本发明属于药物合成领域，涉及的是一种哌嗪二酮类化合物的制备方法，更具体的所述哌嗪二酮类化合物如式i所示。
背景技术：
(s)-(+)-4,4’-(1-甲基-1,2-乙二基)双-2,6-哌嗪二酮，化学结构如式i所示。
式i化合物是螯合剂乙二胺四乙酸的亲脂性衍生物，在临床上用作化学保护剂，主要用于预防蒽环类药物诱发的心脏毒性。蒽环类药物引起心脏毒性的机理主要是由于蒽环类药物与铁在形成稳定复合物过程中产生了活性氧，该活性氧对心肌膜发生脂质过氧化反应，损害心肌膜。式i化合物作为化疗药物的心脏保护剂，通过捕获自由铁和铁-蒽环类复合物中的铁，减少了对心肌组织产生毒性作用的氧自由基的生成而降低蒽环类药物心脏毒性。式i化合物由美国的chiron公司开发，1992年首先在意大利上市，1995年fda批准在美国上市。目前，是临床上唯一用于减轻蒽环类抗肿瘤药物诱发心脏毒性的保护剂；被国内外肿瘤临床实践及多种指南推荐。
目前报道的式i化合物产业化工艺路线都是以(s)-1,2-二氨基丙烷盐酸盐为起始原料，通过一步或多步反应获得中间体四乙酸的酯或四乙酸，进而环合获得式i化合物，如下式所示。例如：wo93/08172、cn104177301a等现有技术中记载的。
专利文献ep0330381和精细化工中间体,2010,4,38-40、中国药物化学杂志,2003,13(2):106-107中公开的式i化合物合成路线涉及(s)-1,2-二氨基丙烷的d或l-酒石酸盐在盐酸和甲醇的条件下制得(s)-1,2-二氨基丙烷盐酸盐的步骤；该制备过程中使用了大量的盐酸和甲醇溶液，反应时间长，操作繁杂，不经济环保，对环境造成严重污染。
技术实现要素：
本发明提供的式i化合物制备方法，直接使用(s)-1,2-二氨基丙烷酒石酸盐作为起始原料，先后在无机碱、无机酸的条件下回流反应，萃取剂萃取后干燥、过滤和减压干燥制得中间体四乙酸酯，然后中间体四乙酸酯在碱性条件下成环制备式i化合物。
式iv化合物为xch2cooh，其中x为cl、br或f；式v化合物为r1-oh。
r1为甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基，优选为甲基。
本发明提供了一种以式ii化合物制备式iii化合物的方法，所述方法制备过程中不产生(s)-1,2-二氨基丙烷的盐酸盐。
本发明提供的以式ii化合物制备式iii化合物的方法，包括以下步骤：(a)式ii化合物与式iv化合物发生取代反应；
(b)步骤(a)的产物与式v化合物发生酯化反应得到式iii化合物；
r1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基；优选为甲基。
本发明还进一步公开了步骤(a)中的以下优选条件，当然同样可以根据需要单独地、不排斥地选择其中的一个或者多个优选条件，其具体如下：
反应体系加入了无机碱；
优选地反应溶剂为亲水性溶剂；更优选地为水、乙醇、甘油、丙二醇中的一种或多种，最优选地为水；
优选地所述无机碱为碱金属的氢氧化物、碱土金属的氢氧化物中的一种或多种；更优选为氢氧化钠；
优选地反应温度为10～60℃；更优选地为20～45℃；
优选地反应时间为48～120小时。
本发明还进一步公开了步骤(b)中的以下优选条件，当然同样可以根据需要单独地、不排斥地选择其中的一个或者多个优选条件，其具体如下：
反应体系加入了无机酸；优选地所述无机酸选自碘酸、磷酸、硫酸、氢碘酸、氢溴酸、硝酸、溴酸或盐酸中的任意一种或至少两种的组合；更优选为硫酸；
优选地所述反应温度为反应体系的回流温度；
优选地所述反应时间为24～72小时。
本发明还进一步公开了通过萃取、浓缩萃取液，从步骤(b)的反应体系中分离生成的式iii化合物；优选的萃取溶剂选自乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯或二氯甲烷中的一种或多种，更优选为乙酸乙酯。
本发明还公开了由式iii化合物制备式i化合物的方法：
(c)式iii化合物、甲酰胺和碱性物质在溶剂中反应；
(d)步骤(c)的反应体系中加入酸性物质，产物经纯化处理。
优选地步骤(c)中式iii化合物、甲酰胺和碱性物质的摩尔比为1:(2～4):(2～8)；优选为1:2.5:4；
优选地步骤(c)中所述碱性物质选自氢化钠、氢化钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或多种，更优选为甲醇钠；
优选地步骤(c)中反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、二氧六环中的一种或多种，更优选地为甲醇；
优选地步骤(c)中反应温度为室温；本发明中室温为10～35℃，优选地为15～30℃；
优选地步骤(c)中反应时间为24～72小时。
优选地步骤(d)中所述酸性物质选自甲酸、乙酸、苯甲酸、乙二酸、丁二酸中的一种或多种；更优选为甲酸；
优选地步骤(d)中反应温度为室温；本发明中室温为10～35℃；优选地为15～30℃；
在一些实施方式中，步骤(d)中所述的纯化是将反应产物在有机溶剂中重结晶，该重结晶可以是反应产物在有机溶剂中溶解后过滤，滤液浓缩后加入醇类溶剂，析出的固体再分离、干燥；
优选地步骤(d)中所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、二氧六环中的一种或多种，更优选地为二氧六环；
优选地步骤(d)中所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或多种，更优选地为甲醇。
相比于现有技术的缺点和不足，本发明所公开的技术方案从(s)-1,2-二氨基丙烷酒石酸盐出发，制备高收率、高纯度的式i化合物，合成过程中不使用盐酸甲醇溶液，降低了成本，对环境的污染小。工艺简单，操作性强，具有良好的工业应用前景。
具体实施方式
为使本申请的目的、技术方案和优点更加清楚明白，以下实施例用于详细描述本发明的内容，而不是对本发明保护范围的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。
实施例1：(s)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯的制备
向圆底烧瓶中加入氯乙酸(192.5g)、(s)-1,2-二氨基丙烷双d-酒石酸盐(50g)和水(400ml)，滴加naoh(125g)/水(210ml)，45℃搅拌96h。将反应液浓缩至干，得到粘稠状物，加入甲醇(1000ml)浸渍，过滤，甲醇洗涤滤饼。合并滤液，减压浓缩。将残留物溶于甲醇(1000ml)，逐滴滴加浓硫酸(50ml)，回流36h。降温至室温，加入碳酸钠(70g)，调节ph＝9，减压蒸馏去除甲醇，乙酸乙酯萃取残留液3次，合并萃取液，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得无色液体56.6g，产品收率70％。
(s)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯：1h-nmr(400mhz,cdcl3):3.61(s,12h),3.55(s,4h),3.5(s,4h),2.83(dd,j＝12.2,8.0hz,2h),2.49(dd,j＝12.2,8.0hz,1h),0.97(d,j＝8.0hz,3h)。
实施例2：(s)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯的制备
向圆底烧瓶中加入氯乙酸(115.5g)、(s)-1,2-二氨基丙烷双l-酒石酸盐(30g)和水(250ml)，滴加naoh(75g)/水(125ml)，45℃搅拌96h。将反应液浓缩至干，得到粘稠状物，加入甲醇(600ml)浸渍，过滤，甲醇洗涤滤饼。合并滤液，减压浓缩。将残留物溶于甲醇(600ml)，逐滴滴加浓硫酸(30ml)，回流36h。降温至室温，加入碳酸钠(42g)，调节ph＝9，减压蒸馏去除甲醇，乙酸乙酯萃取残留液3次，合并萃取液，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得无色液体34.4g，产品收率71％。
实施例3：(s)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯的制备
向圆底烧瓶中加入溴乙酸(170g)、(s)-1,2-二氨基丙烷双d-酒石酸盐(30g)和水(250ml)，滴加naoh(75g)/水(125ml)，45℃搅拌96h。将反应液浓缩至干，得到粘稠状物，加入甲醇(600ml)浸渍，过滤，甲醇洗涤滤饼。合并滤液，减压浓缩。将残留物溶于甲醇(600ml)，逐滴滴加浓硫酸(30ml)，回流36h。降温至室温，加入碳酸钠(42g)，调节ph＝9，减压蒸馏去除甲醇，乙酸乙酯萃取残留液3次，合并萃取液，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得无色液体35.7g，产品收率73.7％。
实施例4：(s)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯的制备
向圆底烧瓶中加入氯乙酸(115.5g)、(s)-1,2-二氨基丙烷双d-酒石酸盐(30g)和水(250ml)，滴加naoh(75g)/水(125ml)，45℃搅拌48h。将反应液浓缩至干，得到粘稠状物，加入甲醇(600ml)浸渍，过滤，甲醇洗涤滤饼。合并滤液，减压浓缩。将残留物溶于甲醇(600ml)，逐滴滴加浓硫酸(30ml)，回流36h。降温至室温，加入碳酸钠(42g)，调节ph＝9，减压蒸馏去除甲醇，乙酸乙酯萃取残留液3次，合并萃取液，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得无色液体34.6g，产品收率71.4％.
实施例5：(s)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯的制备
向圆底烧瓶中加入氯乙酸(115.5g)、(s)-1,2-二氨基丙烷双d-酒石酸盐(30g)和水(250ml)，滴加naoh(75g)/水(125ml)，45℃搅拌120h。将反应液浓缩至干，得到粘稠状物，加入甲醇(600ml)浸渍，过滤，甲醇洗涤滤饼。合并滤液，减压浓缩。将残留物溶于甲醇(600ml)，逐滴滴加浓硫酸(30ml)，回流36h。降温至室温，加入碳酸钠(42g)，调节ph＝9，减压蒸馏去除甲醇，乙酸乙酯萃取残留液3次，合并萃取液，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得无色液体37.5g，产品收率77.4％。
实施例6：(s)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯的制备
向圆底烧瓶中加入氯乙酸(115.5g)、(s)-1,2-二氨基丙烷双l-酒石酸盐(30g)和水(250ml)，滴加naoh(75g)/水(125ml)，45℃搅拌96h。将反应液浓缩至干，得到粘稠状物，加入甲醇(600ml)浸渍，过滤，甲醇洗涤滤饼。合并滤液，减压浓缩。将残留物溶于甲醇(600ml)，逐滴滴加浓硫酸(30ml)，回流24h。降温至室温，加入碳酸钠(42g)，调节ph＝9，减压蒸馏去除甲醇，乙酸乙酯萃取残留液3次，合并萃取液，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得无色液体31.1g，产品收率64.2％。
实施例7：(s)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯的制备
向圆底烧瓶中加入氯乙酸(115.5g)、(s)-1,2-二氨基丙烷双l-酒石酸盐(30g)和水(250ml)，滴加naoh(75g)/水(125ml)，45℃搅拌96h。将反应液浓缩至干，得到粘稠状物，加入甲醇(600ml)浸渍，过滤，甲醇洗涤滤饼。合并滤液，减压浓缩。将残留物溶于甲醇(600ml)，逐滴滴加浓硫酸(30ml)，回流72h。降温至室温，加入碳酸钠(42g)，调节ph＝9，减压蒸馏去除甲醇，乙酸乙酯萃取残留液3次，合并萃取液，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得无色液体35.5g，产品收率73.3％。
实施例8：(s)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯的制备
向圆底烧瓶中加入氯乙酸(115.5g)、(s)-1,2-二氨基丙烷双l-酒石酸盐(30g)和水(250ml)，滴加naoh(75g)/水(125ml)，45℃搅拌96h。将反应液浓缩至干，得到粘稠状物，加入甲醇(600ml)浸渍，过滤，甲醇洗涤滤饼。合并滤液，减压浓缩。将残留物溶于甲醇(600ml)，逐滴滴加浓硫酸(20ml)，回流36h。降温至室温，加入碳酸钠(42g)，调节ph＝9，减压蒸馏去除甲醇，乙酸乙酯萃取残留液3次，合并萃取液，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得无色液体28g，产品收率57.8％。
实施例9：(s)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯的制备
向圆底烧瓶中加入氯乙酸(115.5g)、(s)-1,2-二氨基丙烷双l-酒石酸盐(30g)和水(250ml)，滴加naoh(75g)/水(125ml)，45℃搅拌96h。将反应液浓缩至干，得到粘稠状物，加入甲醇(600ml)浸渍，过滤，甲醇洗涤滤饼。合并滤液，减压浓缩。将残留物溶于甲醇(600ml)，逐滴滴加浓硫酸(40ml)，回流36h。降温至室温，加入碳酸钠(42g)，调节ph＝9，减压蒸馏去除甲醇，乙酸乙酯萃取残留液3次，合并萃取液，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得无色液体35.3g，产品收率72.8％。
实施例10：(s)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸乙酯的制备
向圆底烧瓶中加入氯乙酸(115.5g)、(s)-1,2-二氨基丙烷双d-酒石酸盐(30g)和水(250ml)，滴加naoh(75g)/水(125ml)，45℃搅拌96h。将反应液浓缩至干，得到粘稠状物，加入甲醇(600ml)浸渍，过滤，甲醇洗涤滤饼。合并滤液，减压浓缩。将残留物溶于乙醇(600ml)，逐滴滴加浓硫酸(30ml)，回流36h。降温至室温，加入碳酸钠(42g)，调节ph＝9，减压蒸馏去除甲醇，乙酸乙酯萃取残留液3次，合并萃取液，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得无色液体36g，产品收率71％。
实施例11：式i化合物的制备
将甲醇钠(62g,1140mmol,4eq)加入到无水甲醇(600ml)中,溶液中恢复至室温，加入甲酰胺(29ml,711mmol,2.5eq)室温下搅拌1小时，再缓慢滴加溶有(s)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯(103g,285mmol,1eq)的无水甲醇溶液，室温下反应24小时。反应结束后，水浴下滴加甲酸(43ml,1140mmol,4eq),室温下搅拌1小时，过滤，将滤饼加入到二氧六环(1l)中，50℃下搅拌30min，过滤，将滤液浓缩至干，加入少量甲醇(100ml)静置，析出固体，过滤，抽干，得到式i化合物粗品(53g)，收率为70％，hplc纯度为99.88％。
化合物i：1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ＝11.08(s,1h),11.01(s,1h),3.39(dd,j＝19.2,8.4hz,4h),3.32(dd,j＝19.2,8.4hz,4h),3.05(m,1h),2.58(dd,j＝16.2,7.8hz,1h),2.32(dd,j＝16.2,7.8hz,1h),0.89(d,j＝7.5hz,3h).
实施例12：式i化合物的制备
将甲醇钠(62g,1140mmol,4eq)加入到无水甲醇(600ml)中,溶液中恢复至室温，加入甲酰胺(29ml,711mmol,2.5eq)室温下搅拌1小时，再缓慢滴加溶有(s)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯(103g,285mmol,1eq)的无水甲醇溶液，室温下反应72小时。反应结束后，水浴下滴加甲酸(43ml,1140mmol,4eq),室温下搅拌1小时，过滤，将滤饼加入到二氧六环(1l)中，50℃下搅拌30min，过滤，将滤液浓缩至干，加入少量甲醇(100ml)静置，析出固体，过滤，抽干，得到式i化合物粗品(54.2g)，收率为71.6％。
实施例13：式i化合物的制备
将60％氢化钠(45.6g,1140mmol,4eq)加入到无水四氢呋喃(600ml)中,溶液中恢复至室温，加入甲酰胺(29ml,711mmol,2.5eq)室温下搅拌1小时，再缓慢滴加溶有(s)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯(103g,285mmol,1eq)的无水四氢呋喃溶液，室温下反应24小时。反应结束后，水浴下滴加甲酸(43ml,1140mmol,4eq),室温下搅拌1小时，过滤，将滤饼加入到二氧六环(1l)中，50℃下搅拌30min，过滤，将滤液浓缩至干，加入少量甲醇(100ml)静置，析出固体，过滤，抽干，得到式i化合物粗品(33g)，收率为44％。
实施例14：式i化合物的制备
将乙醇钠(78.1g,1140mmol,4eq)加入到无水乙醇(600ml)中,溶液中恢复至室温，加入甲酰胺(29ml,711mmol,2.5eq)室温下搅拌1小时，再缓慢滴加溶有(s)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸甲酯(103g,285mmol,1eq)的无水乙醇溶液，室温下反应72小时。反应结束后，水浴下滴加甲酸(43ml,1140mmol,4eq),室温下搅拌1小时，过滤，将滤饼加入到二氧六环(1l)中，50℃下搅拌30min，过滤，将滤液浓缩至干，加入少量甲醇(100ml)静置，析出固体，过滤，抽干，得到式i化合物粗品(50g)，收率为66％。