进行：
(a)将式(1)所示的化合物和三苯基膦溶于有机溶剂a中，回流下反应2～10h(优选5h)，过滤所得固体再溶于有机溶剂b中，加入碱性物质a及式(2)所示的化合物，在-20～10℃(优选0℃)条件下反应1～8h(优选5h)，所得反应液a经后处理得到式(3)所示的化合物；所述式(1)所示的化合物、三苯基膦、式(2)所示的化合物及碱性物质a的物质的量之比为：1：1.0～2.0：0.8～1.5：1～1.5；所述碱性物质a为丁基锂；所述有机溶剂a为甲苯；所述有机溶剂a的加入量以式(1)所示的化合物的物质的量计为5～10ml/mmol；所述有机溶剂b为四氢呋喃；所述有机溶剂b的加入量以式(1)所示的化合物的物质的量计为5～10ml/mmol；
(b)将式(3)所示的化合物溶于有机溶剂c中，依次加入铜盐和碱性物质b，于室温至120℃之间搅拌5～20h，将所得反应液b经后处理得到式(4)所示的化合物；所述式(3)所示的化合物、铜盐和碱性物质b的量之比为：1：0.1～2.0：1.0～2.0；所述的铜盐为碘化亚铜；所述碱性物质b为k2co3或cs2co3；所述有机溶剂c为吡啶；所述有机溶剂c的加入量以式(3)所示的化合物的物质的量计为5～10ml/mmol；
(c)将式(4)所示的化合物溶于有机溶剂d中,依次加入丙烯酸甲酯、三乙胺、碱性物质c及三苯基膦，在催化剂醋酸钯的作用下，在氮气保护下，于室温至150℃之间反应3～20小时，所得反应液c经后处理得到式(5)所示的化合物；所述式(4)所示的化合物、丙烯酸甲酯、三乙胺、碱性物质c、三苯基膦及醋酸钯的物质的量之比为1：1～5：1～5:1～5：0.2～0.5：0.1～0.5；所述碱性物质c为k2co3或k3po4；所述有机溶剂d的加入量以式(4)所示的化合物4的物质的量计为5～10ml/mmol；所述有机溶剂d为1，4－二氧六环或dmf；
(d)将式(5)所示的化合物溶于有机溶剂e中，加入碱性物质d，室温下反应2～10小时(优选5小时)，所得反应液d经后处理得到式(6)所示的化合物；所述式(5)所示的化合物与碱性物质d的物质的量之比为1：1～5；所述碱性物质d为naoh或lioh；所述有机溶剂e的加入量以式(5)所示的化合物的物质的量计为5～10ml/mmol；所述有机溶剂e为甲醇或dmf。
进一步，步骤(a)中所述反应液a后处理方法为：反应结束后，向反应液a中加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，经过滤，浓缩得粗品，重结晶得式(3)所示的化合物；
步骤(b)中反应液b的后处理方法为：反应结束后，向反应液b中加入水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水进行洗涤，再用无水硫酸钠干燥，经过滤，浓缩得粗品，重结晶得到式(4)所示的化合物；
步骤(c)中所述反应液c的后处理方法为：反应结束后，向反应液c中加入水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，经过滤，浓缩得粗品，重结晶得到式(5)所示的化合物；
步骤(d)中所述反应液d的后处理方法为：向反应液d中加入水，用1n盐酸调节ph为2，经过滤，重结晶得到式(6)所示的化合物。
此外，本发明还提供所述式(6)所示的化合物在制备式(7)所示的(e)-3-(4,7,8-三羟基二苯并[b,f]噁庚英环－2)－丙烯酸的应用。
进一步，所述应用的方法为：将式(6)所示的化合物在三溴化硼作用下脱保护即得式(7)所示的目标化合物。
更为具体地，所述应用方法为：
将式(6)所示的化合物溶于有机溶剂f中，加入三溴化硼，在0℃～室温之间反应0.5～10小时，反应液e经后处理得到式(7)所示的的化合物；式(6)所示的化合物与三溴化硼的物质的量之比为1：1.0～10。
进一步，所述有机溶剂f的加入量以式(6)所示的化合物的物质的量计为5～20ml/mmol；所述有机溶剂f为二氯甲烷或氯仿。
进一步，所述反应液e的后处理方式为：反应结束后，向反应液e中加入水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，经过滤，浓缩得粗品，重结晶得到式(7)所示的化合物。
本发明的首次开发了(e)-3-(4,7,8-三羟基二苯并[b,f]噁庚英环－2)－丙烯酸合成方法，具有反应步骤少，收率高，操作方便，反应条件温和，为(e)-3-(4,7,8-三羟基二苯并[b,f]噁庚英环－2)－丙烯酸的进一步应用奠定了基础。
以上有机溶剂a、有机溶剂b、有机溶剂c中的英文字符a、b、c等均无特殊含义，只为区分不同有机溶剂，其他碱性物质、后处理等英文字符a、b、c等均只为区分。
(四)具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围不限于此。以下实施例中式(1)所示的化合物简称式(1)化合物、化合物1，其余化合物类似。
实施例1：式(1)所示的化合物及式(2)所示的化合物的制备
式(1)化合物及式(2)化合物根据文献报道方法(j.am.chem.soc,2005,127(43),15026-15027,org.let.2012,14(17),4466-4469)制备。
实施例2：式(3)化合物的制备
将式(1)化合物(0.74g,2.5mmol)和三苯基膦(0.66g,2.5mmol)溶于甲苯(12ml)中，回流反应5h，冷却至室温，抽滤，得固体。再将所得固体和式(2)化合物(0.77g,2.0mmol)溶于四氢呋喃(12ml)中，加入丁基锂(2.5mmol)，0℃反应5h，加水50ml，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，重结晶得目标化合物3(0.29g)，收率为75％。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.46–7.41(m,5h),7.06(s,1h),6.94(d,j＝2.1hz,1h),6.79(d,j＝2.1hz,1h),6.68-6.66(m,2h),6.64(s,1h),5.95(s,2h),5.78(s,1h),5.09(s,2h).
实施例3：
将三苯基膦的量改为(1.3g,5.0mmol)，式(2)化合物的量改为(1.4g,3.8mmol)，溶剂甲苯的量改为(25ml)，四氢呋喃(25ml)，丁基锂的量改为(3.8mmol)他操作同实施例2，得到目标化合物3(0.24g)，收率为61％。
实施例4：式(4)化合物的制备
将式(3)化合物(15.1g,30.0mmol)，cui(11.4g,60.0mmol)，k2co3(8.3g,60.0mmol)溶解在吡啶(150ml)中，于120℃反应20h，加水并用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水na2so4干燥，抽滤，浓缩，重结晶得到目标化合物4(7.2g)，收率57％。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.52-7.50(m,2h),7.47-7.43(m,2h),7.40-7.37(m,1h),7.09(d,j＝2.2hz,1h),6.93(d,j＝2.2hz,1h),6.78(s,1h),6.69(d,j＝11.3hz,1h),6.62(s,1h),6.59(d,j＝11.3hz,1h),5.97(s,2h),5.14(s,2h).
实施例5：
将碳酸钾改为cs2co3(9.8g,30.0mmol)，cui的量改为(1.1g,3.0mmol),溶剂的量改为(300ml)，其他操作同实施例4，得到目标化合物4(3.2g)，收率为25％。
实施例6：式(5)化合物的制备
将化合物4(7.1g,16.76mmol)，pph3(0.96g,3.7mmol)、pd(oac)2(0.39g,1.7mmol)，k2co3(11.6g,84.2mmol)和三乙胺(8.5g,84mmol)溶解在dmf(170ml)中，加入丙烯酸甲酯(7.6g,83.8mmol)，于120℃反应20h，反应结束后，加水，用二氯甲烷(20mlx3)萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水na2so4干燥，过滤，浓缩，柱层析得目标化合物5(4.3g)，收率60％。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.58(d,j＝15.9hz,1h),7.53(d,j＝7.4hz,2h),7.45(t,j＝7.5hz,2h),7.38(t,j＝7.3hz,1h),7.10(d,j＝1.5hz,1h),6.94(d,j＝1.5hz,1h),6.81(s,1h),6.68(d,j＝11.4hz,1h),6.65(d,j＝11.4hz,1h),6.62(s,1h),6.31(d,j＝15.9hz,1h),5.96(s,2h),5.19(s,2h),3.81(s,3h).
实施例7：
将pph3改为(0.5g,8.4mmol)、pd(oac)2改为(0.2g,8.4mmol)，k2co3改为k3po4(3.6g,16.76mmol)，三乙胺改为(1.7g,16.76mmol)，丙烯酸甲酯改为(1.5g,16.76mmol)，dmf改为1，4－二氧六环(85ml)，其他操作同实施例6，得目标化合物5(2.3g)，收率33％。
实施例8：式(6)化合物的制备
将化合物5(5.3g,12.34mmol)，lioh(14.7g,61.7mmol)溶于甲醇(125ml)中,室温下反应5h，反应结束后加入水，用1nhcl调节ph为2，过滤，所得固体重结晶得目标化合物6(4.2g)，收率83％。1hnmr(500mhz,dmso)δ12.38(s,1h),7.56-7.55(m,3h),7.50(d,j＝16.0hz,1h),7.48-7.44(m,2h),7.39-7.36(m,1h),7.19(d,j＝1.2hz,1h),6.90(s,1h),6.77(d,j＝11.4hz,1h),6.73(d,j＝11.4hz,1h),6.65(s,1h),6.54(d,j＝16.0hz,1h),6.05(s,2h),5.27(s,2h).
实施例9：
将lioh改为naoh(0.5g,12.34mmol)，甲醇改为dmf(60ml)，其他操作同实施例8，得目标化合物6(3.2g)，收率65％。
实施例10：式(7)化合物的制备
将化合物6(0.41g,1.0mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中,0℃下加入bbr3(2.5g,10mmol)，反应10h，反应结束后，加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水na2so4干燥，过滤，浓缩，重结晶得目标化合物7(0.2g)，收率64％。1hnmr(500mhz,dmso)δ12.35(s,1h),9.56(s,1h),9.40(s,1h),8.89(s,1h),7.43(d,j＝16.0hz,1h),7.12(d,j＝2.0hz,1h),6.99(d,j＝2.0hz,1h),6.87(s,1h),6.62(d,j＝11.4hz,1h),6.59(s,1h),6.53(d,j＝11.4hz,1h),6.34(d,j＝16.0hz,1h).
实施例11：
将bbr3的量改为(0.23g,1.0mmol)，二氯甲烷改为氯仿(5ml)，反应时间改为0.5h，其他操作同实施例10，得目标化合物7(0.13g)，收率40％。
以上所述仅为本发明的最佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所做的任何修改等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。