本发明涉及一种不饱和烯烃化合物的合成方法，特别地涉及一种医药中间体二芳基乙烯化合物的合成方法，属于有机化学合成领域。
背景技术：
二芳基乙烯类化合物是一类重要的有机合成结构单元，通常作为基本的有机构建单元和活性基团。而且，现已发现芳基乙烯类化合物具有多种药物活性和生理活性，从而在药物开发和研究中具有广阔的应用前景。
例如，作为一类重要的二芳基乙烯类化合物，二苯基乙烯结构单元存在于多种植物中，并通常以苷元或苷的形式而存在，且常形成反式-3,4,5-三羟基二苯乙烯(白藜芦醇)的骨架及其衍生物。目前已经证明，二苯乙烯类化合物具有抗老年痴呆、抗癌、抗菌、抗氧化、降血脂、降血压等多种生物学功能，近些年来引起了国内外学者的高度重视。
也正是由于二苯乙烯类化合物的如此重要应用前景，人们对其及其合成方法进行了大量的深入研究，并取得了诸多成果，例如：
xucheng等人(ligand-freec-ccouplingreactionspromotedbyhexagonalboronnitride-supportedpalladium(ii)catalystinwater，adv.synth.catal.，359,454-466，2017)公开了一种氰基二苯乙烯类化合物的合成方法，其是以苯乙烯和邻碘苯腈为原料，在六方氮化硼/水杨醛负载乙酸钯催化和存在碳酸钾下，于水中进行反应而得到，反应式如下：
但该方法的催化剂制备非常繁琐复杂，难以大规模应用。
mateoscarlos等人(greenandscalableprocedureforextremelyfastligandlesssuzuki-miyauracross-couplingreactionsinaqueousipausingsolidsupportedpdincontinuousflow，tetrahedronletters,55(27),3701-3705；2014)公开了如下反应方法：
该反应需要在异丙醇水溶液中进行，且需要固体负载pd催化剂。
rivero,martarodriguez等人(copper-catalyzedvinylationofhydrazides.aregioselectiveentrytohighlysubstitutedpyrroles，organicletters,9(6),973-976，2007)公开了如下反应式的苯乙烯类化合物的合成方法：
该反应是以cui和二(三苯基膦)氯化钯为催化剂，且在bu3snh存在下进行的。
如上所述，现有技术中公开了多种苯乙烯类化合物及其合成方法。但对于该类化合物的新型合成方法，仍存在继续研究的必要，这可以拓展该类化合物的合成来源，丰富其获得途径，这在医药中间体技术领域具有重要的意义，更是本发明得以完成的动力所在。
技术实现要素：
为了寻求苯乙烯类化合物的新型合成方法，本发明人对此进行了深入研究，在付出了大量创造性劳动后，从而完成了本发明。
具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式(i)化合物的合成方法，
所述合成方法为：下式(ii)化合物和下式(iii)化合物在钯催化剂、阳离子铵化合物和碱的存在下，于有机溶剂中进行反应，反应结束后经后处理，得到所述式(i)化合物，
其中，r1选自h、卤素或c1-c6烷基；
r2选自h、卤素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷基或卤代c1-c6烷氧基。
在本发明的所述合成方法中，所述“c1-c6烷基”的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，其包括了c1烷基、c2烷基、c3烷基、c4烷基、c5烷基或c6烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
在本发明的所述合成方法中，所述“c1-c6烷氧基”是指上述定义的“c1-c6烷基”与o原子相连后的基团。
在本发明的所述合成方法中，所述“卤代c1-c6烷基”的含义是指被卤素取代的上述定义的“c1-c6烷基”，非限定性地例如为三氟甲基、五氟乙基、二氟甲基、氯甲基等。
在本发明的所述合成方法中，所述“卤代c1-c6烷氧基”的含义是指被卤素取代的上述定义的“c1-c6烷氧基”，非限定性地例如为三氟甲氧基、五氟乙氧基、二氟甲氧基、氯甲氧基等。
在本发明的所述合成方法中，所述“卤素”的含义是指卤族元素，非限定地例如可为f、cl、br或i。
在本发明的所述合成方法中，所述钯催化剂为氯化钯、乙酸钯(pd(oac)2)、三氟乙酸钯(pd(tfa)2)、四(三苯基膦)钯(pd(pph3)4)、二(氰甲基)二氯化钯(pdcl2(ch3cn)2)、乙酰丙酮钯(pd(acac)2)、1,5-环辛二烯氯化钯(pdcl2(cod))中的任意一种，最优选为乙酸钯(pd(oac)2)。
在本发明的所述合成方法中，所述阳离子铵化合物为四正丁基溴化铵、n-正丁基-n-甲基吡咯烷氯化盐、n-甲氧基乙基-n-甲基二乙基铵四氟硼酸盐或1,2-二甲基-3-羟乙基咪唑六氟磷酸盐中的任意一种，最优选为四正丁基溴化铵。
在本发明的所述合成方法中，所述碱为碳酸钠、叔丁醇钾、碳酸钾、三异丙醇胺、naoh、碳酸铯或二甲氨基吡啶(dmpa)中的任意一种，最优选为碳酸钠。
在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、n,n-二甲基乙酰胺(dma)、二甲基亚砜(dmso)、甲苯、苯、乙醇或n-甲基吡咯烷酮(nmp)中的任意一种，最优选为n,n-二甲基乙酰胺(dma)。
其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况进行合适的选择与确定
在本发明的所述合成方法中，所述式(ii)化合物与所述式(iii)化合物的摩尔比为1:1-2，例如可为1:1、1:1.5或1:2。
在本发明的所述合成方法中，所述式(ii)化合物与钯催化剂的摩尔比为1:0.004-0.01，例如可为1:0.004、1:0.006、1:0.008或1:0.01。
在本发明的所述合成方法中，所述式(ii)化合物与阳离子铵化合物的摩尔比为1:0.8-1.5，例如可为1:0.8、1:1、1:1.2、1:1.4或1:1.5。
在本发明的所述合成方法中，所述式(ii)化合物与碱的摩尔比为1:1.5-2.5，例如可为1:1.5、1:2或1:2.5。
在本发明的所述合成方法中，反应温度为80-120℃，例如可为80℃、90℃、100℃、110℃或120℃。
在本发明的所述合成方法中，反应时间为15-30小时，例如可为15小时、17小时、19小时、21小时、23小时、25小时、27小时、29小时或30小时。
在本发明的所述合成方法中，反应结束后的所述后处理具体如下：反应结束后，将反应混合物倾入足量乙酸乙酯中，之后用饱和盐水洗涤，分离出有机层和水层，水层用乙酸乙酯充分萃取后，合并有机层(即合并饱和盐水洗涤后的有机层和乙酸乙酯萃取得到的有机层)，用无水na2so4干燥，减压蒸馏，残留物通过快速柱色谱(以体积比8:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂)进行洗脱，收集洗脱液并蒸发除去洗脱剂，从而得到目的产物。
其中，在所述硅胶快速柱色谱提纯过程中，可通过tlc跟踪监控而确定合适的洗脱终点。
如上所述，本发明提供了一种所述式(i)化合物的合成方法，所述合成方法独特的综合反应体系的使用(包括催化剂的选择、阳离子铵化合物的使用与选择、碱的选择和有机溶剂的选择等)，从而取得了良好的技术效果，可以良好的产率得到所述式(i)化合物，具有良好的应用基础和研究价值。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
具体反应操作为：室温下，向适量有机溶剂n,n-二甲基乙酰胺(dma)中加入100mmol上式(ii)化合物、100mmol上式(iii)化合物、1mmol乙酸钯、80mmol四正丁基溴化铵和250mmol碳酸钠，然后搅拌升温至80℃，并在该温度下搅拌反应30小时；
反应结束后，将反应混合物倾入足量乙酸乙酯中，之后用饱和盐水洗涤，分离出有机层和水层，水层用乙酸乙酯充分萃取后，合并有机层(即合并饱和盐水洗涤后的有机层和乙酸乙酯萃取得到的有机层)，用无水na2so4干燥，减压蒸馏，残留物通过快速柱色谱(以体积比8:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂)进行洗脱，收集洗脱液并蒸发除去洗脱剂，从而得到为白色固体的上式(i)化合物，产率为88.3％；
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.00(d,j＝8.0hz,1h),7.83(d,j＝8.0hz,1h),7.72(t,j＝7.5hz,1h),7.63(d,j＝8.0hz,2h),7.54-7.51(m,1h),7.47-7.42(m,3h),7.39-7.37(m,1h),7.35-7.34(m,1h)。
实施例2
具体反应操作为：室温下，向适量有机溶剂n,n-二甲基乙酰胺(dma)中加入100mmol上式(ii)化合物、200mmol上式(iii)化合物、0.4mmol乙酸钯、150mmol四正丁基溴化铵和150mmol碳酸钠，然后搅拌升温至120℃，并在该温度下搅拌反应15小时；
反应结束后，将反应混合物倾入足量乙酸乙酯中，之后用饱和盐水洗涤，分离出有机层和水层，水层用乙酸乙酯充分萃取后，合并有机层(即合并饱和盐水洗涤后的有机层和乙酸乙酯萃取得到的有机层)，用无水na2so4干燥，减压蒸馏，残留物通过快速柱色谱(以体积比8:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂)进行洗脱，收集洗脱液并蒸发除去洗脱剂，从而得到为白色固体的上式(i)化合物，产率为87.8％；
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.00(d,j＝7.6hz,1h),7.83(d,j＝7.2hz,1h),7.71(t,j＝7.2hz,1h),7.53(d,j＝6.8hz,2h),7.48-7.43(m,2h),7.33-7.23(m,3h),2.33(s,3h)。
实施例3
具体反应操作为：室温下，向适量有机溶剂n,n-二甲基乙酰胺(dma)中加入100mmol上式(ii)化合物、150mmol上式(iii)化合物、0.8mmol乙酸钯、100mmol四正丁基溴化铵和225mmol碳酸钠，然后搅拌升温至95℃，并在该温度下搅拌反应25小时；
反应结束后，将反应混合物倾入足量乙酸乙酯中，之后用饱和盐水洗涤，分离出有机层和水层，水层用乙酸乙酯充分萃取后，合并有机层(即合并饱和盐水洗涤后的有机层和乙酸乙酯萃取得到的有机层)，用无水na2so4干燥，减压蒸馏，残留物通过快速柱色谱(以体积比8:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂)进行洗脱，收集洗脱液并蒸发除去洗脱剂，从而得到为白色固体的上式(i)化合物，产率为87.6％；
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.00(d,j＝6.4hz,1h),7.83(d,j＝5.6hz,1h),7.71-7.70(m,1h),7.51-7.41(m,4h),7.37(s,1h),7.32-7.30(m,1h),7.17(d,j＝6.8hz,1h),2.34(s,3h)。
实施例4
具体反应操作为：室温下，向适量有机溶剂n,n-二甲基乙酰胺(dma)中加入100mmol上式(ii)化合物、175mmol上式(iii)化合物、0.6mmol乙酸钯、125mmol四正丁基溴化铵和175mmol碳酸钠，然后搅拌升温至110℃，并在该温度下搅拌反应20小时；
反应结束后，将反应混合物倾入足量乙酸乙酯中，之后用饱和盐水洗涤，分离出有机层和水层，水层用乙酸乙酯充分萃取后，合并有机层(即合并饱和盐水洗涤后的有机层和乙酸乙酯萃取得到的有机层)，用无水na2so4干燥，减压蒸馏，残留物通过快速柱色谱(以体积比8:1的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂)进行洗脱，收集洗脱液并蒸发除去洗脱剂，从而得到为白色固体的上式(i)化合物，产率为88.2％；
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.01(d,j＝8.0hz,1h),7.86(d,j＝7.6hz,1h),7.74(t,j＝7.6hz,1h),7.67(d,j＝7.2hz,2h),7.56-7.46(m,4h)，7.38(d,j＝16.4hz,1h)。
下面，对综合反应体系中的多个技术特征进行了考察，具体如下。
实施例5-28
实施例5-8：除分别将催化剂乙酸钯替换为氯化钯外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例5-8。
实施例9-12：除分别将催化剂乙酸钯替换为三氟乙酸钯(pd(tfa)2)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例9-12。
实施例13-16：除分别将催化剂乙酸钯替换为四(三苯基膦)钯(pd(pph3)4)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例13-16。
实施例17-20：除分别将催化剂乙酸钯替换为二(氰甲基)二氯化钯(pdcl2(ch3cn)2)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例17-20。
实施例21-24：除分别将催化剂乙酸钯替换为乙酰丙酮钯(pd(acac)2)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例21-24。
实施例25-28：除分别将催化剂乙酸钯替换为1,5-环辛二烯氯化钯(pdcl2(cod))外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例25-28。
结果见下表1。
表1
由此可见，对于氧化剂而言，稍微的改变都可导致效果上的显著改变，例如虽然三氟乙酸钯与乙酸钯非常类似，但其产率仍有显著的降低(见实施例9-12的数据)。这证明并非任何钯化合物都能取得本发明的优异技术效果，而只有乙酸钯才能取得最好的技术效果，这是意料不到的。
实施例29-44
实施例29-32：除分别将阳离子铵化合物四正丁基溴化铵替换为n-正丁基-n-甲基吡咯烷氯化盐(简称为a1)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例29-32。
实施例33-36：除分别将阳离子铵化合物四正丁基溴化铵替换为n-甲氧基乙基-n-甲基二乙基铵四氟硼酸盐(简称为a2)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例33-36。
实施例37-40：除分别将阳离子铵化合物四正丁基溴化铵替换为1,2-二甲基-3-羟乙基咪唑六氟磷酸盐(简称为a3)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例37-40。
实施例41-44：除分别将阳离子铵化合物四正丁基溴化铵予以省略外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例41-44。
结果见下表2。
表2
由此可见，对于阳离子铵化合物而言，最优选四正丁基溴化铵，而其它铵盐化合物均在效果上有显著的降低；还可以看出，当不使用任何阳离子铵化合物时，产率降低最为显著。这证明阳离子铵化合物的存在，能够对反应起到显著的证明促进和改善效果。
实施例45-68
实施例45-48：除分别将碱碳酸钠替换为叔丁醇钾外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例45-48。
实施例49-52：除分别将碱碳酸钠替换为碳酸钾外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例49-52。
实施例53-56：除分别将碱碳酸钠替换为三异丙醇胺外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例53-56。
实施例57-60：除分别将碱碳酸钠替换为naoh外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例57-60。
实施例61-64：除分别将碱碳酸钠替换为碳酸铯外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例61-64。
实施例65-68：除分别将碱碳酸钠替换为二甲氨基吡啶(dmpa)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例65-68。
结果见下表3。
表3
由此可见，对于碱而言，最优选碳酸钠，而其它碱均在效果上有显著的降低(尤其是naoh)；还可以看出，即便是与碳酸钠非常类似，但碳酸钾和碳酸铯的效果仍有显著的降低，这证明碱的选择并非是可以随意选择的，具有不可预测性。
实施例69-74
除分别将有机溶剂dma替换为下表4中的其它有机溶剂外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，所使用的有机溶剂、实施例对应关系和产物产率见下表4。
表4
由此可见，对于有机溶剂而言，同样可对反应有着显著的影响，其中dma具有最好的溶剂效果，而其它溶剂均导致产物产率有显著的降低。还可以看出，虽然dmf与dma都属于同类溶剂，且结构非常类似，但其效果仍显著低于dma。
综上所述，本发明提供了一种二芳基乙烯类化合物的合成方法，所述方法通过独特的催化剂、阳离子铵化合物、碱和有机溶剂所组成的综合反应体系，从而可以高产率得到目的产物，为该类化合物提供了全新的合成方法，具有良好的应用前景和研究价值。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。