作为BET溴结构域抑制剂的稠合1,4-氧氮杂*和相关类似物的制作方法

本公开提供了bet溴结构域抑制剂和治疗病况和疾病的治疗方法，在所述病况和疾病中，一种或多种bet溴结构域的抑制提供有益效果。

背景技术

真核生物的基因组在细胞的细胞核内高度组织化。双螺旋dna的长链缠绕组蛋白的八聚体(通常包括组蛋白h2a、h2b、h3和h4的两个拷贝)以形成核小体，然后核小体被进一步压缩，以形成高度凝聚的染色质结构。可能有不同的凝聚状态范围，而且这种结构的紧密度在细胞周期期间变化。染色质结构在调节基因转录方面发挥关键作用，从高度凝缩的染色质不能有效地发生基因转录。染色质结构由对组蛋白(特别是组蛋白h3和h4)的一系列翻译后修饰控制。这些修饰包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化和sumo化。

组蛋白乙酰化通常与基因转录的激活相关联，因为修饰通过改变静电而使dna与组蛋白八聚体的相互作用变松。除了该物理变化，特定的蛋白质与组蛋白内乙酰化赖氨酸残基结合以读取表观遗传编码。在组蛋白的情况下，通常但不排他地，溴结构域是蛋白质内与乙酰化赖氨酸残基结合的小的(大约110个氨基酸)独特的结构域。已知存在含有溴结构域的具有约50种蛋白质的家族，其在细胞内具有一系列的功能。

含溴结构域蛋白(“bet溴结构域”)的bet家族包括四种蛋白质，即brd2、brd3、brd4和brd-t，其含有串联的溴结构域，串联的溴结构域能够与两个非常靠近的乙酰化赖氨酸残基结合，从而增加相互作用的特异性。brd2和brd3沿着转录活跃的基因与组蛋白关联，并且可以参与促进转录延伸，而brd4可能参与ptef-β复合体招募到诱导性基因，导致rna聚合酶的磷酸化和转录输出增加。brd4或brd3还可以与nut(睾丸中的核蛋白)融合，形成新的融合致癌基因，brd4-nut或brd3-nut，是上皮瘤的一种高度恶性形式。数据表明，brd-nut融合蛋白有助于癌变。brd-t在睾丸和卵巢中独特地表达。所有家族成员已经被报道具有在控制或执行细胞周期方面的一些功能，并且已经显示在细胞分裂期间保持与染色体复合，这表明在维持表观遗传记忆中的作用。此外，一些病毒利用这些蛋白质将它们的基因组系栓到宿主细胞染色质作为病毒复制过程的一部分。

bet蛋白质的讨论可以在wo2012/075456、wo2012/075383和wo2011/054864中找到。bet溴结构域抑制剂例如i-bet-151和i-bet-762的讨论可以在delmore等人，cell146:904-917(2011)和seal等人，bioorg.med.chem.lett.22:2968-2972(2012)中找到。bet溴结构域的小分子抑制剂对于其中bet溴结构域具有一定作用的许多疾病和病况的治疗具有治疗潜力，所述疾病和病况包括癌症。bet溴结构域抑制剂公开于以下美国专利中：us8044042、us8476260、us8114995、us8557984和us8580957；以下美国专利申请公开中：us20120059002、us20120208800、us2012202799、us2012252781、us20130252331、us20140011862、us20130184264、us2013079335、us20140011862、us20140005169、us20130331382、us20130281450、us20130281399、us20120157428、us20100286127和us20140256706；和以下国际申请中：wo1998011111、wo2006129623、wo2008092231、wo2009084693、wo2009158404、wo2010123975、wo2011054843、wo2011054844、wo2011054845、wo2011054846、wo2011054848、wo2011143651、wo2011143660、wo2011143669、wo2011161031、wo2012075383、wo2012116170、wo2012151512、wo2012174487、wo2013024104、wo2013027168、wo2013030150、wo2013033268、wo2013097601和wo2014164596。

技术实现要素：

在一个方面，本公开提供了由下面式i-xii中的任意一种表示的稠合1,4-氧氮杂和相关类似物，及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，在本文中统称为“本公开的化合物”。本公开的化合物是bet溴结构域的抑制剂和/或可用于制备bet溴结构域的抑制剂的合成中间体，所述bet溴结构域的抑制剂可与bet溴结构域结合并起到bet溴结构域的拮抗剂的作用。抑制bet溴结构域的本公开化合物可用于治疗其中bet溴结构域例如brd2、brd3、brd4、brd-t或其同种型或突变体的抑制提供有益效果的疾病或病况。

在另一个方面，本公开提供了通过对有需要的个体(例如人)施用治疗有效量的本公开的化合物来治疗病况或疾病的方法。所关注的疾病或病况可以通过抑制bet溴结构域来治疗，例如癌症、慢性自身免疫性病症、炎性病况、增生性病症、败血症或病毒感染。还提供了预防受试者中不需要的增殖细胞的增殖(如癌症)的方法，所述方法包括对具有发展以不需要的增殖细胞为特征的病况的风险的受试者施用治疗有效量的本公开的化合物。在一些实施方案中，本公开的化合物通过在这些细胞中诱导凋亡而减少不需要的细胞的增殖。

在另一个方面，本公开提供了抑制个体中的bet溴结构域的方法，其包括对个体施用有效量的至少一种本公开的化合物。

在另一个方面，本公开提供了一种药物组合物，其包含本公开的化合物和赋形剂和/或药学上可接受的载体。

在另一个方面，本公开提供了一种组合物，其包含本公开的化合物和赋形剂和/或药学上可接受的载体，其用于治疗其中bet溴结构域的抑制提供有益效果的疾病或病况，例如癌症。

在另一个方面，本公开提供了一种组合物，其包括：(a)本公开的化合物；(b)第二治疗活性剂；和(c)任选地赋形剂和/或药学上可接受的载体。

在另一个方面，本公开提供本公开的化合物，其用于治疗所关注的疾病或病况，例如癌症。

在另一个方面，本公开提供了本公开的化合物用于制备用于治疗所关注的疾病或病况(例如癌症)的药物的用途。

在另一个方面，本公开提供了一种试剂盒，其包括本公开的化合物，以及任选地包含用于治疗所关注的疾病或病况的第二治疗剂的包装的组合物，和包装插页，所述包装插页包含用于治疗疾病或病况(例如癌症)的使用说明书。

在另一个方面，本公开提供了制备本公开的化合物(例如具有式i-xii中任意一个的化合物)的方法。

本公开的另外的实施方案和优点将部分地在下面的描述中阐述，并将来自该描述，或者可以通过本公开的实践而得知。本公开的实施例和优点可以通过所附权利要求中特别指出的要素和组合来实现和获得。

应该理解的是，前面的概述和下面的详细描述都只是示例和解释性的，并且并不限制所请求保护的本发明。

附图说明

图1是示出化合物no.85在mda-mb-231小鼠异种移植肿瘤生长模型中的体内抗肿瘤活性的线形图。

图2是示出小鼠施用化合物no.85后的动物体重的线形图。

具体实施方式

本公开的化合物是bet溴结构域蛋白的抑制剂和/或用于制备bet溴结构域蛋白抑制剂的合成中间体。

在一个实施方案中，本公开化合物是由式i表示的化合物，

以及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，其中：

r¹选自由氢和任选取代的c1-4烷基组成的组；

r^2a和r^2b各自独立地选自由氢、任选取代的c1-4烷基和(烷氧基羰基)烷基组成的组，或者

r^2a和r^2b与它们所连接的碳原子一起形成3元至6元环烷基；

r^3a和r^3b各自独立地选自由氢和任选取代的c1-4烷基组成的组；或者

r^3a和r^3b与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的3元至6元环烷基；

r⁴和r⁵各自独立地选自由氢、卤素、任选取代的c1-4烷基、任选取代的c2-4烯基、任选取代的c2-4炔基、芳烷基、任选取代的c6-14芳基、任选取代的c3-12环烷基、任选取代的3元至14元杂环、任选取代的5元至14元杂芳基、-nr^6ar^6b、-or⁷、-sr^8a、-s(＝o)r^8b、-s(＝o)2r^8c、-c(＝o)r⁹、(杂芳基)烷基和烷氧基烷基组成的组；

r^6a和r^6b各自独立地选自由氢、任选取代的c1-6烷基、芳烷基、任选取代的c6-14芳基，任选取代的c3-12环烷基、任选取代的3元至14元杂环，任选取代的5元至14元杂芳基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基和甲酰胺基(carboxamido)组成的组；或者

r^6a和r^6b与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的4元至8元杂环；

r⁷选自由氢、任选取代的c1-4烷基、芳烷基、任选取代的c6-14芳基、任选取代的c3-12环烷基、任选取代的3元至14元杂环和任选取代的5元至14元杂芳基、烷基羰基和甲酰胺基组成的组；

r^8a选自由任选取代的c1-4烷基、芳烷基、任选取代的c6-14芳基、任选取代的c3-12环烷基、任选取代的3元至14元杂环和任选取代的5元至14元杂芳基组成的组；

r^8b选自由任选取代的c1-4烷基、芳烷基、任选取代的c6-14芳基、任选取代的c3-12环烷基、任选取代的3元至14元杂环和任选取代的5元至14元杂芳基组成的组；

r^8c选自由任选取代的c1-4烷基、芳烷基、任选取代的c6-14芳基、任选取代的c3-12环烷基、任选取代的3元至14元杂环、任选取代的5元至14元杂芳基和氨基组成的组；

r⁹选自由氢、任选取代的c1-4烷基、芳烷基、任选取代的c6-14芳基、任选取代的c3-12环烷基、任选取代的3元至14元杂环、任选取代的5元至14元杂芳基、烷氧基和氨基组成的组；

y选自由-o-、-s-和-nr¹⁰-组成的组；

r¹⁰选自由氢、任选取代的c1-6烷基、任选取代的c6-14芳基、任选取代的c3-12环烷基、任选取代的3元至14元杂环、任选取代的5元至14元杂芳基、(c3-6环烷基)c1-4烷基、芳烷基、(烷氧基羰基)烷基、-c(＝o)r¹¹、-so2r¹²、-c(＝o)-or¹³和-c(＝o)-nr^14ar^14b组成的组；

r¹¹选自由任选取代的c1-6烷基、任选取代的c6-14芳基、任选取代的c3-12环烷基、任选取代的3元至14元杂环、任选取代的5元至14元杂芳基和芳烷基组成的组；

r¹²选自由任选取代的c1-6烷基、任选取代的c6-14芳基、任选取代的c3-12环烷基、任选取代的3元至14元杂环、任选取代的5元至14元杂芳基和芳烷基组成的组；

r¹³选自由任选取代的c1-6烷基、任选取代的c6-14芳基、任选取代的c3-12环烷基、任选取代的3元至14元杂环、任选取代的5元至14元杂芳基和芳烷基组成的组；

r^14a和r^14b各自独立地选自由氢、任选取代的c1-6烷基、任选取代的c6-14芳基、任选取代的c3-12环烷基、3元至14元杂环、任选取代的5元至14元杂芳基和芳烷基组成的组；或者

r^14a和r^14b与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的4元至8元杂环；

是稠合的噻吩基或稠合的苯基，其中稠合的苯基另外被r¹⁵取代，并且

r¹⁵选自由氢、卤素、任选取代的c1-4烷基和烷氧基组成的组。

在另一个实施方案中，本公开化合物是由式i表示的化合物，及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，其中r⁴选自由卤素、任选取代的c1-4烷基、任选取代的c2-4烯基、任选取代的c2-4炔基、芳烷基、任选取代的c6-14芳基、任选取代的c3-12环烷基、任选取代的3元至14元杂环、任选取代的5元至14元杂芳基、-nr^6ar^6b、-or⁷、-sr^8a、-s(＝o)r^8b、-s(＝o)2r^8c、-c(＝o)r⁹、(杂芳基)烷基和烷氧基烷基组成的组；并且r⁵选自由氢、卤素和任选取代的c1-4烷基组成的组。

在另一个实施方案中，本公开化合物是由式i表示的化合物，及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，其中r⁴选自由选自由氢、卤素和任选取代的c1-4烷基组成的组；并且r⁵选自由卤素、任选取代的c1-4烷基、任选取代的c2-4烯基、任选取代的c2-4炔基、芳烷基、任选取代的c6-14芳基、任选取代的c3-12环烷基、任选取代的3元至14元杂环、任选取代的5元至14元杂芳基、-nr^6ar^6b、-or⁷、-sr^8a、-s(＝o)r^8b、-s(＝o)2r^8c、-c(＝o)r⁹、(杂芳基)烷基和烷氧基烷基组成的组。

在另一个实施方案中，本公开化合物是由式ii表示的化合物，

以及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，其中r¹、r^2a、r^2b、r^3a、r^3b、r⁴、r⁵和y如关于式i所定义的。

在另一个实施方案中，本公开化合物是由式iii表示的化合物，

以及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，其中r¹、r^2a、r^2b、r^3a、r^3b、r⁴、r⁵、r¹⁵和y如关于式i所定义的。在另一个实施方案中，r¹⁵是氢。

在另一个实施方案中，本公开化合物是由式i-iii中任意一种所表示的化合物，及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，其中r^3a和r^3b是氢。

在另一个实施方案中，本公开化合物是由式i-iii中任意一种所表示的化合物，及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，其中r^2a和r^2b与它们所连接的碳原子一起形成3元至6元环烷基，并且r^3a和r^3b是氢。在另一个实施方案中，r^2a和r^2b与它们所连接的碳原子一起形成环丙基。

在另一个实施方案中，本公开化合物是由式i-iii中任意一种所表示的化合物，及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，其中r^2a和r^2b各自独立地选自由氢和c1-4烷基组成的组，并且r^3a和r^3b是氢。在另一个实施方案中，r^2a和r^2b是氢。

在另一个实施方案中，本公开化合物是由式i-iii中任意一种所表示的化合物，及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，其中r¹是c1-4烷基。在另一个实施方案中，r¹是甲基。

在另一个实施方案中，本公开化合物是由式iv表示的化合物，

以及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，其中r^2a选自由c1-4烷基和(烷氧基羰基)烷基组成的组；并且r⁴、r⁵和y如关于式i所定义的。在另一个实施方案中，r^2a是c1-4烷基。在另一个实施方案中，r^2a是甲基。

在另一个实施方案中，本公开化合物是由式v表示的化合物，

及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，其中r^2a选自由c1-4烷基和(烷氧基羰基)烷基组成的组；并且r⁴、r⁵和y如关于式i所定义的。在另一个实施方案中，r^2a是c1-4烷基。在另一个实施方案中，r^2a是甲基。

在另一个实施方案中，本公开化合物是由式vi表示的化合物，

及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，其中r^2a选自由c1-4烷基和(烷氧基羰基)烷基组成的组；并且r⁴、r⁵、r¹⁵和y如关于式i所定义的。在另一个实施方案中，r^2a是c1-4烷基。在另一个实施方案中，r^2a是甲基。在另一个实施方案中，r¹⁵是氢。

在另一个实施方案中，本公开化合物是由式vii表示的化合物，

及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，其中r^2a选自由c1-4烷基和(烷氧基羰基)烷基组成的组；并且r⁴、r⁵、r¹⁵和y如关于式i所定义的。在另一个实施方案中，r^2a是c1-4烷基。在另一个实施方案中，r^2a是甲基。在另一个实施方案中，r¹⁵是氢。

在另一个实施方案中，本公开化合物是由式i-vii中任意一种所表示的化合物，及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，其中r⁵选自由氢、卤素、c1-4烷基、任选取代的c2-4炔基和取代的5元至14元杂芳基组成的组。在另一个实施方案中，r⁵选自由氢、卤素和c1-4烷基组成的组。

在另一个实施方案中，本公开化合物是由式i-vii中任意一种所表示的化合物，及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，其中r⁴选自由卤素、c1-4烷基、任选取代的c2-4烯基、任选取代的c2-4炔基、芳烷基、任选取代的c6-14芳基、任选取代的c3-12环烷基、3元至14元杂环、任选取代的5元至14元杂芳基、-nr^6ar^6b、-or⁷、-sr^8a、-s(＝o)r^8b、-s(＝o)2r^8c、-c(＝o)r⁹、(杂芳基)烷基和烷氧基烷基组成的组。在另一个实施方案中，r⁴是-nr^6ar^6b。在另一个实施方案中，r^6a选自由任选取代的c6-14芳基和任选取代的5元至14元杂芳基组成的组，并且r^6b为氢。在另一个实施方案中，r⁴是-or⁷。在另一个实施方案中，r⁷选自由氢和任选取代的c6-14芳基组成的组。在另一个实施方案中，r⁴是-s(＝o)2r^8c。在另一个实施方案中，r^8c是任选取代的c6-14芳基。在另一个实施方案中，r⁴是-c(＝o)r⁹。在另一个实施方案中，r⁹是任选取代的c6-14芳基。在另一个实施方案中，r⁴是任选取代的c3-7环烷基。在另一个实施方案中，r⁴是任选取代的c3-7环烷基，其选自由以下组成的组：

在另一个实施方案中，r⁴是任选取代的c3-7环烷基，其选自由以下组成的组：

在另一个实施方案中，r⁴是芳烷基。

在另一个实施方案中，本公开化合物是由式i-vii中任意一种所表示的化合物，及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，其中y是-nr¹⁰。在另一个实施方案中，r¹⁰选自由氢、c1-6烷基、任选取代的c3-12环烷基、(c3-6环烷基)c1-4烷基、(烷氧基羰基)烷基-c(＝o)r¹¹、-so2r¹²、-c(＝o)-or¹³和-c(＝o)-nr^14ar^14b组成的组。在另一个实施方案中，r¹⁰是氢。在另一个实施方案中，r¹⁰是甲基。

在另一个实施方案中，本公开化合物是由式i-vii中任意一种所表示的化合物，及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，其中y是-o-。

在另一个实施方案中，本公开化合物是由式viii表示的化合物，

以及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，其中：

r^2a选自由氢和c1-3烷基组成的组；

r¹⁶选自由羟烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组；并且r^17a选自由氢和卤素组成的组。

在另一个实施方案中，本公开化合物是由式viii表示的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物，其中：

r^2a选自由氢和c1-3烷基组成的组；

r¹⁶选自由任选取代的烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组；并且

r^17a选自由氢和卤素组成的组。

在另一个实施方案中，本公开化合物是由式viii表示的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物，其中：

r^2a选自由氢和c1-3烷基组成的组；

r¹⁶是任选取代的杂芳基；并且

r^17a选自由氢和卤素组成的组。

在另一个实施方案中，本公开化合物是由式ix表示的化合物，

以及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，其中r⁴是任选取代的环烷基。

在另一个实施方案中，本公开化合物是由式x表示的化合物，

以及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，其中：

r^2a选自由氢和c1-3烷基组成的组；

r⁵选自由氢和c1-3烷基组成的组；

r¹⁰选自由氢和c1-3烷基组成的组；并且

r^17b选自由氢和卤素组成的组。

在另一个实施方案中，本公开化合物是由式xi表示的化合物，

以及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，其中：

r^2a选自由氢和c1-3烷基组成的组；

z是杂亚芳基(heteroarylenyl)；

r^17a选自由氢和卤素组成的组。

r¹⁸选自由-c≡ch、-cho、-co2h、-oh和卤素组成的组；并且

n是0、1、2、3、4、5或6。

在另一个实施方案中，本公开化合物是由式xi表示的化合物，及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，其中r¹⁸是-cho。在另一个实施方案中，本公开化合物是由式xi表示的化合物，及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，其中r¹⁸是-c≡ch。

在另一个实施方案中，本公开化合物是由式xii表示的化合物，

以及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，其中：

r^2a选自由氢和c1-3烷基组成的组；

z是杂亚芳基；

q选自由-o-和-n(r^2c)-组成的组。

r^2c选自由氢和c1-3烷基组成的组；

r^17a选自由氢和卤素组成的组；

r¹⁸选自由-c≡ch、-cho、-co2h、-oh和卤素组成的组；并且

n是2、3、4、5或6。

在另一个实施方案中，本公开化合物是由式xii表示的化合物，及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，其中r¹⁸是-cho。在另一个实施方案中，本公开化合物是由式xii表示的化合物，及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，其中r¹⁸是-c≡ch。在另一个实施方案中，本公开化合物是由式xii表示的化合物，及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，其中q是-o-。在另一个实施方案中，本公开化合物是由式xii表示的化合物，及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，其中q是-n(h)-。

在另一个实施方案中，本公开化合物是表1的化合物，及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物。

表1

本公开的化合物抑制bet溴结构域并且可用于各种疾病和病况的治疗。特别地，本公开的化合物可用于治疗其中bet溴结构域的抑制提供有益效果的疾病或病况的方法，所述疾病或病况例如，癌症和增生性疾病。本公开的方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的本公开的化合物。本公开的方法还包括向个体施用除了本公开的化合物之外的第二治疗剂。所述第二治疗剂选自这样的药物，该药物已知可用于治疗使有需要的个体遭受折磨的疾病或病况，例如，已知可用于治疗特定的癌症的化学治疗剂和/或放射。

本公开的化合物的盐、水合物和溶剂化物也可以在本文所公开的方法中使用。本公开还包括本公开的化合物的所有可能的立体异构体和几何异构体以包括外消旋化合物和光学活性异构体。当期望本公开的化合物作为单一对映体时，它可以通过拆分最终产物或通过从异构体纯的起始原料立体定向合成或使用手性助剂来获得，例如，参见z.ma等人，tetrahedron:asymmetry,8(6),pages883-888(1997)。拆分最终产物、中间体或起始原料可通过本领域中已知的任何合适的方法来实现。此外，在本公开的化合物可能有互变异构体的情况下，本公开旨在包括化合物的所有互变异构形式。

本公开涵盖本公开化合物的盐的制备和使用。如本文所用，药物的“药学上可接受的盐”是指本公开的化合物的盐或两性离子形式。本公开的化合物的盐可在化合物的最终分离和纯化期间制备或单独通过使化合物与具有合适的阳离子的酸反应制得。本公开的化合物的药学上可接受的盐可以是用药学上可接受的酸形成的酸加成盐。可用于形成药学上可接受的盐的酸的实例包括无机酸如硝酸、硼酸、盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及有机酸如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。本公开的化合物的盐的非限制性实例包括，但不限于，盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、2-羟基乙烷磺酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐(glycerolphsphate)、半硫酸盐(hemisulfate)、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、抗坏血酸盐、羟乙基磺酸盐、水杨酸盐、甲磺酸盐、均三甲苯磺酸盐(mesitylenesulfonate)、亚萘基磺酸盐(naphthylenesulfonate)、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、三氯乙酸、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、葡糖酸盐、甲磺酸盐、乙烷二磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。此外，本公开的化合物中可用的氨基团可以用甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐；癸基、月桂基、肉豆蔻基和甾醇基氯化物、溴化物和碘化物；和苄基和苯乙基溴化物季铵化。根据上述，本文出现的本公开的化合物的任何指代旨在包括本公开的化合物以及它们的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的化合物。

本公开涵盖本公开化合物的溶剂化物的制备和使用。溶剂化物通常不显著改变所述化合物的生理活性或毒性，因此可以用作药理学等效物。如本文所用的术语“溶剂化物”是本公开的化合物与溶剂分子的化合(combination)、物理缔合和/或溶剂化，诸如，例如二溶剂化物、单溶剂化物或半溶剂化物，其中溶剂分子与本公开化合物的比例分别为约2：1、约1：1或约1：2。该物理缔合涉及不同程度的离子和共价键合，包括氢键键合。在某些情况下，可以分离溶剂化物，例如当一个或多个溶剂分子结合到结晶固体的晶格中时。因此，“溶剂化物”涵盖溶液相和可分离的溶剂化物。本公开的化合物可以作为具有药学上可接受的溶剂如水、甲醇和乙醇的溶剂化形式存在，并且意图是本公开包括本公开化合物的溶剂化和非溶剂化形式。溶剂化物的一种类型是水合物。“水合物”涉及其中溶剂分子是水的溶剂化物的特定亚组(subgroup)。溶剂化物通常可以作为药理学等效物。溶剂化物的制备在本领域中是已知的。参见，例如，m.caira等人，j.pharmaceut.sci.,93(3):601-611(2004)，其描述了用乙酸乙酯和用水制备氟康唑的溶剂化物。溶剂化物、半溶剂化物、水合物等的类似制备由e.c.vantonder等人，aapspharm.sci.tech.,5(1):article12(2004)和a.l.bingham等人，chem.commun.603-604(2001)描述。制备溶剂化物的典型的非限制性的过程将涉及在高于20℃至约25℃的温度下将本公开的化合物溶解于期望溶剂(有机的、水或其混合物)中，然后以足以形成晶体的速度冷却该溶液，并用已知的方法(例如，过滤)分离晶体。分析技术如红外光谱法可用于确认溶剂化物的晶体中溶剂的存在。

本公开提供了作为bet溴结构域抑制剂用于治疗其中bet溴结构域的抑制具有有益效果的多种疾病和病况的本公开化合物。通常，本公开化合物与bet溴结构域的结合亲和力(ic50)小于100μm，例如，小于50μm、小于25μm、小于5μm、小于约1μm、小于约0.5μm或小于约0.1μm。在一个实施方案中，本公开涉及一种治疗患有疾病或病况的个体的方法，在所述疾病或病况中bet溴结构域的抑制提供有益效果，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的本公开的化合物。

由于本公开的化合物是一种或多种bet溴结构域的抑制剂，因此一些由bet溴结构域蛋白介导的疾病和病况可以通过采用这些化合物治疗。因此，本公开大体上涉及一种用于治疗患有疾病或病况或具有患该疾病或病况风险的动物例如人类中的该疾病或病况的方法，所述疾病或病况响应于brd2、brd3、brd4、brd-t或其同种型或突变体的抑制，所述方法包括对动物施用有效量的一种或多种本公开的化合物。

本公开还涉及抑制有此需要的动物中的bet溴结构域的方法，所述方法包括对动物施用有效量的至少一种本公开的化合物。

在另一个实施方案中，本公开内容涉及治疗患者的方法，包括向患者施用治疗有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中所述患者患有癌症、慢性自身免疫性病症、炎性病况、增生性病症、败血症或病毒感染。

本公开的方法可以通过施用作为净化合物或作为药物组合物的本公开的化合物来完成。本公开的化合物的药物组合物或净化合物的施用可以在所关注的疾病或病况发作期间或者之后进行。通常，所述药物组合物是无菌的，并且不含有施用时会导致不良反应的毒性、致癌性或诱变化合物。还提供了一种试剂盒，其包含本公开的化合物和任选地可用于治疗其中bet溴结构域的抑制提供有益效果的疾病和病况的第二治疗剂，它们单独或一起包装，以及具有使用这些活性剂的用法说明的插页。

在一个实施方案中，本公开的化合物与可用于治疗其中bet溴结构域的抑制提供有益效果的疾病和病况的第二治疗剂联合施用。所述第二治疗剂不同于本公开的化合物。本公开的化合物和第二治疗剂可以同时或依次施用以达到期望效果。此外，本公开的化合物和第二治疗剂可以以单个组合物或两个单独的组合物施用。

以提供所需的治疗效果的量施用第二治疗剂。每种第二治疗剂的有效剂量范围是本领域中已知的，并且在这样已建立的范围内对有需要的个体施用所述第二治疗剂。

本公开的化合物和第二治疗剂可以作为单个单位剂量一起施用或作为多单位剂量分开施用，其中本公开的化合物在第二治疗剂之前施用，或反之亦然。可以施用一个或多个剂量的本公开的化合物和/或一个或多个剂量的第二治疗剂。因此，本公开的化合物可以与一种或多种第二治疗剂例如但不限于抗癌剂联合使用。

可由本公开的方法治疗的疾病和病况包括但不限于癌症和其他增生性病症、炎性疾病、败血症、自身免疫性疾病和病毒感染。在一个实施方案中，用本公开的化合物或包含本公开的化合物的药物组合物治疗人类患者，其中以足以抑制所述患者的bet溴结构域活性的量施用所述化合物。

在一个实施方案中，由本公开的化合物治疗的疾病是癌症。可治疗的癌症的实例包括，但不限于，肾上腺癌、腺泡细胞癌、听神经瘤、肢端雀斑样痣性黑素瘤、肢端汗腺瘤(acrospiroma)、急性嗜酸性粒细胞白血病、急性红白血病、急性淋巴性白血病、急性巨核细胞白血病、急性单核细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病、腺癌、腺样囊性癌、腺瘤、腺瘤样牙源性肿瘤、腺鳞癌、脂肪组织肿瘤、肾上腺皮质癌、成人t细胞白血病/淋巴瘤、侵袭性nk细胞白血病、aids相关淋巴瘤、肺泡横纹肌肉瘤、腺泡状软组织肉瘤、成釉细胞纤维瘤、间变性大细胞淋巴瘤、未分化甲状腺癌、血管免疫母细胞t细胞淋巴瘤、错构瘤、血管肉瘤、星形细胞瘤、非典型畸胎横纹肌样瘤、b细胞慢性淋巴细胞性白血病、b-细胞幼淋巴细胞白血病、b细胞淋巴瘤、基底细胞癌、胆道癌、膀胱癌、母细胞瘤、骨癌、布伦纳瘤(brennertumor)、布朗瘤(browntumor)、伯基特淋巴瘤(burkitt'slymphoma)、乳腺癌、脑癌、癌(carcinoma)、原位癌、癌肉瘤、软骨瘤、牙骨质瘤、髓样肉瘤、软骨瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、脉络丛乳头状瘤、肾的透明细胞肉瘤、颅咽管瘤、皮肤t细胞淋巴瘤、子宫颈癌、结肠直肠癌、degos病、促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤、弥漫性大b细胞淋巴瘤、胚胎发育不良性神经上皮瘤、无性细胞瘤、胚胎癌、内分泌腺肿瘤、内胚窦瘤、肠病相关性t细胞淋巴瘤、食管癌、寄生胎、纤维瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、滤泡甲状腺癌、神经节细胞瘤、胃肠道癌、生殖细胞瘤、妊娠性绒毛膜癌、巨细胞纤维母细胞瘤、骨的巨细胞瘤、胶质瘤、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、脑胶质瘤病、胰高血糖素瘤、性腺胚细胞瘤、粒层细胞瘤、两性母细胞瘤(gynandroblastoma)、胆囊癌、胃癌、毛细胞白血病、血管母细胞瘤、头颈部肿瘤、血管外皮细胞瘤、血液学恶性肿瘤、肝母细胞瘤、肝脾t细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、浸润性小叶癌、肠癌症、肾癌、喉癌、恶性雀斑样痣、致死中线癌、白血病、莱迪希细胞瘤(leydigcelltumor)、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管瘤、淋巴管肉瘤、淋巴上皮瘤、淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、肝癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、malt淋巴瘤、恶性纤维组织细胞瘤、恶性外周神经鞘瘤、恶性蝾螈瘤(malignanttritontumor)、套细胞淋巴瘤、边缘区b细胞淋巴瘤、肥大细胞白血病、纵隔生殖细胞瘤、乳腺髓样癌、甲状腺髓样癌、髓母细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、默克尔细胞癌(merkelcellcancer)、间皮瘤、转移性尿路上皮癌、混合苗勒氏管肿瘤(mixedmulleriantumor)、粘液瘤、多发性骨髓瘤、肌肉组织肿瘤、蕈样肉芽肿、粘液样脂肪肉瘤、粘液瘤、粘液肉瘤、鼻咽癌、神经鞘瘤、神经母细胞瘤、神经纤维瘤、神经瘤、结节性黑色素瘤、眼癌、少突星形细胞瘤、少突胶质细胞、嗜酸细胞瘤、视神经鞘脑膜瘤、视神经瘤、口腔癌、骨肉瘤、卵巢癌、潘科斯特瘤、乳头状甲状腺癌、副神经节瘤、松果体母细胞瘤、成松果体细胞瘤、垂体细胞瘤、垂体腺瘤、垂体瘤、浆细胞瘤、多胚瘤(polyembryoma)、前体t淋巴细胞淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、原发性腹膜癌、前列腺癌、胰腺癌、咽癌、腹膜假性粘液瘤、肾细胞癌、肾髓质癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、里希特转变(richter'stransformation)、直肠癌、肉瘤、施万细胞瘤病(schwannomatosis)、精原细胞瘤、塞尔托利细胞瘤(sertolicelltumor)、性索性腺间质瘤(sexcord-gonadalstromaltumor)、印戒细胞癌、皮肤癌、小蓝圆细胞肿瘤、小细胞癌、软组织肉瘤、生长抑素瘤、烟尘疣、脊柱肿瘤、脾边缘区淋巴瘤、鳞状细胞癌、滑膜肉瘤、塞扎病(sezary'sdisease)、小肠癌、鳞状细胞癌、胃癌、t细胞淋巴瘤、睾丸癌、卵泡膜细胞瘤、甲状腺癌、移行细胞癌、咽喉癌、脐尿管癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、眼色素层黑素瘤、子宫癌、疣状癌、视觉通路神经胶质瘤、外阴癌、阴道癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(waldenstrom'smacroglobulinemia)、沃辛瘤(warthin'stumor)和维尔姆斯瘤(wilms'tumor)。

在另一个实施方案中，癌症是白血病，例如选自急性单核细胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病和混合系白血病(mll)的白血病。在另一个实施方案中，癌症是nut-中线癌。在另一个实施方案中，癌症是多发性骨髓瘤。在另一个实施方案中，癌症是肺癌如小细胞肺癌(sclc)。在另一个实施方案中，癌症是神经母细胞瘤。在另一个实施方案中，癌症是伯基特淋巴瘤。在另一个实施方案中，癌症是宫颈癌。在另一个实施方案中，癌症是食道癌。在另一个实施方案中，癌症是卵巢癌。在另一个实施方案中，癌症是结肠直肠癌。在另一个实施方案中，癌症是前列腺癌。在另一个实施方案中，癌症是乳腺癌。

在另一个实施方案中，本公开提供了一种治疗良性增生性病症，诸如，但不限于，良性软组织肿瘤、骨肿瘤、脑和脊髓肿瘤、眼睑和眼眶肿瘤、肉芽肿、脂肪瘤、脑膜瘤、多发性内分泌肿瘤、鼻息肉、垂体瘤、泌乳素瘤、脑假瘤、脂溢性角化病、胃息肉、甲状腺结节、胰腺的囊性肿瘤、血管瘤、声带结节、息肉和囊肿、castleman病、慢性藏毛病、皮肤纤维瘤、毛发囊肿(pilarcyst)、化脓性肉芽肿和幼年性息肉综合征的方法。

本公开的化合物也可以通过对需要这种治疗的哺乳动物特别是人类施用有效量的本公开的化合物来治疗感染性和非感染性炎症事件和自身免疫性和其他炎性疾病。使用本文所述的化合物和方法治疗的自身免疫性和炎性疾病、病症和症状的实例包括炎性骨盆疾病、尿道炎、皮肤晒伤、鼻窦炎、肺炎、脑炎、脑膜炎、心肌炎、肾炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、肠炎、皮炎、牙龈炎、阑尾炎(appendictitis)、胰腺炎、胆囊炎(cholocystitus)、无丙种球蛋白血症、牛皮癣、过敏症、克罗恩氏病、肠易激综合症、溃疡性结肠炎、斯耶格伦氏病、组织移植排斥、移植器官的超急性排斥、哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(copd)、自身免疫性多腺体疾病(也称为自身免疫性多腺综合征)、自身免疫性脱发、恶性贫血、肾小球肾炎、皮肤肌炎、多发性硬化、硬皮病、血管炎、自身免疫性溶血性和血小板减少的状态、肺出血肾炎综合征、动脉粥样硬化、阿狄森氏病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、i型糖尿病、脓毒性休克、系统性红斑狼疮(sle)、类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、幼年型关节炎、骨关节炎、慢性特发性血小板减少性紫癜、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎、特应性皮炎、退行性关节病、白癜风、自身免疫功能减退(autoimmunehypopituatarism)、格林-巴利综合症、白塞氏病、硬皮病(scleracierma)、蕈样肉芽肿、急性炎症反应(如急性呼吸窘迫综合征和局部缺血/再灌注损伤)和格雷夫斯病。

在另一个实施方案中，本公开提供通过对需要这种治疗的哺乳动物特别是人类施用有效量的本公开的化合物来治疗全身性炎症反应综合征，诸如lps诱导的内毒素休克和/或细菌引起的败血症的方法。

在另一个实施方案中，本公开提供了用于治疗病毒感染和疾病的方法。使用本文所述的化合物和方法治疗的病毒感染和疾病的实例包括基于附加体的dna病毒，包括但不限于，人乳头状瘤病毒、疱疹病毒、epstein-barr病毒、人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒。

在另一个实施方案中，本公开提供了通过对需要这种治疗的受试者施用治疗有效量的本公开化合物来体内调节上述疾病特别是癌症、炎性疾病和/或病毒疾病中的蛋白甲基化、基因表达、细胞增殖、细胞分化和/或细胞凋亡的治疗方法。

在另一个实施方案中，本公开提供了通过使细胞与本公开的化合物接触来调节内源或异源启动子活性的方法。

在本公开的方法中，对有此需要的人类施用治疗有效量的、通常按照药学实践配制的本公开的化合物。是否指定这样的治疗取决于个体情况并进行医疗评估(诊断)，所述医疗评估(诊断)考虑所存在的体征、症状和/或机能障碍，发展特定体征、症状和/或机能障碍的风险以及其它因素。

本公开的化合物可以通过任意合适的途径施用，例如通过口服、口腔、吸入、舌下、直肠、阴道内、通过腰椎穿刺脑池内或鞘内、经尿道、经鼻、经皮(即透皮)或胃肠外(包括静脉内、肌内、皮下、血管内、皮内、乳房内、腹膜内、关节内、鞘内、眼球后、肺内注射和/或在特定位点外科手术植入)施用。肠胃外施用可以使用针和注射器或使用高压技术来完成。

药物组合物包括其中本公开的化合物以有效量施用以实现其预期目的的那些。由个体医生考虑所诊断的病况或疾病来决定确切的制剂、施用途径和剂量。可以单独地调整剂量和间隔以提供足以维持治疗效果的本公开化合物的水平。

可通过在细胞培养物或实验动物中的标准药学方法来确定本公开化合物的毒性和治疗功效，例如，用于确定化合物的最大耐受剂量(mtd)，其定义为在动物中不导致毒性的最高剂量。最大耐受剂量和治疗效果(例如，抑制肿瘤生长)之间的剂量比是治疗指数。根据所采用的剂型和所利用的施用途径，剂量可以在此范围内改变。治疗有效量的确定在本领域技术人员的能力范围内，特别是根据本文提供的详细的公开内容。

需要在治疗中使用的本公开化合物的治疗有效量随待治疗的病况的性质、期望活性的时间长度以及患者的年龄和病况而变化，最终由主治医生决定。可以单独地调整剂量和时间间隔以提供足以维持所需的治疗效果的bet溴结构域抑制剂的血浆水平。所需剂量可方便地以单剂量施用，或作为多剂量以适当的时间间隔施用，例如作为每天一、二、三、四或更多个亚剂量。常常期望或需要多剂量。例如，本公开的化合物可以以如下频率施用：以四天的时间间隔按每日一剂递送四个剂量(q4d×4)；以三天的时间间隔按每日一剂递送四个剂量(q3d×4)；以五天的时间间隔每日递送一剂(qd×5)；每周一个剂量持续三周(qwk3)；五个日剂量(fivedailydoses)，休息两天，再五个日剂量(5/2/5)；或者，对于情况合适而确定的任何剂量方案。

在本公开的方法中使用的本公开的化合物可以以每剂约0.005至约500mg，量，每剂约0.05至约250mg，或每剂约0.5至约100mg的量施用。例如，本公开的化合物可以每剂约0.005、0.05、0.5、5、10、20、30、40、50、100、150、200、250、300、350、400、450或500mg的量施用，包括0.005和500mg之间的所有剂量。

含有本公开化合物的组合物或含有其的组合物的剂量可以是约1ng/kg至约200mg/kg、约1μg/kg至约100mg/kg或约1mg/kg至约50mg/kg。组合物的剂量可以是任何剂量，包括但不限于约1μg/kg。组合物的剂量可以是任何剂量，包括但不限于，约1μg/kg、约10μg/kg、约25μg/kg、约50μg/kg、约75μg/kg、约100μg/kg、约125μg/kg、约150μg/kg、约175μg/kg、约200μg/kg、约225μg/kg、约250μg/kg、约275μg/kg、约300μg/kg、约325μg/kg、约350μg/kg、约375μg/kg、约400μg/kg、约425μg/kg、约450μg/kg、约475μg/kg、约500μg/kg、约525μg/kg、约550μg/kg、约575μg/kg、约600μg/kg、约625μg/kg、约650μg/kg、约675μg/kg、约700μg/kg、约725μg/kg、约750μg/kg、约775μg/kg、约800μg/kg、约825μg/kg、约850μg/kg、约875μg/kg、约900μg/kg、约925μg/kg、约950μg/kg、约975μg/kg、约1mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约60mg/kg、约70mg/kg、约80mg/kg、约90mg/kg、约100mg/kg、约125mg/kg、约150mg/kg、约175mg/kg、约200mg/kg或更多。上述剂量是一般情况的示例，但是存在其中较高或较低剂量有优势的个别情况，并且这些都在本公开的范围之内。在实践中，医生确定最适于个体患者的实际施用方案，其可以随着具体患者的年龄、体重和反应而变化。

如上所述，本公开的化合物可以与第二种治疗活性剂联合施用。在一些实施方案中，第二治疗剂是表观遗传药物。如本文所用，术语“表观遗传药物”是指靶向表观遗传调节剂的治疗剂。表观遗传调节剂的实例包括组蛋白赖氨酸甲基转移酶、组蛋白精氨酸甲基转移酶、组蛋白去甲基化酶、组蛋白脱乙酰酶、组蛋白乙酰基转移酶和dna甲基转移酶。组蛋白脱乙酰酶抑制剂包括，但不限于，伏立诺他(vorinostat)。

在另一个实施方案中，化疗剂或其他抗增生剂可以与本公开的化合物联合以治疗增生性疾病和癌症。可以与本公开的化合物联合使用的疗法和抗癌剂的实例包括外科手术、放射疗法(例如，伽马辐射、中子束放射疗法、电子束放射疗法、质子疗法、近距离放射疗法和全身放射性同位素)、内分泌治疗、生物反应调节剂(例如，干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子(tnf)、热疗和冷冻疗法、减弱任何不良效应(例如，止吐)的试剂以及任何其他经过批准的化疗药物。

抗增生化合物的实例包括，但不限于，芳香酶抑制剂；抗雌激素；抗雄激素；促性激素释放素激动剂；拓扑异构酶i抑制剂；拓扑异构酶ii抑制剂；微管活性剂；烷基化剂；类视黄醇，类胡萝卜素或生育酚；环氧合酶抑制剂；mmp抑制剂；mtor抑制剂；抗代谢药；铂(platin)化合物；甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂；双膦酸盐；抗增生抗体；类肝素酶抑制剂；ras致癌同种型的抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；在血液学恶性肿瘤的治疗中使用的化合物；flt-3抑制剂；hsp90抑制剂；驱动蛋白纺锤体蛋白抑制剂；mek抑制剂；抗肿瘤抗生素；亚硝基脲；靶向/降低蛋白或脂质激酶活性的化合物，靶向/减少蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物，或另外的任何抗血管生成化合物。

非限制性示例性芳香酶抑制剂包括，但不限于，类固醇，如阿他美坦、依西美坦和福美坦，和非甾族化合物，如氨鲁米特、罗谷亚胺(roglethimide)、吡曲洛司坦、睾内酯、酮康唑(ketokonazole)、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑和来曲唑。

非限制性抗雌激素包括，但不限于，他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。抗雄激素包括，但不限于比卡鲁胺。促性激素释放素激动剂包括，但不限于，阿巴瑞克、戈舍瑞林和醋酸戈舍瑞林。

示例性的拓扑异构酶i抑制剂包括但不限于拓扑替康、吉马替康、伊立替康，喜树碱及其类似物、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱偶联物pnu-166148。拓扑异构酶ii抑制剂包括但不限于蒽环类，如阿霉素、柔红霉素、表阿霉素、伊达比星和奈莫柔比星；蒽醌，如米托蒽醌和洛索蒽醌；和鬼臼毒素类，如依托泊苷和替尼泊苷。

微管活性剂包括微管稳定化、微管去稳定化化合物和微管聚合抑制剂，包括但不限于紫杉烷类，如紫杉醇和多西他赛；长春花生物碱，如长春碱、硫酸长春碱、长春新碱、硫酸长春新碱和长春瑞滨；圆皮海绵内酯(discodermolides)；秋水仙碱和埃博霉素及其衍生物。

示例性的非限制性的烷基化剂包括环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑和亚硝基脲，如卡莫司汀和洛莫司汀。

示例性的非限制性的环氧合酶抑制剂包括cox-2抑制剂、5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸和衍生物，如塞来考昔、罗非考昔、艾托考昔、伐地考昔或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸，例如罗美昔布。

示例性的非限制性的基质金属蛋白酶抑制剂(“mmp抑制剂”)包括胶原拟肽和非拟肽抑制剂、四环素衍生物、巴马司他、马立马司他、普啉司他、美他司他(metastat)、bms-279251、bay12-9566、taa211、mmi270b和aaj996。

示例性的非限制性的mtor抑制剂包括抑制雷帕霉素(mtor)的哺乳动物目标并具有抗增殖活性的化合物，如西罗莫司、依维莫司、cci-779和abt578。

示例性的非限制性的抗代谢物包括5-氟尿嘧啶(5-fu)、卡培他滨、吉西他滨、dna去甲基化合物，例如5-氮杂胞苷和地西他滨，甲氨蝶呤和依达曲沙，以及叶酸拮抗剂，如培美曲塞。

示例性的非限制性的铂化合物包括卡铂、顺-铂(cis-platin)、顺铂(cisplatinum)和奥沙利铂。

示例性的非限制性的甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂包括bengamide或其衍生物和ppi-2458。

示例性的非限制性的二膦酸盐包括依替膦酸、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。

示例性的非限制性的抗增生性抗体包括曲妥单抗、曲妥单抗-dm1、西妥昔单抗、贝伐单抗、利妥昔单抗、pr064553和2c4。术语“抗体”包括完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少两种完整的抗体形成的多特异性抗体和抗体片段，只要它们表现出期望的生物学活性。

示例性的非限制性的肝素酶抑制剂包括靶向、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物，如pi-88和ogt2115。

如本文所使用的术语“ras致癌同种型的抑制剂”，如h-ras、k-ras或n-ras是指靶向、降低或抑制ras的致癌活性的化合物，例如，法呢基(farnesyl)转移酶抑制剂，例如l-744832、dk8g557、替吡法尼(tipifarnib)和洛那法尼(lonafarnib)。

示例性的非限制性的端粒酶抑制剂包括靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物，例如抑制端粒酶受体的化合物，例如端粒抑素(telomestatin)。

示例性的非限制性的蛋白酶抑制剂包括靶向、降低或抑制蛋白酶体的活性的化合物，包括但不限于硼替佐米(bortezomid)。

如本文所用的短语“用于治疗血液学恶性肿瘤的化合物”包括fms-样酪氨酸激酶抑制剂，其是靶向、降低或抑制fms-样酪氨酸激酶受体(flt-3r)的活性的化合物；干扰素、1-β-d-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(ara-c)和白消安(bisulfan)；和alk抑制剂，其是靶向、降低或抑制间变性大细胞淋巴瘤激酶的化合物。

示例性的非限制性的flt-3抑制剂包括pkc412、米哚妥林、星孢菌素衍生物、su11248和mln518。

示例性的非限制性的hsp90抑制剂包括靶向、降低或抑制hsp90的内在atp酶活性的化合物；或经由泛素蛋白酶体途径降解、靶向、降低或抑制hsp90客户蛋白的化合物。靶向、降低或抑制hsp90的内在atp酶活性的化合物特别是抑制hsp90的atp酶活性的化合物、蛋白质或抗体，例如17-烯丙基氨基、17-去甲氧基格尔德霉素(17aag)、格尔德霉素衍生物；其他格尔德霉素相关的化合物；根赤壳菌素和hdac抑制剂。

如本文所用的短语“靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性；或蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物；或任何另外的抗血管生成的化合物”包括蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或脂质激酶抑制剂，例如a)靶向、降低或抑制血小板衍生生长因子受体(pdgfr)的活性的化合物，诸如靶向、降低或抑制pdgfr的活性的化合物，如n-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼、sulol、su6668和gfb-111；b)靶向、降低或抑制成纤维细胞生长因子受体(fgfr)的活性的化合物；c)靶向、降低或抑制胰岛素样生长因子受体i(igf-ir)的活性的化合物，诸如靶向、降低或抑制igf-ir的活性的化合物；d)靶向、降低或抑制trk受体酪氨酸激酶家族或肝配蛋白b4抑制剂的活性的化合物；e)靶向、降低或抑制axl受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物；f)靶向、降低或抑制ret受体酪氨酸激酶的活性的化合物；g)靶向、降低或抑制kit/scfr受体酪氨酸激酶的活性的化合物，如伊马替尼；h)靶向、降低或抑制c-kit受体酪氨酸激酶的活性的化合物，如伊马替尼；i)靶向、降低或抑制c-abl家族成员、其基因-融合产物(例如bcr-abl激酶)和突变体的活性的化合物，如n-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，如伊马替尼或尼洛替尼；pd180970；ag957；nsc680410；pd173955；或达沙替尼；j)靶向、降低或抑制蛋白激酶c(pkc)和丝氨酸/苏氨酸激酶的raf家族的成员，mek、src、jak、fak、pdk1、pkb/akt的成员和ras/mapk家族成员，和/或细胞周期蛋白依赖性激酶家族(cdk)的成员的活性的化合物，如在美国专利号5093330中公开的星形孢菌素衍生物，如米哚妥林；进一步的化合物的实例包括ucn-01、沙芬戈(safingol)、bay43-9006、苔藓抑素1、哌立福辛；伊莫福新；ro318220和ro320432；go6976；isis3521；ly333531/ly379196；异喹啉化合物；法尼基转移酶抑制剂；pd184352或qan697，或at7519；k)靶向、降低或抑制蛋白质-酪氨酸激酶的活性的化合物，如甲磺酸伊马替尼或酪氨酸磷酸化抑制剂，如酪氨酸磷酸化抑制剂a23/rg-50810；ag99；酪氨酸磷酸化抑制剂ag213；酪氨酸磷酸化抑制剂ag1748；酪氨酸磷酸化抑制剂ag490；酪氨酸磷酸化抑制剂b44；酪氨酸磷酸化抑制剂b44(+)对映体；酪氨酸磷酸化抑制剂ag555；ag494；酪氨酸磷酸化抑制剂ag556，ag957和阿达斯汀(adaphostin)(4-{[(2,5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷基酯；nsc680410，阿达斯汀)；l)靶向、降低或抑制受体酪氨酸激酶的表皮生长因子家族(作为均聚或异聚二聚体的egfr、erbb2、erbb3、erbb4)和它们的突变体的活性的化合物，如cp358774、zd1839、zm105180；曲妥珠单抗、西妥昔单抗、吉非替尼、厄洛替尼、osi-774、cl-1033、ekb-569、gw-2016、抗体el.l、e2.4、e2.5、e6.2、e6.4、e2.11、e6.3和e7.6.3，和7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物；以及m)靶向、降低或抑制c-met受体的活性的化合物。

靶向、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酶活性的示例性化合物包括磷酸酶1、磷酸酶2a或cdc25的抑制剂，例如冈田酸或其衍生物。

另外的抗血管生成化合物包括具有与蛋白或脂质激酶抑制无关的另一活性机制的化合物，例如，沙利度胺和tnp-470。

另外的非限制性的示例性化疗化合物(其中的一种或多种可以与本公开的bet溴结构域抑制剂联合使用)包括：柔红霉素、阿霉素、ara-c、vp-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、卡铂、pkc412、6-巯基嘌呤(6-mp)、磷酸氟达拉滨、奥曲肽、som230、fty720、6-硫鸟嘌呤、克拉屈滨、6-巯基嘌呤、喷司他丁、羟基脲、2-羟基-1h-异吲哚-1,3-二酮衍生物、l-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其药学上可接受的盐、1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪琥珀酸盐、血管抑素、内皮抑素、邻氨基苯甲酸酰胺、zd4190、zd6474、su5416、su6668、贝伐单抗、rhumab、rhufab、macugon；flt-4抑制剂、flt-3抑制剂、vegfr-2igg1抗体、rpi4610、贝伐单抗、卟吩姆钠、阿奈可他、曲安西龙、氢化可的松、11-a-脱氢皮甾醇(11-a-epihydrocotisol)、皮甾酮(cortexolone)、17α-羟孕酮、皮质酮、去氧皮质酮、睾酮、雌酮、地塞米松、氟轻松、植物生物碱、激素化合物和/或拮抗剂、生物反应调节剂、例如淋巴因子或干扰素、反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物、shrna和sirna。

第二治疗剂的其它实例(其中的一种或多种也可以与本公开的bet溴结构域抑制剂联合)包括但不限于：用于阿尔茨海默病的治疗，如多奈哌齐(donepezil)和利凡斯的明(rivastigmine)；用于帕金森氏病的治疗，如l-dopa/卡比多巴、恩他卡朋、罗吡尼洛(ropinrole)、普拉克索、溴隐亭、培高利特、三己芬迪(trihexephendyl)和金刚烷胺；用于治疗多发性硬化(ms)的试剂，诸如β干扰素(例如，和)、乙酸格拉替雷(glatirameracetate)和米托蒽醌；用于哮喘的治疗，例如沙丁胺醇和孟鲁司特；用于治疗精神分裂症的试剂，如再普乐、维思通、思瑞康和氟哌啶醇；抗炎剂，如皮质类固醇、tnf阻断剂、il-1ra、硫唑嘌呤、环磷酰胺和柳氮磺吡啶；免疫调节剂，包括免疫抑制剂，如环孢菌素、他克莫司、雷帕霉素、霉酚酸酯、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺吡啶；神经营养因子，诸如乙酰胆碱酯酶抑制剂、mao抑制剂、干扰素、抗惊厥、离子通道阻断剂、利鲁唑或抗帕金森氏剂；用于治疗心血管疾病的试剂，诸如β-阻断剂、ace抑制剂、利尿药、硝酸盐、钙通道阻断剂或他汀类药物；用于治疗肝病的试剂，例如皮质类固醇、考来烯胺、干扰素和抗病毒试剂；用于治疗血液疾病的试剂，如皮质类固醇、抗白血病剂，或生长因子；或用于治疗免疫缺陷性疾患的试剂，诸如γ球蛋白。

如本领域中所描述地制备和施用上述第二治疗活性剂(其中的一种或多种可以与本公开的化合物联合使用)。

本公开的化合物通常与就预期施用途径和标准药物实践而选择的药物载体混合施用。使用一种或多种生理学上可接受的载体以常规方式配制根据本公开使用的药物组合物，所述生理学上可接受的载体包括有利于本公开化合物的加工的赋形剂和/或助剂。

可以例如通过常规的混合、溶解、制粒、制锭、乳化、包封、包埋或冻干工艺制造这些药物组合物。适当的制剂取决于所选择的施用途径。当治疗有效量的本公开化合物以口服施用时，组合物通常是片剂、胶囊、粉末、溶液或酏剂的形式。当以片剂形式施用时，组合物还可以包含固体载体，如明胶或佐剂。片剂、胶囊和粉剂含有约0.01％至约95％，优选约1％至约50％的本公开化合物。当以液体形式施用时，可以加入液体载体，例如水、石油、或动物或植物来源的油。组合物的液体形式可以进一步含有生理盐水溶液、右旋糖或其它糖类溶液或二醇类。当以液体形式施用时，该组合物含有按重量计约0.1％至约90％，优选约1％至约50％的本公开化合物。

当通过静脉内、皮肤或皮下注射施用治疗有效量的本公开化合物时，组合物是无热原的、肠胃外可接受的水溶液的形式。适当考虑ph、等渗性、稳定性等的这种肠胃外可接受溶液的制备在本领域的技术范围内。用于静脉内、皮肤或皮下注射的优选的组合物通常包含等渗媒介物。

本公开的化合物可以很容易地与本领域中公知的药学上可接受的载体组合。标准药物载体在remington'spharmaceuticalsciences,mackpublishingco.,easton,pa,第19版.1995中描述。这样的载体使活性剂能够配制成片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液，悬浮液等，用于由待治疗的患者口服摄取。用于口服使用的药物制剂可以通过将本公开的化合物添加到固体赋形剂中，任选研磨所得的混合物，并加工颗粒的混合物，在加入合适的助剂后(如果需要的话)，以获得片剂或糖衣丸芯而获得。合适的赋形剂包括，例如，填料和纤维素制品。如果需要的话，可以加入崩解剂。

本公开的化合物可被配制成通过注射例如通过推注或连续输注肠胃外施用。用于注射的制剂可以以单位剂量形式存在，例如，在安瓿或多剂量容器中，添加有防腐剂。该组合物可以采取这样的形式，如悬浮液、溶液或在油性或水性媒介物中的乳剂，并且可以包含配制剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。

用于胃肠外施用的药物组合物包括水溶性形式的活性剂的水溶液。此外，本公开化合物的悬浮液可以制备成适当的油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油或合成脂肪酸酯。水性注射悬浮液可含有增加悬浮液粘度的物质。任选地，悬浮液还可以包含合适的稳定剂或增加化合物的溶解度并允许制备高度浓缩溶液的试剂。可选地，本公开的组合物可以是在使用前用合适的媒介物例如无菌无热原水重构的粉末形式。

本公开的化合物还可以配制在直肠组合物中，诸如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规栓剂基质。除了先前描述的制剂，本公开的化合物还可以配制成长效制剂。这样的长效制剂可通过植入(例如，皮下或肌内)或通过肌内注射施用。因此，例如，本公开的化合物可以用合适的聚合材料或疏水材料(例如，作为在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂配制。

特别地，本公开的化合物可以以含赋形剂如淀粉或乳糖的片剂形式，或者以单独或与赋形剂混合的胶囊或胚珠的形式，或以包含调味剂或着色剂的酏剂或悬浮液的形式口服、向颊或舌下施用。这种液体制剂可以用药学上可接受的添加剂，例如悬浮剂来制备。本公开的化合物也可以非肠道注射，例如，静脉内、肌内、皮下或冠脉内。对于肠胃外施用，本公开的化合物通常以无菌水溶液的形式使用，所述无菌水溶液可以含有其它物质，例如盐或单糖，如甘露糖醇或葡萄糖，以使溶液与血液等渗。

在另一个实施方案中，本公开提供了试剂盒，其包含以有利于本公开化合物(或包括本公开化合物的组合物)用于实施本公开方法的方式封装的本公开化合物(或包括本公开化合物的组合物)。在一个实施方案中，所述试剂盒包括包装在容器例如密封的瓶子或器皿中的本公开化合物(或包括本公开化合物的组合物)，具有被固定到容器或被包括在所述试剂盒中的标签，所述标签描述该化合物或组合物的使用来实施本公开的方法。在一个实施方案中，所述化合物或组合物被包装在单位剂型中。所述试剂盒还可以包括适于根据预期施用途径施用组合物的装置。

如本文所用的术语“bet溴结构域”是指brd2、brd3、brd4和brd-t或其同种型或突变体中的一种或多种。

术语“其中bet溴结构域的抑制提供有益效果的疾病或病况”涉及这样一种病况，其中brd2、brd3、brd4和brd-t中的至少一种和/或brd2、brd3、brd4和brd-t中的至少一种的活动对于例如该疾病或病况或已知通过bet溴结构域抑制剂进行治疗的疾病或病况的发作、发展、表达是重要的或必要的。这类病况的实例包括，但不限于，癌症、慢性自身免疫性疾病、炎性疾病、增生性疾病、败血症和病毒感染。本领域的普通技术人员能够容易地确定一种化合物是否治疗由任意特定细胞类型的bet溴结构域介导的疾病或病况，例如，通过可方便地用于评估特定化合物的活性的测定法。

术语“第二治疗剂”是指不同于本公开的化合物并且已知治疗所关注的疾病或病况的治疗剂。例如当所关注的疾病或病况是癌症时，第二治疗剂可以是已知的化学治疗药物如紫杉酚，或例如放射物。

术语“疾病”或“病况”表示这样的障碍和/或异常，其通常被认为是病理性的状况或功能，并且其自身可以以特定体征、症状和/或机能障碍的形式表现出来。如下所示，本公开的化合物是bet溴结构域的有效抑制剂，并可以用于治疗其中bet溴结构域的抑制提供有益效果的疾病和病况。

如本文所用，术语“治疗”是指消除、减少或改善疾病或病况和/或与之相关联的症状。虽然不排除，然而治疗疾病或病况不需要完全消除疾病、病况或与之相关联的症状。如本文所用，术语“治疗”可以包括“预防性治疗”，预防性治疗是指在不患有但有风险或易于再发展疾病或病况或复发所述疾病或病况的受试者中减少再发展疾病或病况，或复发先前受控的疾病或病况的概率。术语“治疗”和同义词考虑对需要这种治疗的个体施用治疗有效量的本公开的化合物。

在本公开的含义内，“治疗”也包括复发预防或阶段预防，以及急性或慢性体征、症状和/或机能障碍的治疗。治疗可以根据症状定向，例如，以抑制症状。它可以在短时间内起效、在中期内对症或者可以是长期治疗，例如在维持治疗的背景中。

如本文所使用的术语“治疗有效量”或“有效剂量”是指当通过本公开的方法施用时，足够向有此需要的个体有效地递送用于治疗所关注的病况或疾病的(多种)活性成分的(多种)活性成分的量。在癌症或其他增殖病症的情况下，治疗有效量的试剂可减少(即，减缓到一定程度并优选停止)不需要的细胞增殖；减少癌细胞的数目；减少肿瘤尺寸；抑制(即，减缓到一定程度并优选停止)癌细胞浸润到周围器官中；抑制(即，减缓到一定程度并优选停止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；减少靶细胞中的bet溴结构域信号传导；和/或在一定程度上减轻与癌症相关的一种或多种症状。所施用的化合物或组合物在一定程度上阻止生长和/或杀死现有的癌细胞，它可以是抑制细胞的和/或细胞毒性的。

术语“容器”是指因此适合于储存、运输、分配和/或处理药物产品的任何容器和闭包。

术语“插页(insert)”是指伴随药物产品的信息，其提供如何施用该产品的描述，以及使医生、药剂师和患者能够就该产品的使用做出明智决定所需的安全性和有效性数据。包装插页通常被视为药物产品的“标签”。

“并行施用”、“联合施用”、“同时施用”和类似短语指对待治疗的受试者并行施用两种或更多种试剂。关于“并行”，其是指在不同的时间点同时或以任意顺序依次施用每种试剂。但是，如果不同时施用，其意思是按顺序并以充分接近的时间对个体施用它们，以提供所需的治疗效果，并且可以一齐起效。例如，本公开的化合物可以与第二治疗剂在不同的时间点同时或以任意顺序依次施用。本公开的化合物和第二治疗剂可以单独地、以任意适当的形式和通过任意合适的途径施用。当本公开的化合物和第二治疗剂不并行施用时，应当理解的是，它们可以以任意顺序对有此需要的受试者施用。例如，本公开的化合物可以在施用第二治疗剂治疗模式(例如，放射治疗)之前(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周前)、同时或之后(例如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周后)对有此需要的个体施用。在各种实施方案中，本公开的化合物和第二治疗剂以1分钟间隔、10分钟间隔、30分钟间隔、小于1小时间隔、1小时间隔、1小时至2小时间隔、2小时至3小时间隔、3小时至4小时间隔、4小时至5小时间隔、5小时至6小时间隔、6小时至7小时间隔、7小时至8个小时间隔、8小时至9小时间隔、9小时至10小时间隔、10小时至11小时间隔、11个小时至12小时间隔，不超过24小时间隔或不超过48小时间隔施用。在一个实施方案中，该组合疗法的组分以约1分钟至约24小时间隔施用。

除非另有说明，否则在描述本公开的背景中(特别是在权利要求书的背景中)术语“一”、“该”以及类似指示物的使用应被解释为涵盖单数和复数。除非本文另外指出，否则本文中数值范围的叙述仅旨在用作单独提及落入该范围内的每个单独的数值的速记方法，并且每个单独的数值均被并入本说明书中，如同其在本文中单独列举一样。除非另有声明，否则本文所提供的任何和所有实施例或示例性语言(例如，“如”)的使用旨在更好地说明本公开而不是对本公开范围的限制。说明书中的任何语言都不应被解释为指示任意非要求保护的要素对于本公开的实施是必要的。

如本文所用的术语“约”包括所记载的数±10％。因此，“约10”表示9至11。

在本发明中，术语“离去基团”是指在特定反应中被认为是分子的残余或主要部分的原子或原子团脱离的原子或原子团。非限制性示例性离去基团包括-cl、-i、-br、-otf、-oms和-ots。

在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分的术语“卤素”是指-cl、-f、-br或-i。

在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分的术语“硝基”是指-no2。

在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分的术语“氰基”是指-cn。

在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分的术语“羟基”是指-oh。

在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分的术语“烷基”是指含有一到十二个碳原子的未取代直链或支链脂族烃(即c1-12烷基)或者含有指定碳原子数的未取代直链或支链脂族烃，例如，c1烷基如甲基，c2烷基如乙基，c3烷基如丙基或异丙基等。在一个实施方案中，烷基是直链c1-10烷基。在另一个实施方案中，烷基是支链c3-10烷基。在另一个实施方案中，烷基是直链c1-6烷基。在另一个实施方案中，烷基是支链c3-6烷基。在另一个实施方案中，烷基是直链c1-4烷基。在另一实施方案中，烷基是支链c3-4烷基。在另一个实施方案中，烷基是直链或支链c3-4烷基基团。非限制性的示例性c1-10烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、3-戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。非限制性的示例性c1-4烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基和异丁基。

在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分的术语“任选取代的烷基”是指未取代的烷基或被独立地选自硝基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、羧基烷基和环烷基的一个、两个或三个取代基取代的烷基。在另一个实施方案中，任选取代的烷基被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自硝基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、羧烷基、环烷基和-cho。在一个实施方案中，任选取代的烷基被两个取代基取代。在另一个实施方案中，任选取代的烷基被一个取代基取代。非限制性示例性取代的烷基包括-ch2ch2no2、-ch2so2ch3ch2ch2co2h、-ch2ch2so2ch3、-ch2ch2coph和-ch2c6h11。非限制性示例性取代的烷基还包括-ch2ch2cho、-ch2ch2ch2cho和-ch2ch2ch2ch2cho。

在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分的术语“环烷基”是指未取代的饱和和部分不饱和的(例如，含有一个或两个双键)的环状脂族烃，其含有具有三至十二个碳原子(即c3-12环烷基)或指定碳原子数目的一至三个环。在一个实施方案中，环烷基具有两个环。在一个实施方案中，环烷基具有一个环。在另一个实施方案中，环烷基是饱和的。在另一个实施方案中，环烷基是不饱和的。在另一个实施方案中，环烷基是c3-8环烷基。在另一个实施方案中，环烷基是c3-7环烷基。在另一个实施方案中，环烷基是c5-7环烷基。在另一个实施方案中，环烷基是c3-6环烷基。术语“环烷基”包括其中环-ch2-被-c(＝o)-替代的基团。非限制性的示例性的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片基、十氢化萘、金刚烷基、环己烯基、环戊烯基、环己烯基和环戊酮。

在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分的术语“任选取代的环烷基”是指未取代的环烷基或被独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰氨基、磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、羧基烷基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、(甲酰氨基)烷基、巯基烷基和(杂环基)烷基的一个、两个或三个取代基取代的环烷基。在一个实施方案中，任选取代的环烷基被两个取代基取代。在另一个实施方案中，任选取代的环烷基被一个取代基取代。在另一个实施方案中，任选取代的环烷基被一个任选取代的苯基取代，例如，

术语任选取代的环烷基包括具有稠合的任选取代的芳基(例如苯基)或稠合的任选取代的杂芳基(例如吡啶基)的环烷基。具有稠合的任选取代的芳基或稠合的任选取代的杂芳基的任选取代的环烷基可以在环烷基环上的任意可用碳原子上与分子的其余部分连接。在一个实施方案中，任选取代的环烷基是具有稠合苯基的5元、6元或7元环烷基，其中所述苯基任选地被一个、两个或三个取代基取代。非限制性实例包括：

在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分的术语“烯基”是指含有一个、两个或三个碳-碳双键的烷基。在一个实施方案中，烯基是c2-6烯基基团。在另一个实施方案中，烯基是c2-4烯基基团。非限制性的示例性烯基包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、仲丁烯基、戊烯基和己烯基。

在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分的术语“任选取代的烯基”是指未取代的烯基或被独立地选自由卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰氨基、磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、羧基烷基、烷基、任选取代的环烷基、烯基、炔基、任选取代的芳基、杂芳基和任选取代的杂环基组成的组的一个、两个或三个取代基取代的烯基。

在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分的术语“炔基”是指含一至三个碳-碳三键的烷基。在一个实施方案中，炔基具有一个碳-碳三键。在一个实施方案中，炔基是c2-6炔基基团。在另一个实施方案中，炔基是c2-4炔基基团。非限制性的示例性的炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、戊炔基和己炔基。

在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分的术语“任选取代的炔基”是指未取代的炔基或被独立地选自由卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰氨基、磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、羧基烷基、烷基、环烷基、烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、杂环基和–si(r)3(其中r选自由烷基和芳基组成的组)组成的组的一个、两个或三个取代基取代的炔基。

在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分的术语“卤代烷基”是指被一个或多个氟、氯、溴和/或碘原子取代的烷基。在一个实施方案中，所述烷基被一个、两个或三个氟和/或氯原子取代。在另一个实施方案中，卤代烷基是c1-4卤代烷基基团。非限制性的示例性的卤代烷基包括氟甲基、2-氟乙基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基和三氯甲基基团。

在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分的术语“羟烷基”是指被一个、两个或三个羟基取代的烷基。在一个实施方案中，羟烷基为单羟基烷基基团，即被一个羟基基团取代的。在另一个实施方案中，羟烷基是二羟基烷基，即，被两个羟基基团取代的，例如，

在另一个实施方案中，羟烷基是c1-4羟烷基。非限制性的示例性羟烷基包括羟甲基、羟乙基、羟丙基和羟丁基基团，如1-羟乙基、2-羟乙基、1,2-二羟基乙基、2-羟丙基、3-羟丙基、3-羟丁基、4-羟丁基、2-羟基-1-甲基丙基和1,3-二羟基丙-2-基。

在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分的术语“(环烷基)烷基”是指被任选取代的环烷基取代的烷基。在一个实施方案中，(环烷基)烷基是“(c3-6环烷基)c1-4烷基”，即被未取代的或取代的c3-6环烷基取代的c1-4烷基。非限制性示例性(环烷基)烷基包括

在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分的术语“烷氧基”是指连接到末端氧原子的任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基。在一个实施方案中，烷氧基是与末端氧原子连接的c1-6烷基。在另一个实施方案中，烷氧基选自连接到末端氧原子的c1-4烷基，例如，甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、-och2ch2c≡ch和-och2ch2ch2c≡ch。

在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分的术语“烷硫基”是指由任选取代的烷基取代的硫原子。在一个实施方案中，烷硫基是c1-4烷硫基。非限制性的示例性烷硫基包括-sch3和-sch2ch3。

在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分的术语“烷氧基烷基”是指被烷氧基取代的烷基。非限制性的示例性烷氧基烷基包括甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丁氧基甲基、叔丁氧基甲基、异丁氧基甲基、仲丁氧基甲基和戊氧基甲基。

在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分的术语“卤代烷氧基”指的是连接到末端氧原子的卤代烷基。非限制性的示例性卤代烷氧基包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和2,2,2-三氟乙氧基。

在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分的术语“芳基”是指具有6至14个碳原子的未取代的单环或双环芳环体系，即，c6-c14芳基。非限制性的示例性芳基包括苯基(简写为“ph”)、萘基、菲基、蒽基、茚基、薁基、联苯基、亚联苯基和芴基。在一个实施方案中，芳基是苯基或萘基。

在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分的术语“任选取代的芳基”是指未取代的芳基或被独立地选自由卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰氨基、磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、羧基烷基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、(甲酰氨基)烷基、巯基烷基和(杂环基)烷基组成的组的一个至五个取代基取代的芳基。

在一个实施方案中，任选取代的芳基为任选取代的苯基。在一个实施方案中，任选取代的苯基具有四个取代基。在另一个实施方案中，任选取代的苯基具有三个取代基。在另一个实施方案中，任选取代的苯基具有两个取代基。在另一个实施方案中，任选取代的苯基具有一个取代基。非限制性的示例性取代的芳基包括2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2,6-二氟苯基、2,6-二氯苯基、2-甲基、3-甲氧基苯基、2-乙基、3-甲氧基苯基、3,4-二-甲氧基苯基、3,5-二氟苯基3,5-二甲基苯基、3,5-二甲氧基、4-甲基苯基、2-氟-3-氯苯基和3-氯-4-氟苯基。术语任选取代的芳基包括具有稠合的任选取代的环烷基和稠合的任选取代的杂环环的苯基基团。具有稠合的任选取代的环烷基和稠合的任选取代的杂环基的任选取代的芳基在芳环上任意可用的碳原子处与分子的其余部分连接。非限制性实例包括：

在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分的术语“芳氧基”指的是连接到末端氧原子的任选取代的芳基。非限制性的示例性芳氧基是pho-。

在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分的术语“芳烷氧基”是指连接到末端氧原子的芳烷基。非限制性的示例性芳烷氧基是phch2o-。

在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分的术语“杂烷基”是指包含1至10个碳原子和至少两个杂原子的稳定的直链或支链烃基，所述杂原子可以是相同或不同的，选自o、n或s，其中：1)(多个)氮原子和(多个)硫原子可以任选地被氧化；和/或2)(多个)氮原子可任选地被季铵化。杂原子可被置于杂烷基的任意内部位置处或位于杂烷基连接于分子的其余部分的位置处。在一个实施方案中，杂烷基包含两个氧原子。在一个实施方案中，杂烷基包含一个氧和一个氮原子。在一个实施方案中，杂烷基包含两个氮原子。非限制性的示例性杂烷基包括-ch2och2ch2och3、-och2ch2och2ch2och3、-ch2nhch2ch2och2、-och2ch2nh2、-nhch2ch2n(h)ch3、-nhch2ch2och3和-och2ch2och3。

在本公开中，术语“杂芳基”或“杂芳族”是指具有5至14个环原子的未取代的单环和双环芳族环体系(即，5元至14元杂芳基)，其中所述环之一的至少一个碳原子被独立地选自由氧、氮和硫组成的组的杂原子替换。在一个实施方案中，杂芳基含有1、2、3或4个独立地选自由氧、氮和硫组成的组的杂原子。在一个实施方案中，杂芳基具有三个杂原子。在另一个实施方案中，杂芳基具有两个杂原子。在另一个实施方案中，杂芳基具有一个杂原子。在另一个实施方案中，杂芳基是5元至10元杂芳基。在另一个实施方案中，杂芳基是5元或6元杂芳基。在另一个实施方案中，杂芳基具有5个环原子，例如噻吩基，其是具有4个碳原子和1个硫原子的5元杂芳基。在另一个实施方案中，杂芳基具有6个环原子，例如吡啶基，其是具有5个碳原子和1个氮原子的6元杂芳基。非限制性的示例性杂芳基包括噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、苯并呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃基、苯并噁唑基、色烯基(chromenyl)、呫吨基、2h-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异吲哚基、3h-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、蝶啶基、4ah-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉、吩嗪基(phenazinyl)、噻唑基、异噻唑基、吩逸哇基(phenothiazolyl)、异噁唑基、呋咕基(furazanyl)和吩噁嗪。在一个实施方案中，所述杂芳基是噻吩基(例如，噻吩-2-基和噻吩-3-基)、呋喃基(例如、2-呋喃基和3-呋喃基)、吡咯基(例如、1h-吡咯-2-基和1h-吡咯-3-基)、咪唑基(例如，2h-咪唑-2-基和2h-咪唑-4-基)、吡唑基(例如、1h-吡唑-3-基、1h-吡唑-4-基和1h-吡唑-5-基)、吡啶基(例如、吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基)、嘧啶基(例如、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基和嘧啶-5-基)、噻唑基(例如、噻唑-2-基、噻唑-4-基和噻唑-5-基)、异噻唑基(例如，异噻唑-3-基、异噻唑-4-基和异噻唑-5-基)、噁唑基(例如，噁唑-2-基、噁唑-4-基和噁唑-5-基)、异噁唑基(例如，异噁唑-3-基、异噁唑-4-基和异噁唑-5-基)或吲唑基(例如，1h-吲唑-3-基)。术语“杂芳基”还包括可能的n-氧化物。非限制性的示例性n-氧化物是吡啶基n-氧化物。

在一个实施方案中，杂芳基是5元或6元杂芳基。在一个实施方案中，所述杂芳基是5元杂芳基，即杂芳基为具有5个环原子的单环芳香环体系，其中环的至少一个碳原子被独立地选自氮、氧和硫的杂原子替换。非限制性的示例性5元杂芳基包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基和异噁唑基。

在另一个实施方案中，杂芳基是6元杂芳基，例如，杂芳基是具有6个环原子的单环芳环体系，其中环的至少一个碳原子被替换为氮原子。非限制性的示例性6元杂芳基包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基。

在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分的术语“任选取代的杂芳基”是指未取代的杂芳基或被独立地选自由卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰氨基、磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、羧基烷基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、(甲酰氨基)烷基、巯基烷基和(杂环基)烷基组成的组的一个至四个取代基(例如一个或两个取代基)取代的杂芳基。在一个实施方案中，任选取代的杂芳基具有一个取代基。任何可用的碳或氮原子均可以被取代。非限制性的示例性取代的5元杂芳基包括但不限于：

。

术语任选取代的杂芳基包括具有稠合的任选取代的环烷基或稠合的任选取代的杂环基的杂芳基。具有稠合的任选取代的环烷基或稠合的任选取代的杂环基的任选取代的杂芳基可以在杂芳基环上的任意可用碳原子处与分子的其余部分连接。非限制性示例包括：

在本公开中，在本文单独使用或作为另一基团的一部分的术语“杂亚芳基”是指任选取代的杂芳基的二价形式。在一个实施方案中，杂亚芳基是5元杂亚芳基。5元杂亚芳基的非限制性实例包括：

在一个实施方案中，杂亚芳基是6元杂亚芳基。6元杂亚芳基的非限制性实例包括：

在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分的术语“杂环”或“杂环基”是指未取代的饱和的和部分不饱和的(例如，含有一个或两个双键)的环状基团，其含有一个、两个或三个、具有三至十四个环成员(即，3至14元杂环基)的环，其中所述环之一的至少一个碳原子被替换为杂原子。每个杂原子独立地选自由氧、硫(包括亚砜和砜)和/或氮原子组成的组，其可以被氧化或季铵化。术语“杂环基”包括其中环-ch2-被替换为-c(＝o)-的基团，例如，环状脲基，如2-咪唑啉酮和环酰胺基团，如β-内酰胺、γ-内酰胺、δ-内酰胺、ε-内酰胺和哌嗪-2-酮。术语“杂环基”还包括具有稠合的任选取代的芳基的基团，例如，二氢吲哚基，苯并二氢吡喃-4-基。在一个实施方案中，杂环基基团选自含有一个环和一个或两个氧和/或氮原子的5-或6-元环状基团。杂环基可通过任意可用的碳或氮原子任选地与分子的其余部分连接。非限制性的示例性杂环基团包括二氧环基(dioxanyl)、四氢吡喃基、2-氧代吡咯烷-3-基、哌嗪-2-酮、哌嗪-2,6-二酮、2-咪唑啉酮、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基和二氢吲哚基。

在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分的术语“任选取代的杂环基”是指未取代的杂环基或被独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰氨基、磺酰氨基、烷基羰基、烷氧基羰基、cf3c(＝o)-、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、羧基烷基、烷基、任选取代的环烷基、烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、(甲酰氨基)烷基、巯基烷基或(杂环基)烷基的一个至四个取代基取代的杂环基。取代可以发生在任何可用的碳或氮原子或两者上。非限制性的示例性取代的杂环基包括：

在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分的术语“氨基”是指-nr^7ar^7b，其中r^7a和r^7b各自独立地为氢、任选取代的烷基、炔基、卤代烷基、羟烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基，或者r^7a和r^7b一起形成3元至8元任选取代的杂环基。非限制性的示例性氨基包括-nh2和-n(h)(ch3)。

在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分的术语“(氨基)烷基”是指被氨基取代的烷基。非限制性的示例性氨基烷基包括-ch2ch2nh2和-ch2ch2n(h)ch3、-ch2ch2n(ch3)2和-ch2n(h)环丙基。

在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分的术语“甲酰氨基”是指式-c(＝o)nr^9ar^9b的基团，其中r^9a和r^9b各自独立为氢、任选取代的烷基、羟烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基，或者r^9a和r^9b与它们所连接的氮一起形成3元至8元任选取代的杂环基。在一个实施方案中，r^9a和r^9b各自独立地为氢或任选取代的烷基。在一个实施方案中，r^9a和r^9b与它们所连接的氮一起形成3元至8元任选取代的杂环基。非限制性的示例性甲酰氨基基团包括，但不限于-conh2、-con(h)ch3、-con(ch3)2、-con(h)ph、

在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分的术语“磺酰氨基”是指式-so2nr^8ar^8b的基团，其中r^8a和r^8b各自独立为氢、任选取代的烷基或任选取代的芳基，或者r^8a和r^8b与它们所连接的氮一起形成3元至8元杂环基。非限制性的示例性磺酰氨基包括-so2nh2、-so2n(h)ch3和-so2n(h)ph。

在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分的术语“烷基羰基”是指被烷基取代的羰基，即-c(＝o)-。非限制性的示例性烷基羰基是-coch3。

在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分的术语“芳基羰基”是指被任选取代的芳基取代的羰基，即-c(＝o)-。非限制性的示例性芳基羰基是-coph。

在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分的术语“烷氧基羰基”是指被烷氧基取代的羰基，即-c(＝o)-。在一个实施方案中，烷氧基是c1-4烷氧基。非限制性的示例性烷氧基羰基包括-c(＝o)ome、-c(＝o)oet和-c(＝o)otbu。

在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分的术语“(烷氧基羰基)烷基”是指被烷氧基羰基取代的烷基。非限制性示例性(烷氧基羰基)烷基包括-ch2c(＝o)ome、-ch2c(＝o)oet和-ch2c(＝o)otbu。

在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分的术语“烷基磺酰基”是指被任何上述任选取代的烷基取代的磺酰基，即，-so2-。非限制性的示例性烷基磺酰基是-so2ch3。

在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分的术语“芳基磺酰基”是指被任何上述任选取代的芳基取代的磺酰基，即，-so2-。非限制性的示例性芳基磺酰基是-so2ph。

在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分的术语“巯基烷基”是指被-sh基团取代的任意上述烷基。

在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分的术语“羧基”是指式-cooh的基团。

在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分的术语“羧基烷基”是指用-cooh取代的任意上述烷基。非限制性的示例性羧基烷基是-ch2co2h。

在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分的术语“芳烷基”或“芳基烷基”是指被一个、两个或三个任选取代的芳基取代的烷基。在一个实施方案中，任选取代的芳烷基是被一个任选取代的c5或c6芳基基团取代的c1-4烷基。在一个实施方案中，任选取代的芳烷基是被一个任选取代的芳基取代的c1或c2烷基。在一个实施方案中，任选取代的芳烷基是被一个任选取代的苯基取代的c1或c2烷基。非限制性的示例性任选取代的芳烷基包括苄基、苯乙基、-chph2、-ch2(4-f-ph)、-ch2(4-me-ph)、-ch2(4-cf3-ph)和-ch(4-f-ph)2。

在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分的术语“(杂环基)烷基”是指被任选取代的杂环基取代的烷基。在一个实施方案中，(杂环基)烷基是被一个任选取代的杂环基团取代的c1-4烷基。非限制性的示例性(杂环基)烷基包括：

在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分的术语“(甲酰氨基)烷基”是指被一个或两个甲酰氨基基团取代的烷基。在一个实施方案中，(甲酰氨基)烷基是被一个甲酰氨基基团取代的c1-4烷基，即(甲酰氨基)c1-4烷基。在另一个实施方案中，(甲酰氨基)烷基是被两个甲酰氨基基团取代的c1-4烷基。非限制性的示例性(甲酰氨基)烷基包括-ch2conh2、-c(h)ch3-conh2、-ch2con(h)ch3和-ch(co2nh2)ch2ch2co2nh2

在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分的术语“(杂芳基)烷基”是指被任选取代的杂芳基取代的烷基。在一个实施方案中，(杂芳基)烷基是被一个任选取代的杂芳基取代的c1-4烷基。在另一个实施方案中，(杂芳基)烷基是被一个任选取代的杂芳基取代的c1烷基。非限制性示例性(杂芳基)烷基包括：

实施例

实施例1

n-(3-溴-2-甲酰基苯基)-2-氯乙酰胺(zbc43)的合成

将2-氨基-6-溴苯甲醛(50mg)的dcm(10ml)溶液冷却至0℃并缓慢加入dipea(37μl)。然后滴加2-氯乙酰氯(17μl)。在0℃下搅拌30分钟后，将反应混合物用dcm稀释，用盐水洗涤，干燥，并在旋转蒸发仪上浓缩。在硅胶上通过快速柱色谱法纯化剩余的残余物，得到42mg的zbc43。esi-ms计算值c9h8brclno2[m+h]⁺＝275.9；实测值：276.0。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ12.32(s,1h),10.51(s,1h),8.78–8.70(m,1h),7.49-7.40(m,2h),4.22(s,2h)。

实施例2

n-(3-溴-2-(羟基甲基)苯基)-2-氯乙酰胺(zbc44)的合成

将zbc43(600mg)的甲醇(30ml)溶液冷却至0℃并缓慢加入nabh4(157mg)。30分钟后，反应结束，真空蒸发溶剂。将剩余的残余物溶于乙酸乙酯中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在旋转蒸发器上浓缩。在硅胶上通过快速柱色谱法纯化剩余的残余物，得到560mg的zbc44。

实施例3

6-溴-3,5-二氢苯并[e][1,4]氧氮杂-2(1h)-酮(zbc45)的合成

将naotbu(3g)的tbuoh(50ml)悬浮液在80℃下加热直至其变成澄清溶液。然后一次性加入zbc44(4.8g)并将反应在80℃加热15min。将反应混合物冷却，倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在旋转蒸发器上浓缩。在硅胶上通过快速柱色谱法纯化剩余的残余物，得到3.7g的zbc45。esi-ms计算值c9h9brno2[m+h]⁺＝241.98；实测值：242.14。¹hnmr(400mhz,dmso)δ10.29(s,1h),7.39–7.26(m,1h),7.26–7.11(m,2h),4.89(s,2h),4.42(s,2h)。

实施例4

7-溴-1-甲基-4,6-二氢苯并[e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.36)的合成

将p4s10(147mg，0.66mmol)和nahco3(70mg，0.66mmol)的1,2-dce(5ml)悬浮液搅拌10min，然后加入zbc45(85mg)。将反应混合物在65℃下搅拌4h。将反应冷却，用饱和nahco3溶解(takeup)，用dcm萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在旋转蒸发器上浓缩。将剩余的残余物溶于nbuoh(10ml)中并加入acnhnh2(100mg)。将反应混合物在120℃下搅拌2h。将反应混合物冷却，倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在旋转蒸发器上浓缩。通过反相hplc纯化残余物。分离了45mg的化合物no.36，为cf3co2h的盐。esi-ms计算值c11h11brn3o[m+h]⁺＝280.00；实测值：280.42。¹hnmr(400mhz,meod)δ7.93(d,j＝8.0hz,1h),7.72(d,j＝7.4hz,1h),7.62(t,j＝8.1hz,1h),4.75(s,2h),4.66(s,2h),2.73(s,3h)。

实施例5

1-甲基-n-苯基-4,6-二氢苯并[e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂-7-胺(化合物no.37)的合成

将pd2(dba)3(18mg)和binap(26mg)在无水甲苯中混合。并将混合物加热回流3-4分钟。将该混合物转移到含有化合物no.36(60mg)、phnh2(88mg)、tbuona(60mg)和甲苯(2ml)的圆底烧瓶中。将混合物加热回流过夜，然后用甲醇淬灭。过滤反应混合物，通过hplc纯化混合物，得到1.7mg的化合物no.37，为cf3co2h盐。esi-ms计算值c17h17n4o[m+h]⁺＝293.14；实测值：293.45。¹hnmr(400mhz,meod)δ7.52(t,j＝8.1hz,1h),7.42(d,j＝8.3hz,1h),7.28(t,j＝7.6hz,2h),7.21(d,j＝7.8hz,1h),7.06(d,j＝8.5hz,2h),6.96(td,j＝7.4,1.0hz,1h),4.67(s,2h),4.58(s,2h),2.73(s,3h)。

实施例6

7-苄基-1-甲基-4,6-二氢苯并[e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.38)的合成

向圆底烧瓶中加入化合物no.36(28mg，0.1mmol)、苄基三氟硼酸钾(40mg，0.2mmol)、pd(dppf)cl2(8mg)。在n2气氛下，加入dme(3ml)和na2co3溶液(2.0m，1ml)。将反应混合物在100℃加热4h。将反应冷却，用饱和nahco3溶解，用dcm萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在旋转蒸发器上浓缩。通过反相hplc纯化残余物。分离了20mg的化合物no.38，为cf3co2h的盐。esi-ms计算值c18h18n3o[m+h]⁺＝292.14；实测值：292.56。¹hnmr(400mhz,meod)δ7.69–7.65(m,1h),7.62–7.54(m,2h),7.29(t,j＝7.3hz,2h),7.20(m,3h),4.59(brs,4h),4.28(s,2h),2.77(s,3h)。

实施例7

1-甲基-7-(苯硫基)-4,6-二氢苯并[e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.39)的合成

在n2下，向含有化合物no.36(30mg)、dipea(56μl)和1,4-二噁烷(4ml)的圆底烧瓶中，加入pd2(dba)3(10mg)、xantphos(12mg)和phsh(14mg)。并将混合物加热回流4小时。过滤反应混合物，通过hplc纯化混合物，得到12mg的化合物no.39，为cf3co2h盐。esi-ms计算值c17h16n3os[m+h]⁺＝310.10；实测值：310.44。¹hnmr(400mhz,meod)δ7.65–7.61(m,2h),7.54–7.50(m,1h),7.42–7.33(m,5h),4.80(s,2h),4.64(s,2h),2.77(s,3h)。

实施例8

1-甲基-7-(苯基亚磺酰基)-4,6-二氢苯并[e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.41)的合成

在-78℃下，向含有化合物no.39(30mg)的dcm(4ml)溶液的圆底烧瓶中，加入mcpba(16mg)。将混合物温热至室温，并在室温下搅拌2小时。过滤反应混合物，通过hplc纯化混合物，得到23mg的化合物no.41，为cf3co2h盐。esi-ms计算值c17h16n3o2s[m+h]⁺＝326.09；实测值：326.35。¹hnmr(400mhz,meod)δ8.22(d,j＝8.0hz,1h),7.96(td,j＝8.0,1.1hz,1h),7.87(d,j＝8.0hz,1h),7.78(m,2h),7.60–7.53(m,3h),4.98(d,j＝13.3hz,1h),4.73(d,j＝13.5hz,1h),4.64(d,j＝13.4hz,1h),4.28(d,j＝13.4hz,1h),2.72(s,3h)。

实施例9

1-甲基-7-(苯基磺酰基)-4,6-二氢苯并[e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.42)的合成

在室温下，向含有化合物no.41(30mg)的dcm(4ml)溶液的圆底烧瓶中，加入mcpba(32mg)。将混合物温热至室温，并在室温下搅拌5小时。过滤反应混合物，通过hplc纯化混合物，得到17mg的化合物no.42，为cf3co2h盐。esi-ms计算值c17h16n3o3s[m+h]⁺＝342.09；实测值：342.46。

实施例10

1-甲基-7-(1-苯基乙烯基)-4,6-二氢苯并[e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.43)的合成

在n2气氛下，向含有化合物no.36(28mg，0.1mmol)、(1-苯基乙烯基)硼酸(30mg)、pd(dppf)cl2(8mg)的圆底烧瓶中，加入二甲氧基乙烷(dme)(6ml)和na2co3溶液(2.0m，2ml)。将反应混合物在100℃加热4h。将反应冷却，用饱和nahco3溶解，用dcm萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在旋转蒸发器上浓缩。通过反相hplc纯化残余物。分离了17mg的化合物no.43，为cf3co2h的盐。esi-ms计算值c19h18n3o[m+h]⁺＝304.14；实测值：304.45。¹hnmr(400mhz,meod)δ7.80–7.68(m,2h),7.52(dd,j＝6.8,1.7hz,1h),7.42–7.25(m,5h),6.01(s,1h),5.36(s,1h),4.63(s,2h),4.44(s,2h),2.79(s,3h)。

实施例11

7-(1h-茚-3-基)-1-甲基-4,6-二氢苯并[e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.44)的合成

在n2气氛下，向含有化合物no.36(28mg，0.1mmol)、(1h-茚-3-基)硼酸(30mg)、pd(dppf)cl2(8mg)的圆底烧瓶中，加入dme(6ml)和na2co3溶液(2.0m，2ml)。将反应混合物在100℃加热4h。将反应冷却，用饱和nahco3溶解，用dcm萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在旋转蒸发器上浓缩。通过反相hplc纯化残余物。分离了19mg的化合物no.44，为cf3co2h的盐。esi-ms计算值c20h18n3o[m+h]⁺＝316.14；实测值：316.63。¹hnmr(400mhz,meod)δ7.84-7.71(m,3h),7.61–7.56(m,1h),7.34–7.19(m,3h),6.68(s,1h),4.76(s,2h),4.48(s,2h),3.65(s,2h),2.82(s,3h)。

实施例12

1-甲基-7-(4-(三氟甲氧基)苄基)-4,6-二氢苯并[e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.45)的合成

在n2气氛下，向含有化合物no.36(28mg，0.1mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1,3,2-二氧杂硼烷(dioxaborolane)(55mg)、pd(dppf)cl2(8mg)的圆底烧瓶中，加入dme(6ml)和na2co3溶液(2.0m，2ml)。将反应混合物在100℃加热4h。将反应冷却，用饱和nahco3溶解，用dcm萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在旋转蒸发器上浓缩。通过反相hplc纯化残余物。分离了20mg的化合物no.45，为cf3co2h的盐。esi-ms计算值c19h17f3n3o2[m+h]⁺＝376.12；实测值：376.34。¹hnmr(400mhz,meod)δ7.69(t,j＝7.8hz,1h),7.61(t,j＝8.5hz,2h),7.30(d,j＝8.5hz,2h),7.21(d,j＝8.6hz,2h),4.59(brs,4h),4.32(s,2h),2.77(s,3h)。

实施例13

1-甲基-7-(1-苯基乙基)-4,6-二氢苯并[e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.46)的合成

将化合物no.43(20mg)溶解在甲醇(4.0ml)的混合物中。然后加入10％pd/c(4mg)，并将反应混合物在h2(1atm)和室温下搅拌10h。过滤混合物，并将滤液在旋转蒸发器上浓缩。通过反相hplc纯化残余物。分离了16mg的化合物no.46，为cf3co2h的盐。esi-ms计算值c19h20n3o[m+h]⁺＝306.16；实测值：306.41。¹hnmr(400mhz,meod)δ7.64(t,j＝7.8hz,1h),7.57–7.49(m,2h),7.35–7.15(m,5h),4.67(q,j＝7.1hz,1h),4.53(brs,4h),2.65(s,3h),1.71(d,j＝6.8hz,3h)。

实施例14

7-(2,3-二氢-1h-茚-1-基)-1-甲基-4,6-二氢苯并[e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.47)的合成

将化合物no.44(20mg)溶解在甲醇(4.0ml)的混合物中。然后加入10％pd/c(4mg)，并将反应混合物在h2(1atm)和室温下搅拌10h。过滤混合物，并将滤液在旋转蒸发器上浓缩。通过反相hplc纯化残余物。分离了14mg的化合物no.47，为cf3co2h的盐。esi-ms计算值c20h20n3o[m+h]⁺＝318.16；实测值：318.24。

实施例15

1-甲基-7-(1-苯基环丙基)-4,6-二氢苯并[e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.48)的合成

在-40℃下，向znet2(0.15ml，1m的己烷溶液)的dcm(2ml)溶液中加入ch2i2(25μl)。将混合物在-40℃下搅拌1h。然后加入ccl3cooh(1mg)和dme(10μl)。将混合物在-15℃下搅拌1h，然后加入化合物no.43(10mg)的dcm(2ml)溶液，将混合物在室温下搅拌过夜。然后向混合物中加入水(0.5ml)。过滤混合物，并将滤液在旋转蒸发器上浓缩。通过反相hplc纯化残余物，得到1mg的化合物no.48，为cf3co2h的盐。esi-ms计算值c20h20n3o[m+h]⁺＝318.16；实测值：318.44。¹hnmr(400mhz,meod)δ7.80(dd,j＝7.7,1.1hz,1h),7.72(t,j＝7.9hz,1h),7.64–7.60(m,1h),7.22(t,j＝7.6hz,2h),7.12(t,j＝7.3hz,1h),7.04–6.99(m,1h),4.60(s,2h),4.55(s,2h),2.69(s,3h),1.50(m,4h)。

实施例17

2-(3,4-二氢萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(zbc71)的合成

在n2气氛下，向含有3,4-二氢萘-1(2h)-酮(3g)的dce(70ml)溶液的圆底烧瓶中，加入tf2o(4.1ml)和2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶(6.3g)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后加入己烷(200ml)。过滤混合物，并将滤液在旋转蒸发器上浓缩，得到zbc68。在n2气氛下，向含有pd(dppf)cl2(1.7g)、dppf(1.2g)、koac(3.1g)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼烷)(5.4g)的二噁烷(100ml)溶液的圆底烧瓶中，加入zbc68的二噁烷(50ml)溶液。将反应混合物在100℃加热过夜。过滤混合物，并将滤液在旋转蒸发器上浓缩。在硅胶上通过快速柱色谱法纯化残余物，得到2.1g的zbc71。esi-ms计算值c16h22bo2[m+h]⁺＝257.17；实测值：257.32。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.78(d,j＝7.6hz,1h),7.22(td,j＝7.6,1.4hz,1h),7.18–7.09(m,2h),6.98(t,j＝4.5hz,1h),2.77(t,j＝8.0hz,2h),2.34(td,j＝8.0,4.7hz,2h),1.37(s,12h)。

实施例18

7-(3,4-二氢萘-1-基)-1-甲基-4,6-二氢苯并[e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.49)的合成

在n2气氛下，向含有化合物no.36(28mg，0.1mmol)、zbc71(55mg)、pd(dppf)cl2(8mg)的圆底烧瓶中，加入dme(6ml)和na2co3溶液(2.0m，2ml)。将反应混合物在100℃加热4h。将反应冷却，用饱和nahco3溶解，用dcm萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在旋转蒸发器上浓缩。通过反相hplc纯化残余物，得到18mg的化合物no.49，为cf3co2h的盐。esi-ms计算值c21h20n3o[m+h]⁺＝330.16；实测值：330.43。¹hnmr(400mhz,meod)δ7.81–7.69(m,2h),7.55(dd,j＝7.2,1.3hz,1h),7.24(d,j＝7.4hz,1h),7.17(t,j＝7.4hz,1h),7.07(t,j＝7.5hz,1h),6.60(d,j＝7.6hz,1h),6.11(t,j＝4.5hz,1h),4.75(d,j＝13.3hz,1h),4.61(d,j＝13.3hz,1h),4.41(s,2h),2.93(t,j＝8.0hz,2h),2.84(s,3h),2.50(m,2h)。

实施例19

1-甲基-7-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)-4,6-二氢苯并[e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.50)的合成

将化合物no.49(20mg)溶解在甲醇(4.0ml)的混合物中。然后加入10％pd/c(4mg)，并将反应混合物在h2(1atm)和室温下搅拌10h。过滤混合物，并将滤液在旋转蒸发器上浓缩。通过反相hplc纯化残余物，得到14mg的化合物no.50，为cf3co2h的盐。esi-ms计算值c21h22n3o[m+h]⁺＝332.17；实测值：332.45。¹hnmr(400mhz,meod)δ7.60-7.54(m,2h),7.25–7.11(m,3h),7.04(t,j＝7.2hz,1h),6.75(d,j＝7.4hz,1h),4.80-4.55(m,5h),3.00-2.88(m,2h),2.77(s,3h),2.30-2.20(m,1h),2.07–1.76(m,3h)。

实施例20

1-(1-甲基-4,6-二氢苯并[e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂-7-基)-1-苯基乙烷-1,2-二醇(化合物no.116)的合成

向含有化合物no.43(100mg)的thf(6ml)溶液、tbuoh(6ml)和h2o(2ml)的圆底烧瓶中，加入nmo(58mg)和oso4溶液(2.5％wt的tbuoh溶液，0.4ml)。将反应混合物在100℃加热8h。将反应冷却，用饱和nahco3溶解，用etoac萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在旋转蒸发器上浓缩。通过反相hplc纯化残余物，得到60mg的化合物no.116，为cf3co2h的盐。esi-ms计算值c19h20n3o3[m+h]⁺＝338.15；实测值：338.43。

实施例21

(1-甲基-4,6-二氢苯并[e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂-7-基)(苯基)甲酮(化合物no.52)的合成

向含有化合物no.116(80mg)的thf(9ml)溶液和h2o(3ml)的圆底烧瓶中，加入naio4(51mg)。将反应混合物室温下搅拌8h。将反应冷却，用饱和nahco3溶解，用etoac萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在旋转蒸发器上浓缩。通过反相hplc纯化残余物，得到63mg的化合物no.52，为cf3co2h的盐。esi-ms计算值c18h16n3o2[m+h]⁺＝306.12；实测值：306.36。¹hnmr(400mhz,meod)δ7.95–7.83(m,4h),7.75–7.68(m,2h),7.57(t,j＝7.6hz,2h),4.73(s,2h),4.46(s,2h),2.82(s,3h)。

实施例22

2-(6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-9-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(zbc92)的合成

在n2气氛下，向含有6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯-5-酮(3g)的dce(70ml)溶液的圆底烧瓶中，加入tf2o(4.1ml)和2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶(6.3g)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后加入己烷(200ml)。过滤混合物，并将滤液在旋转蒸发器上浓缩，得到zbc90。在n2气氛下，向含有pd(dppf)cl2(1.7g)、dppf(1.2g)、koac(3.1g)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼烷)(5.4g)的二噁烷(100ml)溶液的圆底烧瓶中，加入zbc90的二噁烷(50ml)溶液。将反应混合物在100℃加热过夜。过滤混合物，并将滤液在旋转蒸发器上浓缩。在硅胶上通过快速柱色谱法纯化残余物，得到1.3g的zbc92。esi-ms计算值c17h24bo2[m+h]⁺＝271.18；实测值：271.32。

实施例23

7-(6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-9-基)-1-甲基-4,6-二氢苯并[e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.59)的合成

在n2气氛下，向含有化合物no.36(28mg，0.1mmol)、zbc92(55mg)、pd(dppf)cl2(8mg)的圆底烧瓶中，加入dme(6ml)和na2co3水溶液(2.0m，2ml)。将反应混合物在100℃加热4h。将反应冷却，用饱和nahco3溶解，用dcm萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在旋转蒸发器上浓缩。通过反相hplc纯化残余物，得到10mg的化合物no.59，为cf3co2h的盐。esi-ms计算值c22h22n3o[m+h]⁺＝344.17；实测值：344.45。¹hnmr(400mhz,meod)δ7.72–7.63(m,2h),7.46(dd,j＝7.1,1.5hz,1h),7.33(d,j＝7.5hz,1h),7.22(td,j＝7.4,1.3hz,1h),7.15(td,j＝7.5,1.3hz,1h),6.75(d,j＝7.6hz,1h),6.38(t,j＝6.9hz,1h),4.60(s,2h),4.39(s,2h),2.86–2.76(m,5h),2.34–2.23(m,2h),2.13(m,2h)。

实施例24

1-甲基-7-(6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯-5-基)-4,6-二氢苯并[e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.60)的合成

将化合物no.59(20mg)溶解在甲醇(4.0ml)的混合物中。然后加入10％pd/c(4mg)，并将反应混合物在h2(1atm)和室温下搅拌10h。过滤混合物，并将滤液在旋转蒸发器上浓缩。通过反相hplc纯化残余物，得到10mg的化合物no.60，为cf3co2h的盐。esi-ms计算值c22h24n3o[m+h]⁺＝346.19；实测值：346.43。¹hnmr(400mhz,meod)δ7.76(t,j＝7.9hz,1h),7.64(dd,j＝16.4,7.9hz,2h),7.18(d,j＝7.4hz,1h),7.07(t,j＝7.4hz,1h),6.93(t,j＝7.6hz,1h),6.33(d,j＝7.7hz,1h),4.74-4.66(m,2h),4.42(m,2h),4.19-4.07(m,1h),3.16(t,j＝12.7hz,1h),2.91(dd,j＝14.0,6.3hz,1h),2.71(s,3h),2.37–1.89(m,5h),1.45(m,1h)。

实施例25

3-(3,4-二氢萘-1-基)-2,9-二甲基-4,6-二氢噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.51)的合成

在n2气氛下，向含有化合物no.2(30mg，0.1mmol)、zbc71(55mg)、pd(dppf)cl2(8mg)的圆底烧瓶中，加入dme(6ml)和na2co3水溶液(2.0m，2ml)。将反应混合物在100℃加热4h。将反应冷却，用饱和nahco3溶解，用dcm萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在旋转蒸发器上浓缩。通过反相hplc纯化残余物，得到20mg的化合物no.51，为cf3co2h的盐。esi-ms计算值c20h20n3os[m+h]⁺＝350.13；实测值：350.53。

实施例26

3-(1h-茚-3-基)-2,9-二甲基-4,6-二氢噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.53)的合成

在n2气氛下，向含有化合物no.2(30mg，0.1mmol)、(1h-茚-3-基)硼酸(30mg)、pd(dppf)cl2(8mg)的圆底烧瓶中，加入dme(6ml)和na2co3溶液(2.0m，2ml)。将反应混合物在100℃加热4h。将反应冷却，用饱和nahco3溶解，用dcm萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在旋转蒸发器上浓缩。通过反相hplc纯化残余物。分离了14mg的化合物no.53，为cf3co2h的盐。esi-ms计算值c19h18n3os[m+h]⁺＝336.11；实测值：336.48。¹hnmr(400mhz,meod)δ7.62–7.54(m,1h),7.32–7.23(m,2h),7.13–7.08(m,1h),6.59(s,1h),4.83(s,2h),4.70(d,j＝15.1hz,1h),4.60(d,j＝15.1hz,1h),3.63(s,2h),2.86(s,3h),2.38(s,3h)。

实施例27

2,9-二甲基-3-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)-4,6-二氢噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.54)的合成

将化合物no.51(20mg)溶解在甲醇(4.0ml)的混合物中。然后加入10％pd/c(4mg)，并将反应混合物在h2(1atm)和室温下搅拌10h。过滤混合物，并将滤液在旋转蒸发器上浓缩。通过反相hplc纯化残余物，得到6mg的化合物no.54，为cf3co2h的盐。esi-ms计算值c20h22n3os[m+h]⁺＝352.14；实测值：352.33。

实施例28

3-(2,3-二氢-1h-茚-1-基)-2,9-二甲基-4,6-二氢噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.55)的合成

将化合物no.53(20mg)溶解在甲醇(4.0ml)的混合物中。然后加入10％pd/c(4mg)，并将反应混合物在h2(1atm)和室温下搅拌10h。过滤混合物，并将滤液在旋转蒸发器上浓缩。通过反相hplc纯化残余物，得到5mg的化合物no.55，为cf3co2h的盐。esi-ms计算值c19h20n3os[m+h]⁺＝338.13；实测值：338.54。

实施例29

3-(6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯-9-基)-2,9-二甲基-4,6-二氢噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.56)的合成

在n2气氛下，向含有化合物no.2(30mg，0.1mmol)、zbc92(65mg)、pd(dppf)cl2(8mg)的圆底烧瓶中，加入dme(6ml)和na2co3的水溶液(2.0m，2ml)。将反应混合物在100℃加热4h。将反应冷却，用饱和nahco3溶解，用dcm萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在旋转蒸发器上浓缩。通过反相hplc纯化残余物，得到11mg的化合物no.56，为cf3co2h的盐。esi-ms计算值c21h22n3os[m+h]⁺＝364.14；实测值：364.43。

实施例30

2-(6-氟-3,4-二氢萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(zbc93)的合成

在n2气氛下，向含有6-氟-3,4-二氢萘-1(2h)-酮(3g)的dce(70ml)溶液的圆底烧瓶中，加入tf2o(4.1ml)和2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶(6.3g)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后加入己烷(200ml)。过滤混合物，并将滤液在旋转蒸发器上浓缩，得到zbc91，其无需纯化即可直接使用。在n2气氛下，向含有pd(dppf)cl2(1.7g)、dppf(1.2g)、koac(3.1g)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼烷)(5.4g)的二噁烷(100ml)溶液的圆底烧瓶中，加入zbc91的二噁烷(50ml)溶液。将反应混合物在100℃加热过夜。过滤混合物，并将滤液在旋转蒸发器上浓缩。在硅胶上通过快速柱色谱法纯化残余物，得到1.4g的zbc93。esi-ms计算值c16h21bfo2[m+h]⁺＝275.16；实测值：275.35。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.75–7.69(m,1h),6.96–6.78(m,3h),2.73(t,j＝8.1hz,2h),2.31(td,j＝8.0,4.9hz,2h),1.35(s,12h)。

实施例31

2-(7-氟-3,4-二氢萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(zbc95-2)的合成

在n2气氛下，向含有7-氟-3,4-二氢萘-1(2h)-酮(3g)的dce(70ml)溶液的圆底烧瓶中，加入tf2o(4.1ml)和2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶(6.3g)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后加入己烷(200ml)。过滤混合物，并将滤液在旋转蒸发器上浓缩，得到zbc95-1，其无需纯化即可直接使用。在n2气氛下，向含有pd(dppf)cl2(1.7g)、dppf(1.2g)、koac(3.1g)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼烷)(5.4g)的二噁烷(100ml)溶液的圆底烧瓶中，加入zbc95-1的二噁烷(50ml)溶液。将反应混合物在100℃加热过夜。过滤混合物，并将滤液在旋转蒸发器上浓缩。在硅胶上通过快速柱色谱法纯化残余物，得到1.0g的zbc95-2。esi-ms计算值c16h21bfo2[m+h]⁺＝275.16；实测值：275.22。

实施例32

3-(6-氟-3,4-二氢萘-1-基)-2,9-二甲基-4,6-二氢噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.57)的合成

在n2气氛下，向含有化合物no.2(30mg，0.1mmol)、zbc93(70mg)、pd(dppf)cl2(8mg)的圆底烧瓶中，加入dme(6ml)和na2co3水溶液(2.0m，2ml)。将反应混合物在100℃加热4h。将反应冷却，用饱和nahco3溶解，用dcm萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在旋转蒸发器上浓缩。通过反相hplc纯化残余物，得到20mg的化合物no.57，为cf3co2h的盐。esi-ms计算值c20h19fn3os[m+h]⁺＝368.12；实测值：368.44。¹hnmr(400mhz,meod)δ7.00(dd,j＝9.2,2.5hz,1h),6.83(td,j＝8.6,2.5hz,1h),6.69(dd,j＝8.4,5.8hz,1h),6.04(t,j＝4.5hz,1h),4.80(s,2h),4.71(d,j＝15.3hz,1h),4.48(d,j＝15.3hz,1h),2.92(t,j＝8.0hz,2h),2.87(s,3h),2.55–2.43(m,2h),2.35(s,3h)。

实施例33

3-(7-氟-3,4-二氢萘-1-基)-2,9-二甲基-4,6-二氢噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.58)的合成

在n2气氛下，向含有化合物no.2(30mg，0.1mmol)、zbc95-2(70mg)、pd(dppf)cl2(8mg)的圆底烧瓶中，加入dme(6ml)和na2co3水溶液(2.0m，2ml)。将反应混合物在100℃加热4h。将反应冷却，用饱和nahco3溶解，用dcm萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在旋转蒸发器上浓缩。通过反相hplc纯化残余物，得到21mg的化合物no.58，为cf3co2h的盐。esi-ms计算值c20h19fn3os[m+h]⁺＝368.12；实测值：368.34。¹hnmr(400mhz,meod)δ7.28–7.22(m,1h),6.91(t,j＝8.5hz,1h),6.40(d,j＝9.8hz,1h),6.17(t,j＝4.4hz,1h),4.81(s,2h),4.71(d,j＝15.3hz,1h),4.49(d,j＝15.3hz,1h),2.93–2.81(m,5h),2.56–2.46(m,2h),2.36(d,j＝1.1hz,3h)。

实施例34

4-溴-5-氯吲哚啉-2,3-二酮(zbc103)的合成

向冰浴中的4-溴靛红(3g)和三氯异氰尿酸(1.4g)的混合物中，在5分钟内在磁力搅拌下滴加10ml的浓h2so4。将混合物在冰浴中保持搅拌15分钟。然后将混合物倒在碎冰上。收集晶体并用冷水洗涤，得到3.1g的zbc103，为橙色固体。

实施例35

6-氨基-2-溴-3-氯苯甲酸(zbc104)的合成

向250ml圆底烧瓶中加入zbc103(3g)和2nnaoh(40ml)，并将反应容器冷却至0℃。然后缓慢加入30％过氧化氢(4ml)。将反应混合物在0℃下搅拌3h。随后，在0℃下将反应混合物用2nhcl酸化，得到固体化合物。过滤收集固体物质并干燥，得到标题化合物。esi-ms计算值c7h6brclno2[m+h]⁺＝249.9；实测值：250.11。

实施例36

(6-氨基-2-溴-3-氯苯基)甲醇(zbc105-1)的合成

向250ml圆底烧瓶中加入zbc104(170mg)和thf(40ml)，并将反应容器冷却至0℃。然后缓慢加入lialh4(60mg)。将反应混合物在0℃下搅拌3h。然后加入2nnaoh(15ml)。30min后，真空蒸发溶剂。将剩余的残余物溶于乙酸乙酯中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在旋转蒸发器上浓缩。在硅胶上通过快速柱色谱法纯化剩余的残余物，得到120mg的zbc105-1。esi-ms计算值c7h8brclno[m+h]⁺＝235.94；实测值：236.05。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.21(d,j＝8.6hz,1h),6.62(d,j＝8.6hz,1h),4.97(s,2h)。

实施例37

n-(3-溴-4-氯-2-(羟基甲基)苯基)-2-氯乙酰胺(zbc107)的合成

将zbc105-1(50mg)的dcm(10ml)溶液冷却至0℃并缓慢加入dipea(37μl)。然后滴加2-氯乙酰氯(17μl)。在0℃下搅拌30分钟后，将反应混合物用dcm稀释，用盐水洗涤，干燥，并在旋转蒸发仪上浓缩。在硅胶上通过快速柱色谱法纯化剩余的残余物，得到44mg的zbc107。esi-ms计算值c9h9brcl2no2[m+h]⁺＝311.9；实测值：312.1。

实施例38

6-溴-7-氯-3,5-二氢苯并[e][1,4]氧氮杂-2(1h)-酮(zbc109)的合成

将naotbu(1g)的tbuoh(50ml)悬浮液在80℃下加热直至其变成澄清溶液。然后一次性加入zbc107(1.6g)并将反应在80℃加热15min。将反应混合物冷却，倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在旋转蒸发器上浓缩。在硅胶上通过快速柱色谱法纯化剩余的残余物，得到1.1g的zbc109。esi-ms计算值c9h8brclno2[m+h]⁺＝275.9；实测值：276.1。

实施例39

7-溴-8-氯-1-甲基-4,6-二氢苯并[e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.70)的合成

将p4s10(147mg，0.66mmol)和nahco3(70mg，0.66mmol)的1,2-dce(5ml)悬浮液搅拌10min，然后加入zbc109(85mg)。将反应混合物在65℃下搅拌4h。将反应冷却，用饱和nahco3溶解，用dcm萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在旋转蒸发器上浓缩。将剩余的残余物溶于nbuoh(10ml)中并加入acnhnh2(135mg)。将反应混合物在120℃下搅拌2h。将反应混合物冷却，倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在旋转蒸发器上浓缩。通过反相hplc纯化残余物，得到60mg的化合物no.70，为cf3co2h的盐。esi-ms计算值c11h10brcln3o[m+h]⁺＝313.9；实测值：314.3。¹hnmr(400mhz,meod)δ7.90(d,j＝8.6hz,1h),7.72(d,j＝8.6hz,1h),4.80(s,2h),4.68(s,2h),2.71(s,3h)。

实施例40

7-苄基-8-氯-1-甲基-4,6-二氢苯并[e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.71)的合成

向圆底烧瓶中加入化合物no.70(31mg，0.1mmol)、硼酸盐(40mg，0.2mmol)、pd(dppf)cl2(8mg)。在n2气氛下，加入dme(3ml)和na2co3溶液(2.0m，1ml)。将反应混合物在100℃加热4h。将反应冷却，用饱和nahco3溶解，用dcm萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在旋转蒸发器上浓缩。通过反相hplc纯化残余物，得到21mg的化合物no.71，为cf3co2h的盐。esi-ms计算值c18h17cln3o[m+h]⁺＝326.1；实测值：326.4。¹hnmr(400mhz,meod)δ7.85(d,j＝8.6hz,1h),7.67(d,j＝8.6hz,1h),7.28(t,j＝7.6hz,2h),7.20(t,j＝7.0hz,1h),7.14(d,j＝7.9hz,2h),4.64(s,2h),4.57(s,2h),4.47(s,2h),2.80(s,3h)。

实施例41

5-(7-苄基-1-甲基-4,6-二氢苯并[e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂-8-基)吡啶-2-胺(化合物no.72)的合成

向含有化合物no.71(31mg，0.1mmol)、(6-氨基吡啶-3-基)硼酸(43mg)、pd2(dba)3(20mg)、三叔丁基膦四氟硼酸盐(12mg)和k3po4(60mg)的圆底烧瓶中，加入二噁烷(5ml)和水(100μl)。将反应混合物在100℃加热10h。将反应冷却，用饱和nahco3溶解，用etoac萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在旋转蒸发器上浓缩。通过反相hplc纯化残余物，得到10mg的化合物no.72，为cf3co2h的盐。esi-ms计算值c23h22n5o[m+h]⁺＝384.1；实测值：384.3。¹hnmr(400mhz,meod)δ7.93(t,j＝7.9hz,1h),7.81(d,j＝8.5hz,1h),7.74(d,j＝8.5hz,1h),7.60(d,j＝6.4hz,1h),7.17–7.11(m,2h),7.07(t,j＝7.5hz,2h),7.01(d,j＝8.4hz,1h),6.93(t,j＝6.7hz,1h),4.73(s,2h),4.70(s,2h),4.33(s,2h),2.73(s,3h)。

实施例42

7-苄基-1-甲基-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-4,6-二氢苯并[e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.73)的合成

向含有化合物no.71(31mg，0.1mmol)、(1-甲基-1h-吡唑-4-基)硼酸(46mg)、pd2(dba)3(20mg)、三叔丁基膦四氟硼酸盐(12mg)和k3po4(60mg)的圆底烧瓶中，加入二噁烷(5ml)和水(100μl)。将反应混合物在100℃加热10h。将反应冷却，用饱和nahco3溶解，用etoac萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在旋转蒸发器上浓缩。通过反相hplc纯化残余物，得到8mg的化合物no.73，为cf3co2h的盐。esi-ms计算值c22h22n5o[m+h]⁺＝372.18；实测值：372.4。¹hnmr(400mhz,meod)δ7.77(d,j＝8.3hz,1h),7.69(d,j＝8.4hz,1h),7.59(s,1h),7.43(s,1h),7.30(t,j＝7.5hz,2h),7.22(t,j＝7.2hz,1h),7.02(d,j＝7.5hz,2h),4.65(s,2h),4.52(s,2h),4.38(s,2h),3.90(s,3h),2.85(s,3h)。

实施例43

8-氯-7-(3,4-二氢萘-1-基)-1-甲基-4,6-二氢苯并[e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.74)的合成

向圆底烧瓶中加入化合物no.70(31mg，0.1mmol)、zbc71(60mg)、pd(dppf)cl2(8mg)。在n2气氛下，加入dme(6ml)和na2co3溶液(2.0m，2ml)。将反应混合物在100℃加热4h。将反应冷却，用饱和nahco3溶解，用dcm萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在旋转蒸发器上浓缩。通过反相hplc纯化残余物，得到14mg的化合物no.74，为cf3co2h的盐。esi-ms计算值c21h19cln3o[m+h]⁺＝364.1；实测值：364.4。¹hnmr(400mhz,meod)δ7.84(d,j＝8.6hz,1h),7.74(d,j＝8.6hz,1h),7.25(d,j＝7.3hz,1h),7.20–7.15(m,1h),7.06(t,j＝7.5hz,1h),6.49(d,j＝7.6hz,1h),6.07(t,j＝4.5hz,1h),4.77(d,j＝13.4hz,1h),4.60(d,j＝13.4hz,1h),4.41(s,2h),3.05–2.88(m,2h),2.79(s,3h),2.58–2.48(m,2h)。

实施例44

7-苄基-1-甲基-8-(1h-吡唑-4-基)-4,6-二氢苯并[e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.75)的合成

向含有化合物no.71(31mg，0.1mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1h-吡唑(60mg)、pd2(dba)3(20mg)、三叔丁基膦四氟硼酸盐(12mg)和k3po4(60mg)的圆底烧瓶中，加入二噁烷(5ml)和水(100μl)。将反应混合物在100℃加热10h。将反应冷却，用饱和nahco3溶解，用etoac萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在旋转蒸发器上浓缩。通过反相hplc纯化残余物，得到4mg的化合物no.75，为cf3co2h的盐。esi-ms计算值c21h20n5o[m+h]⁺＝358.1；实测值：358.3。¹hnmr(400mhz,meod)δ7.75(d,j＝8.2hz,1h),7.66(d,j＝8.3hz,1h),7.57(s,2h),7.30(t,j＝7.6hz,2h),7.22(t,j＝7.2hz,1h),7.02(d,j＝7.8hz,2h),4.62(s,2h),4.46(s,2h),4.36(s,2h),2.74(s,3h)。

实施例45

2-(4-(7-苄基-1-甲基-4,6-二氢苯并[e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂-8-基)-1h-吡唑-1-基)乙酰胺(化合物no.76)的合成

向含有化合物no.71(31mg，0.1mmol)、2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1h-吡唑-1-基)乙酰胺(60mg)、pd2(dba)3(20mg)、三叔丁基膦四氟硼酸盐(12mg)和k3po4(60mg)的圆底烧瓶中，加入二噁烷(5ml)和水(100μl)。将反应混合物在100℃加热10h。将反应冷却，用饱和nahco3溶解，用etoac萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在旋转蒸发器上浓缩。通过反相hplc纯化残余物，得到5mg的化合物no.76，为cf3co2h的盐。esi-ms计算值c23h23n6o2[m+h]⁺＝415.18；实测值：415.5。

实施例46

7-苄基-8-(3,6-二氢-2h-吡喃-4-基)-1-甲基-4,6-二氢苯并[e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.77)的合成

向含有化合物no.71(31mg，0.1mmol)、(3,6-二氢-2h-吡喃-4-基)硼酸(60mg)、pd2(dba)3(20mg)、三叔丁基膦四氟硼酸盐(12mg)和k3po4(60mg)的圆底烧瓶中，加入二噁烷(5ml)和水(100μl)。将反应混合物在100℃加热10h。将反应冷却，用饱和nahco3溶解，用etoac萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在旋转蒸发器上浓缩。通过反相hplc纯化残余物，得到6mg的化合物no.77，为cf3co2h的盐。esi-ms计算值c23h24n3o2[m+h]⁺＝374.18；实测值：374.5。

实施例47

7-苄基-8-(4,5-二氢呋喃-3-基)-1-甲基-4,6-二氢苯并[e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.78)的合成

向含有化合物no.71(31mg，0.1mmol)、2-(4,5-二氢呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(60mg)、pd2(dba)3(20mg)、三叔丁基膦四氟硼酸盐(12mg)和k3po4(60mg)的圆底烧瓶中，加入二噁烷(5ml)和水(100μl)。将反应混合物在100℃加热10h。将反应冷却，用饱和nahco3溶解，用etoac萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在旋转蒸发器上浓缩。通过反相hplc纯化残余物，得到8mg的化合物no.78，为cf3co2h的盐。esi-ms计算值c22h22n3o2[m+h]⁺＝360.17；实测值：360.4。

实施例48

7-苄基-1-甲基-8-(四氢-2h-吡喃-4-基)-4,6-二氢苯并[e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.79)的合成

将化合物no.77(20mg)溶解在甲醇(4.0ml)的混合物中。然后加入10％pd/c(4mg)，并将反应混合物在h2(1atm)和室温下搅拌10h。过滤混合物，并将滤液在旋转蒸发器上浓缩。通过反相hplc纯化残余物，得到11mg的化合物no.79，为cf3co2h的盐。esi-ms计算值c23h26n3o2[m+h]⁺＝376.20；实测值：376.4。

实施例49

7-苄基-8-(呋喃-3-基)-1-甲基-4,6-二氢苯并[e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.80)的合成

向含有化合物no.71(31mg，0.1mmol)、呋喃-3-基硼酸(60mg)、pd2(dba)3(20mg)、三叔丁基膦四氟硼酸盐(12mg)和k3po4(60mg)的圆底烧瓶中，加入二噁烷(5ml)和水(100μl)。将反应混合物在100℃加热10h。将反应冷却，用饱和nahco3溶解，用etoac萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在旋转蒸发器上浓缩。通过反相hplc纯化残余物，得到15mg的化合物no.80，为cf3co2h的盐。esi-ms计算值c22h20n3o2[m+h]⁺＝358.15；实测值：358.5。¹hnmr(400mhz,meod)δ7.74(d,j＝8.3hz,1h),7.67(d,j＝8.3hz,1h),7.57(t,j＝1.6hz,1h),7.47(s,1h),7.29(t,j＝7.4hz,2h),7.21(t,j＝7.3hz,1h),7.01(d,j＝7.5hz,2h),6.47(s,1h),4.62(s,2h),4.47(s,2h),4.37(s,2h),2.77(s,3h)。

实施例50

7-苄基-1-甲基-8-(四氢呋喃-3-基)-4,6-二氢苯并[e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.81)的合成

将化合物no.80(20mg)溶解在甲醇(4.0ml)的混合物中。然后加入10％pd/c(4mg)，并将反应混合物在h2(1atm)和室温下搅拌10h。过滤混合物，并将滤液在旋转蒸发器上浓缩。通过反相hplc纯化残余物，得到10mg的化合物no.81，为cf3co2h的盐。esi-ms计算值c22h24n3o2[m+h]⁺＝362.18；实测值：362.4。¹hnmr(400mhz,meod)δ7.74(d,j＝8.5hz,1h),7.63(d,j＝8.5hz,1h),7.29(t,j＝7.4hz,2h),7.21(t,j＝7.3hz,1h),7.07(d,j＝7.1hz,2h),4.62(s,2h),4.51(s,2h),4.42(s,2h),4.07(td,j＝8.3,4.9hz,1h),3.90–3.79(m,2h),3.78–3.67(m,2h),2.72(s,3h),2.24(m,1h),1.93(m,1h)。

实施例51

7-苄基-1-甲基-8-((三甲基硅烷基)乙炔基)-4,6-二氢苯并[e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.82)的合成

向含有化合物no.71(15mg，0.05mmol)、乙炔基三甲基硅烷(15μl)、pd(pph3)2cl2(10mg)、三叔丁基膦四氟硼酸盐(7mg)和dipea(0.5ml)的圆底烧瓶中，加入dmf(0.5ml)。将反应混合物在80℃加热10h。将反应冷却，用饱和nahco3溶解，用etoac萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在旋转蒸发器上浓缩。通过反相hplc纯化残余物，得到4mg的化合物no.82，为cf3co2h的盐。esi-ms计算值c23h26n3osi[m+h]⁺＝388.18；实测值：388.3。

实施例52

7-苄基-8-乙炔基-1-甲基-4,6-二氢苯并[e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.83)的合成

向含有化合物no.82(15mg)和k2co3(1mg)的圆底烧瓶中，加入meoh(1ml)。将反应混合物在室温下搅拌2h。通过反相hplc纯化混合物，得到3mg的化合物no.83，为cf3co2h的盐。esi-ms计算值c20h18n3o[m+h]⁺＝316.14；实测值：316.4。

实施例53

4-(7-苄基-1-甲基-4,6-二氢苯并[e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂-8-基)丁-3-炔-1-醇(化合物no.84)的合成

向含有化合物no.71(15mg)、(丁-3-炔-1-基氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(44mg)、pd(pph3)2cl2(12mg)、三叔丁基膦四氟硼酸盐(10mg)、cs2co3(33mg)和dipea(0.2ml)的圆底烧瓶中，加入dmf(0.3ml)。将反应混合物在100℃加热4h。将反应冷却，用饱和nahco3溶解，用etoac萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在旋转蒸发器上浓缩。通过反相hplc纯化残余物，得到中间体，将其溶于thf(3ml)中。然后加入tbaf(1m/l的thf溶液，0.06ml)，并将混合物在室温下搅拌15分钟。通过反相hplc纯化混合物，得到4mg的化合物no.84，为cf3co2h的盐。esi-ms计算值c22h22n3o2[m+h]⁺＝360.17；实测值：360.5。

实施例54

2-氨基-4-溴噻吩-3-羧酸甲酯的合成

向2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢噻吩-3-羧酸甲酯(3.1g)的二噁烷(20ml)悬浮液中加入pobr3(2.7g)，并将反应混合物加热至回流1小时。将反应混合物冷却并倒入冰水混合物中。用etoac(3×200ml)萃取反应混合物。用盐水洗涤合并的有机层，用na2so4干燥并浓缩。将残余物溶于dcm(30ml)中，加入吗啉(5g)并将反应混合物搅拌过夜。过滤反应混合物并用少量et2o冲洗。真空蒸发滤液，在硅胶上对残余物进行色谱分离(纯dcm)，得到2-氨基-4-溴噻吩-3-羧酸酯，为白色固体(0.9g)。

实施例55

(s)-甲基4-溴-2-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙酰胺基)噻吩-3-羧酸酯(zbc180)的合成

将2-氨基-4-溴噻吩-3-羧酸酯(50mg)的dcm(10ml)溶液冷却至0℃并缓慢加入dipea(37μl)。然后加入(s)-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙酰氯(60mg)。在0℃下搅拌30分钟后，将反应混合物用dcm稀释，用盐水洗涤，干燥，并在旋转蒸发仪上浓缩。在硅胶上通过快速柱色谱法纯化剩余的残余物，得到56mg的zbc180。esi-ms计算值c25h29brno4ssi[m+h]⁺＝546.07；实测值：546.3。

实施例56

(s)-甲基4-溴-2-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙烷硫代酰胺基)噻吩-3-羧酸酯(zbc181)的合成

将zbc180(80mg)和劳森(lawesson)试剂(35mg)在二噁烷(10ml)中的混合物在80℃加热过夜。然后将混合物在旋转蒸发器上浓缩，并在硅胶上通过快速柱色谱法直接纯化，得到50mg的zbc181。esi-ms计算值c25h29brno3s2si[m+h]⁺＝562.05；实测值：562.3。

实施例57

(s)-甲基4-溴-2-(3-(1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)-5-甲基-4h-1,2,4-三唑-4-基)噻吩-3-羧酸酯(zbc183)的合成

在0℃下向zbc181(5.1g，9.2mmol)的thf(10ml)溶液中，加入一水合肼(0.89ml，18.4mmol，2当量)，并将反应混合物温热至室温。将反应混合物搅拌4小时，然后真空浓缩。将残余物溶于dcm中，并用水和盐水洗涤。分离有机层，干燥并浓缩。将残余物溶于乙醇(10ml)中，加入原乙酸三乙酯(5ml，27.6mmol，3当量)。将反应混合物加热回流1h。在真空下除去所有挥发物，并将残余物溶于acoh(10ml)中。将溶液加热回流1h，然后在真空下除去溶剂。在硅胶上对残余物进行色谱分离，得到2.3g的zbc183。esi-ms计算值c27h31brn3o3ssi[m+h]⁺＝584.10；实测值：584.3。

实施例58

(s)-4-(4-溴-3-(氯甲基)噻吩-2-基)-3-(1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)-5-甲基-4h-1,2,4-三唑(zbc184)的合成

在0℃下，向zbc183(2.5g，4.3mmol)的thf(30ml)溶液中加入libh4溶液(2m的thf溶液，3.3ml，6.5mmol，1.5当量)。加入meoh(3ml)，将反应混合物温热至室温，并搅拌12h。除去所有挥发物，将残余物溶于etoac。用水和盐水洗涤有机层，然后干燥并浓缩。将残余物溶于dcm(20ml)中并冷却至0℃。加入亚硫酰氯(0.94ml，12.9mmol，3当量)，并将反应混合物温热至室温。1h后，除去所有挥发物，将残余物溶于etoac中并用1mna2co3洗涤。用盐水洗涤有机层，干燥并浓缩。在硅胶上对残余物进行色谱分离(乙酸乙酯/三乙胺25:1)，得到1.8克标题化合物。esi-ms计算值c26h30brcln3ossi[m+h]⁺＝574.07；实测值：574.3。

实施例59

(s)-3-溴-6,9-二甲基-4,6-二氢噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.117)的合成

在0℃下，向zbc184(1.9g，3.3mmol)的thf(10ml)溶液中加入tbaf溶液(3.6ml,3.6mmol,1m的thf溶液)。将溶液搅拌1小时，然后在80℃下加入到naotbu(634mg，6.6mmol，2当量)的^tbuoh(40ml)热溶液中。将反应混合物搅拌5min，然后在真空下除去溶剂。将残余物溶于etoac和水中。用盐水洗涤有机层，干燥并浓缩。通过hplc纯化残余物，得到化合物no.117的tfa盐(704mg)。esi-ms计算值c10h11brn3os[m+h]⁺＝299.98；实测值：300.3。¹hnmr(400mhz,meod)δ7.67(s,1h),5.04(d,j＝15.8hz,1h),4.88(d,j＝15.8hz,1h),4.80(q,j＝6.5hz,1h),2.81(s,3h),1.72(d,j＝6.5hz,3h)。

实施例60

(s)-3-苄基-6,9-二甲基-4,6-二氢噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.118)的合成

在n2气氛下，向含有化合物no.117(30mg，0.1mmol)、苄基三氟硼酸钾(40mg，0.2mmol)、pd(dppf)cl2(8mg)的圆底烧瓶中，加入dme(3ml)和na2co3的水溶液(2.0m，1ml)。将反应混合物在100℃加热4h。将反应冷却，用饱和nahco3溶解，用dcm萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在旋转蒸发器上浓缩。通过反相hplc纯化残余物。分离了21mg的化合物no.118，为cf3co2h的盐。esi-ms计算值c17h18n3os[m+h]⁺＝312.11；实测值：312.4。¹hnmr(400mhz,meod)δ7.33(t,j＝7.3hz,2h),7.28–7.21(m,3h),7.18(s,1h),4.98(d,j＝15.6hz,1h),4.76-4.69(m,2h),3.99–3.86(m,2h),2.85(s,3h),1.68(d,j＝6.6hz,3h)。

实施例61

(s)-3-苄基-2-溴-6,9-二甲基-4,6-二氢噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.119)的合成

向化合物no.118(240mg，0.57mmol)的acoh(4ml)溶液中加入nbs(101mg，0.57mmol，1当量)。将反应混合物搅拌1小时，然后加入水(2ml)和甲醇(2ml)。在真空下除去所有挥发物，通过反相hplc纯化残余物，得到化合物no.119(240mg)，为cf3co2h的盐。esi-ms计算值c17h17brn3os[m+h]⁺＝390.02；实测值：390.3。

实施例62

(s)-3-苄基-6,9-二甲基-2-((1-甲基-1h-吡唑-4-基)乙炔基)-4,6-二氢噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.85)的合成

在n2气氛下，向含有化合物no.119(25mg)、4-乙炔基-1-甲基-1h-吡唑(16mg)、pd(pph3)cl2(13.5mg)和cui(7.3mg)的圆底烧瓶中，加入et3n(0.5ml)和thf(1ml)。将反应混合物在60℃加热10h。将反应冷却，用饱和nahco3溶解，用etoac萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在旋转蒸发器上浓缩。通过反相hplc纯化残余物。分离了18mg的化合物no.85，为cf3co2h的盐。esi-ms计算值c23h22n5os[m+h]⁺＝416.15；实测值：416.2。¹hnmr(400mhz,meod)δ7.87(s,1h),7.63(s,1h),7.34–7.17(m,5h),4.82(d,j＝15.2hz,1h),4.65–4.51(m,2h),4.16–3.99(m,2h),3.90(s,3h),2.72(s,3h),1.63(d,j＝6.5hz,3h)。

实施例63

3-苄基-9-甲基-2-((1-甲基-1h-咪唑-5-基)乙炔基)-4,6-二氢噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.86)的合成

在n2气氛下，向含有化合物no.31(25mg)、5-乙炔基-1-甲基-1h-咪唑(16mg)、pd(pph3)cl2(13.5mg)和cui(7.3mg)的圆底烧瓶中，加入et3n(0.5ml)和thf(1ml)。将反应混合物在60℃加热10h。将反应冷却，用饱和nahco3溶解，用etoac萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在旋转蒸发器上浓缩。通过反相hplc纯化残余物。分离了10mg的化合物no.86，为cf3co2h的盐。esi-ms计算值c22h20n5os[m+h]⁺＝402.13；实测值：402.3。¹hnmr(400mhz,meod)δ8.97(s,1h),7.93(s,1h),7.37–7.28(m,2h),7.27-7.21(m,3h),4.77(s,2h),4.75(s,2h),4.19(s,2h),3.88(s,3h),2.79(s,3h)。

实施例64

3-苄基-9-甲基-2-(吡啶-4-基乙炔基)-4,6-二氢噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.87)的合成

在n2气氛下，向含有化合物no.31(25mg)、4-乙炔基吡啶(16mg)、pd(pph3)cl2(13.5mg)和cui(7.3mg)的圆底烧瓶中，加入et3n(0.5ml)和thf(1ml)。将反应混合物在60℃加热10h。将反应冷却，用饱和nahco3溶解，用etoac萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在旋转蒸发器上浓缩。通过反相hplc纯化残余物。分离了10mg的化合物no.87，为cf3co2h的盐。esi-ms计算值c23h19n4os[m+h]⁺＝399.12；实测值：399.4。¹hnmr(400mhz,meod)δ8.83(brs,2h),7.85(brs,2h),7.46–7.16(m,5h),4.77(s,4h),4.23(s,2h),2.79(s,3h)。

实施例65

3-苄基-9-甲基-2-(吡啶-3-基乙炔基)-4,6-二氢噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.88)的合成

在n2气氛下，向含有化合物no.31(25mg)、3-乙炔基吡啶(16mg)、pd(pph3)cl2(13.5mg)和cui(7.3mg)的圆底烧瓶中，加入et3n(0.5ml)和thf(1ml)。将反应混合物在60℃加热10h。将反应冷却，用饱和nahco3溶解，用etoac萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在旋转蒸发器上浓缩。通过反相hplc纯化残余物。分离了16mg的化合物no.88，为cf3co2h的盐。esi-ms计算值c23h19n4os[m+h]⁺＝399.12；实测值：399.3。

实施例66

5-((3-苄基-9-甲基-4,6-二氢噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂-2-基)乙炔基)吡啶-2-胺(化合物no.89)的合成

在n2气氛下，向含有化合物no.31(25mg)、5-乙炔基吡啶-2-胺(16mg)、pd(pph3)cl2(13.5mg)和cui(7.3mg)的圆底烧瓶中，加入et3n(0.5ml)和thf(1ml)。将反应混合物在60℃加热10h。将反应冷却，用饱和nahco3溶解，用etoac萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在旋转蒸发器上浓缩。通过反相hplc纯化残余物。分离了16mg的化合物no.89，为cf3co2h的盐。esi-ms计算值c23h20n5os[m+h]⁺＝414.13；实测值：414.3。¹hnmr(400mhz,meod)δ8.10(d,j＝1.8hz,1h),7.96(dd,j＝9.3,2.0hz,1h),7.37–7.21(m,5h),7.05(d,j＝9.3hz,1h),4.75(s,2h),4.73(s,2h),4.16(s,2h),2.78(s,3h)。

实施例67

(s)-3-苄基-6,9-二甲基-2-((1-甲基-1h-咪唑-5-基)乙炔基)-4,6-二氢噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.120)的合成

在n2气氛下，向含有化合物no.119(25mg)、5-乙炔基-1-甲基-1h-咪唑(16mg)、pd(pph3)cl2(13.5mg)和cui(7.3mg)的圆底烧瓶中，加入et3n(0.5ml)和thf(1ml)。将反应混合物在60℃加热10h。将反应冷却，用饱和nahco3溶解，用etoac萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在旋转蒸发器上浓缩。通过反相hplc纯化残余物。分离了13mg的化合物no.120，为cf3co2h的盐。esi-ms计算值c23h22n5os[m+h]⁺＝416.15；实测值：416.4。¹hnmr(400mhz,meod)δ9.00(s,1h),7.95(s,1h),7.39–7.18(m,5h),4.90(d,j＝15.3hz,1h),4.75–4.59(m,2h),4.19(q,j＝15.9hz,2h),3.89(s,3h),2.80(s,3h),1.66(d,j＝6.5hz,3h)。

实施例68

(s)-3-苄基-6,9-二甲基-2-(吡啶-4-基乙炔基)-4,6-二氢噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.121)的合成

在n2气氛下，向含有化合物no.119(25mg)、4-乙炔基吡啶(16mg)、pd(pph3)cl2(13.5mg)和cui(7.3mg)的圆底烧瓶中，加入et3n(0.5ml)和thf(1ml)。将反应混合物在60℃加热10h。将反应冷却，用饱和nahco3溶解，用etoac萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在旋转蒸发器上浓缩。通过反相hplc纯化残余物。分离了17mg的化合物no.121，为cf3co2h的盐。esi-ms计算值c24h21n4os[m+h]⁺＝413.14；实测值：413.2。¹hnmr(400mhz,meod)δ8.81(brs,2h),8.02(d,j＝5.6hz,2h),7.38–7.21(m,5h),4.92(d,j＝15.2hz,1h),4.73-4.65(m,2h),4.25(q,j＝15.7hz,2h),2.82(s,3h),1.67(d,j＝6.5hz,3h)。

实施例69

(s)-3-苄基-6,9-二甲基-2-(吡啶-3-基乙炔基)-4,6-二氢噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.122)的合成

在n2气氛下，向含有化合物no.119(25mg)、3-乙炔基吡啶(16mg)、pd(pph3)cl2(13.5mg)和cui(7.3mg)的圆底烧瓶中，加入et3n(0.5ml)和thf(1ml)。将反应混合物在60℃加热10h。将反应冷却，用饱和nahco3溶解，用etoac萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在旋转蒸发器上浓缩。通过反相hplc纯化残余物。分离了17mg的化合物no.122，为cf3co2h的盐。esi-ms计算值c24h21n4os[m+h]⁺＝413.14；实测值：413.2。¹hnmr(400mhz,meod)δ8.88(brs,1h),8.71(brs,1h),8.31(d,j＝8.1hz,1h),7.78(dd,j＝7.9,5.4hz,1h),7.36–7.20(m,5h),4.91(d,j＝15.6hz,1h),4.76–4.62(m,2h),4.22(q,j＝15.7hz,2h),2.84(s,3h),1.66(d,j＝6.5hz,2h)。

实施例70

(s)-5-((3-苄基-6,9-二甲基-4,6-二氢噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂-2-基)乙炔基)吡啶-2-胺(化合物no.123)的合成

在n2气氛下，向含有化合物no.119(25mg)、5-乙炔基吡啶-2-胺(16mg)、pd(pph3)cl2(13.5mg)和cui(7.3mg)的圆底烧瓶中，加入et3n(0.5ml)和thf(1ml)。将反应混合物在60℃加热10h。将反应冷却，用饱和nahco3溶解，用etoac萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在旋转蒸发器上浓缩。通过反相hplc纯化残余物。分离了10mg的化合物no.123，为cf3co2h的盐。esi-ms计算值c24h22n5os[m+h]⁺＝428.15；实测值：428.4。¹hnmr(400mhz,meod)δ8.10(d,j＝2.0hz,1h),7.95(dd,j＝9.2,1.8hz,1h),7.36–7.19(m,5h),7.05(d,j＝9.3hz,1h),4.88(d,j＝15.4hz,1h),4.71–4.59(m,2h),4.15(q,j＝15.8hz,2h),2.80(s,3h),1.65(d,j＝6.5hz,3h)。

实施例71

(s)-3-(4-氟苄基)-6,9-二甲基-4,6-二氢噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.124)的合成

在n2气氛下，向含有化合物no.117(30mg，0.1mmol)、4-氟苄基三氟硼酸钾(40mg，0.2mmol)、pd(dppf)cl2(8mg)的圆底烧瓶中，加入dme(3ml)和na2co3的水溶液(2.0m，1ml)。将反应混合物在100℃加热4h。将反应冷却，用饱和nahco3溶解，用dcm萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在旋转蒸发器上浓缩。通过反相hplc纯化残余物。分离了21mg的化合物no.124，为cf3co2h的盐。esi-ms计算值c17h17fn3os[m+h]⁺＝330.10，实测值：330.2。¹hnmr(400mhz,meod)δ7.28–7.22(m,2h),7.15(s,1h),7.10–7.03(m,2h),4.95(dd,j＝15.4hz,1h),4.75–4.66(m,2h),4.00–3.85(m,2h),2.81(s,3h),1.68(d,j＝6.5hz,3h)。

实施例72

(s)-2-溴-3-(4-氟苄基)-6,9-二甲基-4,6-二氢噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.125)的合成

向化合物no.124(240mg，0.57mmol)的acoh(4ml)溶液中加入nbs(101mg，0.57mmol，1当量)。将反应混合物搅拌1h。在真空下除去所有挥发物，通过反相hplc纯化残余物，得到化合物no.125(180mg)，为cf3co2h的盐。esi-ms计算值c17h16brfn3os[m+h]⁺＝408.01；实测值：408.1。

实施例73

(s)-3-(4-氟苄基)-6,9-二甲基-2-((1-甲基-1h-吡唑-4-基)乙炔基)-4,6-二氢噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.126)的合成

在n2气氛下，向含有化合物no.125(25mg)、4-乙炔基-1-甲基-1h-吡唑(16mg)、pd(pph3)cl2(13.5mg)和cui(7.3mg)的圆底烧瓶中，加入et3n(0.5ml)和thf(1ml)。将反应混合物在60℃加热10h。将反应冷却，用饱和nahco3溶解，用etoac萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在旋转蒸发器上浓缩。通过反相hplc纯化残余物。分离了18mg的化合物no.126，为cf3co2h的盐。esi-ms计算值c23h21fn5os[m+h]⁺＝434.1；实测值：434.3。¹hnmr(400mhz,meod)δ7.90(s,1h),7.66(s,1h),7.29-7.24(m,2h),7.08-7.02(m,2h),4.85(d,j＝15.1hz,1h),4.64(q,j＝6.3hz,1h),4.58(d,j＝15.1hz,1h),4.08(q,j＝15.6hz,3h),3.92(s,3h),2.74(s,3h),1.65(d,j＝6.4hz,3h)。

实施例74

3-溴-2,9-二甲基-4h,6h-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.2)的合成

实施例74-a

2-氨基-n-甲氧基-n,5-二甲基噻吩-3-甲酰胺的合成

步骤1：将2-氨基-5-甲基-噻吩-3-羧酸甲酯(17.1g，100mmol)置于装有搅拌棒的1l圆底烧瓶中，并溶解在thf(150ml)和meoh(100ml)的混合物中。在搅拌下向烧瓶中加入氢氧化锂一水合物(21g，500mmol)在250ml水中的溶液。将烧瓶配备冷凝器，并将混合物在85℃下加热12小时。冷却后，蒸发thf和meoh。将剩余溶液冷却至0℃并缓慢加入6mhcl(～83ml)酸化至ph4。过滤沉淀物并用水洗涤。将湿固体溶解在etoac中，用盐水洗涤，将有机层干燥(na2so4)，过滤并浓缩，得到12.8g(82％)的2-氨基-5-甲基噻吩-3-羧酸，其无需进一步纯化即可使用。

步骤2：将含有2-氨基-5-甲基噻吩-3-羧酸(12.8g，82mmol，1当量)的无水thf(100ml)溶液的圆底烧瓶浸入油浴中。分批加入三光气(triphosgene)(8.2g，28mmol，0.34当量)(放热反应)并将反应在40-50℃加热3小时。冷却后，加入己烷(200ml)。过滤沉淀物，得到靛红酸酐产物(14.5g，97％)。

步骤3：向n,o-二甲基羟胺盐酸盐(11.5g，119mmol)在90％乙醇水溶液(40ml)中的溶液中加入三乙胺(16.5ml，119mmol)。在25℃下搅拌10min后，分批加入靛红酸酐产物(14.5g，79mmol)。然后将反应加热回流1.5h并倒入等体积的冰和饱和碳酸氢钠中。然后通过旋转蒸发除去乙醇，将得到的水性混合物用乙酸乙酯(3×150ml)萃取，将合并的萃取液用盐水洗涤，干燥，并浓缩成油状物。在硅胶上对油状物进行色谱分离(1：2乙酸乙酯/己烷)，得到hyb-94，为淡黄色油状物：(9.5g，59％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.83(s,1h),6.14(br,s,2h),3.68(s,3h),3.29(s,3h),2.29(s,3h)。esi-ms：201.62。

实施例74-b

(3-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)-5-甲基噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成

向hyb-94(4.2g，21mmol)的ch3cn(50ml)溶液中加入boc2o(7.3g，33.6mmol，1.6当量)和dmap(2.56g，21mmol，1当量)，并将混合物搅拌10min，在此期间观察到黄色沉淀。然后加入叔丁醇(3.2ml，33.6mmol，1.6当量)，并将反应混合物加热回流过夜。将反应混合物冷却至40℃，向混合物中加入n2h4·h2o(1ml，21mmol，1.0当量)，并在40℃下继续搅拌3h。除去溶剂，将混合物溶于乙酸乙酯(50ml)中，用水洗涤，然后干燥(na2so4)，过滤，然后浓缩。在硅胶上对油状物进行色谱分离(1：4乙酸乙酯/己烷)，得到hyb-108，为淡黄色油状物：(6.4g，99％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.77(s,1h),7.03(s,1h),3.68(s,3h),3.34(s,3h),2.38(s,3h),1.52(s,9h)。

实施例74-c

(3-甲酰基-5-甲基噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成

将hyb-108(6.4g，21mmol)的et2o(100ml)溶液冷却至0℃，缓慢加入lialh4(718mg，19mmol)，并将反应混合物温热至室温。然后将混合物冷却至0℃，并用na-k酒石酸盐溶液淬灭。将混合物溶于乙酸乙酯(50ml)中并用盐水(20ml)洗涤，干燥，过滤，然后浓缩成油状物，在硅胶上对该油状物进行色谱分离(1：8乙酸乙酯/己烷)，得到hyb-107，为黄色固体：(3.0g，59％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.46(s,1h),9.69(s,1h),6.75(s,1h),2.39(s,3h),1.56(s,9h)。

实施例74-d

2-氯-n-(3-甲酰基-5-甲基噻吩-2-基)乙酰胺的合成

步骤1：将33％hbr的乙酸(7.3ml)溶液冷却至0℃。加入hyb-107(1g，4mmol)的dcm(1ml)冷溶液，反应混合物立即变为红色。立即将反应混合物倒入冰水(各50g)中，并溶于乙酸乙酯中。分离有机层，依次用10％naoh(40ml)、nahco3(40ml)和盐水(40ml)洗涤。干燥后，使有机溶液通过短硅胶垫，然后浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中用于下一步骤。

步骤2：将上述制备的溶液冷却至0℃，并依次加入2-氯乙酸(1.5当量)和edci(1.5当量)。然后加入dmap(0.1当量)，将反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。将反应用dcm稀释，用盐水洗涤并干燥。在硅胶上对残余物进行色谱分离(1：4乙酸乙酯/己烷)，得到hyb-125，为固体：(640mg，两步45％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ12.18(s,1h),9.81(s,1h),6.88(s,1h),4.29(s,2h),2.45(s,3h)。

实施例74-e

7-甲基-1,5-二氢噻吩并[2,3-e][1,4]氧氮杂-2(3h)-酮的合成

步骤1：将hyb-125(600mg，2.8mmol)的甲醇溶液冷却至0℃并缓慢加入nabh4(157mg，4.1mmol，1.5当量)。30分钟后，反应结束，真空蒸发溶剂。将残余物溶于etoac，用水、盐水洗涤，干燥并浓缩。将固体用1：2乙酸乙酯/己烷研磨，过滤，得到固体(400mg，64％产率)。

步骤2：将nao^tbu(5.5mmol，3当量)的^tbuoh(10ml)悬浮液在80℃下加热直至其变成澄清溶液。然后一次性加入上述制备的固体(400mg，1.8mmol)，反应在5min内完成。冷却反应混合物，倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水(20ml)洗涤，干燥，过滤，然后浓缩成油状物，在硅胶上对该油状物进行色谱分离(1：2乙酸乙酯/己烷)，得到hyb-139：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.00(s,1h),6.23s,1h),4.79(s,2h),4.40(s,2h),2.37(s,3h)。

实施例74-f

6-溴-7-甲基-1,5-二氢噻吩并[2,3-e][1,4]氧氮杂-2(3h)-酮的合成

向hyb-139(130mg，0.7mmol)的乙酸(2ml)溶液中加入nbs(126mg，0.7mmol)。将反应搅拌2h。过滤沉淀物，得到85mg(60％)的hyb-213。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.22(s,1h),4.75(s,2h),4.40(s,2h),2.32(s,3h)。

实施例74-g

3-溴-2,9-二甲基-4h,6h-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂的合成

步骤1：将p4s10(147mg，0.66mmol，2当量)和na2co3(70mg，0.66mmol，2当量)的1,2-dce(5ml)悬浮液搅拌10min，然后加入hyb-213(85mg，0.33mmol)。将反应混合物在65℃下搅拌4h。将反应冷却，用饱和nahco3溶解，用dcm萃取。分离有机层，干燥、并浓缩，得到粗产物。

步骤2：向粗产物的thf溶液中加入一水合肼(33mg，0.66mmol)，反应变黄。1小时后，除去溶剂，残余物用dcm溶解，用水和盐水洗涤，干燥并浓缩，得到粗产物。

步骤3：将上述粗产物溶于乙醇中，加入原乙酸三乙酯(0.18ml，0.99mmol，3当量)，并将反应加热回流直至所有原料都被消耗。蒸发溶剂后，将残余物固体用己烷研磨，得到化合物no.2(40mg，40％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.95(s,2h),4.93(s,2h),2.93(s,3h),2.50(s,3h)。esi-ms:300.11。

实施例75

3-苄基-2,9-二甲基-4h,6h-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.4)和2,9-二甲基-4h,6h-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.1)的合成

向圆底烧瓶中加入hyb-149(0.1mmol)、苄基三氟硼酸钾(40mg，0.2mmol)、pd(dppf)cl2(8mg)。在n2气氛下，加入二噁烷(2ml)和na2co3溶液(2.0m，1ml)。将反应混合物在100℃加热4小时，然后溶于etoac和水中。分离有机层，蒸发得到粗混合物，经hplc将其纯化。主要产物化合物no.4(70％产率)：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.51–7.21(m,4h),7.07(d,j＝7.2hz,2h),4.82(s,2h),4.72(s,2h),3.88(s,2h),2.96(s,3h),2.52(s,3h)。esi-ms:312.20。次要副产物化合物no.1：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.55(s,1h),4.93(s,2h),4.87(s,2h),2.84(s,3h),2.53(s,3h)。

实施例76

2,9-二甲基-3-苯基-4h,6h-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.3)的合成

向圆底烧瓶中加入化合物no.2(10mg，0.033mmol)、苯基硼酸(8mg，2当量)、pd(dppf)cl2(3mg)。在n2气氛下，加入二噁烷(1ml)和na2co3溶液(2.0m，0.5ml)。将反应混合物在100℃加热4小时，然后溶于etoac和水中。分离有机层，蒸发得到粗混合物，其经hplc纯化后得到化合物no.3的tfa盐(90％产率)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.58–7.41(m,3h),7.26–7.18(m,2h),4.87(s,2h),4.59(s,2h),2.93(s,3h),2.39(s,3h)。esi-ms:298.17。

实施例77

2,9-二甲基-3-(喹啉-4-基)-4h,6h-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.5)的合成

向圆底烧瓶中加入化合物no.2(10mg，0.033mmol)、喹啉-4-基硼酸(12mg，2当量)、pd(dppf)cl2(3mg)。在n2气氛下，加入二噁烷(1ml)和na2co3溶液(2.0m，0.5ml)。将反应混合物在100℃加热4小时，然后溶于etoac和水中。分离有机层，蒸发得到粗混合物，其经hplc纯化后得到化合物no.5的tfa盐(80％产率)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.39(d,j＝5.2hz,2h),8.61(d,j＝8.6hz,1h),8.12(ddd,j＝8.5,7.0,1.3hz,1h),7.92–7.85(m,1h),7.85–7.78(m,1h),7.74(d,j＝5.2hz,1h),4.95(d,j＝14.3hz,1h),4.88(d,j＝14.3hz,1h),4.47(d,j＝15.2hz,1h),4.35(d,j＝15.2hz,1h),2.94(s,2h),2.32(s,3h)。esi-ms:349.10。

实施例78

2,9-二甲基-n-苯基-4h,6h-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂-3-胺(化合物no.6)的合成

向圆底烧瓶中加入化合物no.2(10mg，0.033mmol)、苯胺(6mg，2当量)、pd2(dba)3(5.3mg)、p^tbu3(0.2当量)的甲苯溶液和nao^tbu(10mg，3当量)。在n2气氛下，加入甲苯(1ml)。将反应混合物在100℃加热12小时，然后溶于etoac和水中。分离有机层，蒸发得到粗混合物，其经hplc纯化后得到化合物no.6的tfa盐(50％产率)。¹hnmr(400mhz,meod)δ7.15(t,j＝7.9hz,2h),6.72(t,j＝7.3hz,1h),6.59(d,j＝7.9hz,2h),4.80(s,2h),4.74(s,2h),2.83(s,3h),2.33(s,3h)。esi-ms313.22。

实施例79

n-(3-环丙基-1-甲基-1h-吡唑-5-基)-2,9-二甲基-4h,6h-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂-3-胺(化合物no.7)的合成

向圆底烧瓶中加入化合物no.2(10mg，0.033mmol)、3-环丙基-1-甲基-1h-吡唑-5-胺(9mg，2当量)、pd2(dba)3(5.3mg)、p^tbu3(0.2当量)的甲苯溶液和nao^tbu(10mg，3当量)。在n2气氛下，加入甲苯(1ml)。将反应混合物在100℃加热12小时，然后溶于etoac和水中。分离有机层，蒸发得到粗混合物，其经hplc纯化后得到化合物no.7的tfa盐(40％产率)。¹hnmr(400mhz,meod)δ5.36(s,1h),4.82(s,2h),4.73(s,2h),3.83(s,3h),2.78(s,3h),2.39(s,3h),1.94–1.87(m,1h),1.19–1.09(m,2h),0.86(dt,j＝6.9,4.7hz,2h)。esi-ms:357.33。

实施例80

3-(3-氯苄基)-2,9-二甲基-4h,6h-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.8)的合成

向圆底烧瓶中加入化合物no.2(10mg，0.033mmol)、(3-氯苄基)三氟硼酸钾(14mg，2当量)、pd(dppf)cl2(3mg)。在n2气氛下，加入二噁烷(1ml)和na2co3溶液(2.0m，0.5ml)。将反应混合物在100℃加热4小时，然后溶于etoac和水中。分离有机层，蒸发得到粗混合物，其经hplc纯化后得到化合物no.8的tfa盐(45％产率)。¹hnmr(400mhz,meod)δ7.30(t,j＝7.8hz,1h),7.23(d,j＝8.3hz,1h),7.14(s,1h),7.08(d,j＝7.3hz,1h),4.72(s,2h),4.67(s,2h),3.96(s,2h),2.77(s,3h),2.50(s,3h)。esi-ms:346.17。

实施例81

3-(4-氯苄基)-2,9-二甲基-4h,6h-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.9)的合成

向圆底烧瓶中加入化合物no.2(10mg，0.033mmol)、(4-氯苄基)三氟硼酸钾(14mg，2当量)、pd(dppf)cl2(3mg)。在n2气氛下，加入二噁烷(1ml)和na2co3溶液(2.0m，0.5ml)。将反应混合物在100℃加热4小时，然后溶于etoac和水中。分离有机层，蒸发得到粗混合物，其经hplc纯化后得到化合物no.9的tfa盐(50％产率)。¹hnmr(400mhz,meod)δ7.30(d,j＝8.4hz,3h),7.13(d,j＝8.3hz,2h),4.72(s,2h),4.67(s,2h),3.93(s,2h),2.77(s,3h),2.49(s,3h)。esi-ms:346.22。

实施例82

3-(2-氯苄基)-2,9-二甲基-4h,6h-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.10)的合成

向圆底烧瓶中加入化合物no.2(10mg，0.033mmol)、(2-氯苄基)三氟硼酸钾(14mg，2当量)、pd(dppf)cl2(3mg)。在n2气氛下，加入二噁烷(1ml)和na2co3溶液(2.0m，0.5ml)。将反应混合物在100℃加热4小时，然后溶于etoac和水中。分离有机层，蒸发得到粗混合物，其经hplc纯化后得到化合物no.10的tfa盐(20％产率)。¹hnmr(400mhz,meod)δ7.46(d,j＝6.3hz,1h),7.27–7.19(m,2h),6.90(d,j＝6.3hz,1h),4.74(s,2h),4.59(s,2h),4.02(s,2h),2.77(s,3h),2.43(s,3h)。esi-ms:346.21。

实施例83

3-(3-氟苄基)-2,9-二甲基-4h,6h-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.100)的合成

向圆底烧瓶中加入化合物no.2(10mg，0.033mmol)、(3-氟苄基)三氟硼酸钾(13mg，2当量)、pd(dppf)cl2(6mg)。在n2气氛下，加入二噁烷(2ml)和na2co3溶液(2.0m，1ml)。将反应混合物在100℃加热4小时，然后溶于etoac和水中。分离有机层，蒸发得到粗混合物，其经hplc纯化后得到化合物no.100的tfa盐(70％产率)。¹hnmr(400mhz,meod)δ7.37–7.25(m,1h),7.03–6.90(m,2h),6.86(d,j＝10.1hz,1h),4.73(s,2h),4.69(s,2h),3.97(s,2h),2.79(s,3h),2.50(s,3h)。esi-ms:330.11。

实施例84

3-(3-氰基苄基)-2,9-二甲基-4h,6h-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.101)的合成

向圆底烧瓶中加入化合物no.2(10mg，0.033mmol)、(3-氰基苄基)三氟硼酸钾(14mg，2当量)、pd(dppf)cl2(6mg)。在n2气氛下，加入二噁烷(2ml)和na2co3溶液(2.0m，1ml)。将反应混合物在100℃加热4小时，然后溶于etoac和水中。分离有机层，蒸发得到粗混合物，其经hplc纯化后得到化合物no.101的tfa盐(40％产率)。¹hnmr(400mhz,meod)δ7.58–7.45(m,4h),4.71(s,2h),4.64(s,2h),4.02(s,2h),2.75(s,3h),2.49(s,3h)。esi-ms:337.12。

实施例85

3-(2-氟苄基)-2,9-二甲基-4h,6h-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.102)的合成

向圆底烧瓶中加入化合物no.2(10mg，0.033mmol)、(2-氟苄基)三氟硼酸钾(13mg，2当量)、pd(dppf)cl2(6mg)。在n2气氛下，加入二噁烷(2ml)和na2co3溶液(2.0m，1ml)。将反应混合物在100℃加热4小时，然后溶于etoac和水中。分离有机层，蒸发得到粗混合物，其经hplc纯化后得到化合物no.102的tfa盐(20％产率)。¹hnmr(400mhz,meod)δ7.34–7.20(m,1h),7.15-7.05(m,2h),7.02(t,j＝7.6hz,1h),4.72(s,2h),4.70(s,2h),3.95(s,2h),2.76(s,3h),2.47(s,3h)。esi-ms:330.04。

实施例86

3-(4-氟苄基)-2,9-二甲基-4h,6h-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.103)的合成

向圆底烧瓶中加入化合物no.2(10mg，0.033mmol)、(4-氟苄基)三氟硼酸钾(13mg，2当量)、pd(dppf)cl2(6mg)。在n2气氛下，加入二噁烷(2ml)和na2co3溶液(2.0m，1ml)。将反应混合物在100℃加热4小时，然后溶于etoac和水中。分离有机层，蒸发得到粗混合物，其经hplc纯化后得到化合物no.103的tfa盐(50％产率)。¹hnmr(400mhz,meod)δ7.15(dd,j＝8.5,5.5hz,2h),7.09–6.96(m,2h),4.72(s,2h),4.68(s,2h),3.93(s,2h),2.77(s,3h),2.49(s,3h)。esi-ms:330.06。

实施例87

3-(3,5-二氟苄基)-2,9-二甲基-4h,6h-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.104)的合成

向圆底烧瓶中加入化合物no.2(10mg，0.033mmol)、(3,5-二氟苄基)三氟硼酸钾(13mg，2当量)、pd(dppf)cl2(6mg)。在n2气氛下，加入二噁烷(2ml)和na2co3溶液(2.0m，1ml)。将反应混合物在100℃加热4小时，然后溶于etoac和水中。分离有机层，蒸发得到粗混合物，其经hplc纯化后得到化合物no.104的tfa盐(20％产率)。¹hnmr(400mhz,meod)δ7.64-7.44(m,3h),4.74(s,2h),4.63(s,2h),3.98(s,2h),2.77(s,3h),2.49(s,3h)。esi-ms:348.10。

实施例88

3-(3,4-二氟苄基)-2,9-二甲基-4h,6h-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.105)的合成

向圆底烧瓶中加入化合物no.2(10mg，0.033mmol)、(3,4-二氟苄基)三氟硼酸钾(13mg，2当量)、pd(dppf)cl2(6mg)。在n2气氛下，加入二噁烷(2ml)和na2co3溶液(2.0m，1ml)。将反应混合物在100℃加热4小时，然后溶于etoac和水中。分离有机层，蒸发得到粗混合物，其经hplc纯化后得到化合物no.105的tfa盐(15％产率)。¹hnmr(400mhz,meod)δ7.20(dd,j＝18.4,8.9hz,1h),7.04(d,j＝9.3hz,1h),6.98(d,j＝18.7hz,1h),4.74(s,2h),4.69(s,2h),3.95(s,2h),2.80(s,3h),2.50(s,3h)。esi-ms:348.02。

实施例89

2,9-二甲基-3-(1-苯基乙烯基)-4h,6h-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.24)的合成

向圆底烧瓶中加入化合物no.2(10mg，0.033mmol)、(1-苯基乙烯基)硼酸(10mg，2当量)、pd(dppf)cl2(3mg)。在n2气氛下，加入二噁烷(1ml)和na2co3溶液(2.0m，0.5ml)。将反应混合物在100℃加热4小时，然后溶于etoac和水中。分离有机层，蒸发得到粗混合物，其经hplc纯化后得到化合物no.24的tfa盐(90％产率)。¹hnmr(400mhz,meod)δ7.45-7.32(m,5h),6.07(s,1h),5.29(s,1h),4.75(s,2h),4.52(s,2h),2.82(s,3h),2.40(s,3h)。esi-ms:324.23。

实施例90

2,9-二甲基-3-(1-苯基乙基)-4h,6h-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.28)的合成

向化合物no.24(10mg)的甲醇(2ml)溶液中加入10％pd/c(10mg)，并将h2鼓入溶液中20min。过滤反应物，粗产物经hplc纯化，得到化合物no.28的tfa盐(30％产率)。¹hnmr(400mhz,meod)δ7.37–7.18(m,5h),4.68(d,j＝13.8hz,1h),4.58(d,j＝13.8hz,1h),4.53(d,j＝14.2hz,1h),4.46(q,j＝7.3hz,1h),4.27(d,j＝14.2hz,1h),2.71(s,3h),2.43(s,3h),1.70(d,j＝7.3hz,3h)。esi-ms:326.20。

实施例91

3-((1h-吲哚-1-基)甲基)-2,9-二甲基-4h,6h-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.106)的合成

向圆底烧瓶中加入化合物no.2(10mg，0.033mmol)、1h-吲哚-1-基)甲基三氟硼酸钾(14mg，2当量)、pd(dppf)cl2(6mg)。在n2气氛下，加入二噁烷(2ml)和na2co3溶液(2.0m，1ml)。将反应混合物在100℃加热4小时，然后溶于etoac和水中。分离有机层，蒸发得到粗混合物，其经hplc纯化后得到化合物no.106的tfa盐(70％产率)。¹hnmr(400mhz,meod)δ7.58(d,j＝7.9hz,1h),7.43(d,j＝8.2hz,1h),7.19(t,j＝7.7hz,1h),7.13-7.05(m,2h),6.50(d,j＝3.2hz,1h),5.28(s,2h),4.69(s,2h),4.55(s,2h),2.77(s,2h),2.54(s,2h)。esi-ms:351.02。

实施例92

3-((1h-吡咯-1-基)甲基)-2,9-二甲基-4h,6h-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.107)的合成

向圆底烧瓶中加入化合物no.2(10mg，0.033mmol)、1h-吡咯-1-基)甲基三氟硼酸钾(11mg，2当量)、pd(dppf)cl2(6mg)。在n2气氛下，加入二噁烷(2ml)和na2co3溶液(2.0m，1ml)。将反应混合物在100℃加热4小时，然后溶于etoac和水中。分离有机层，蒸发得到粗混合物，其经hplc纯化后得到化合物no.107的tfa盐(65％产率)。¹hnmr(400mhz,meod)δ6.65(s,2h),6.09(s,2h),5.04(s,2h),4.72(s,2h),4.64(s,2h),2.74(s,3h),2.55(s,3h)。esi-ms:301.08。

实施例93

3-((1h-吡唑-1-基)甲基)-2,9-二甲基-4h,6h-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.112)的合成

向圆底烧瓶中加入化合物no.2(10mg，0.033mmol)、1h-吡唑-1-基)甲基三氟硼酸钾(11mg，2当量)、[pdcl(烯丙基)]2(2mg)、^ssphos(3.4mg)、cs2co3(32.6mg，3当量)。在n2气氛下，加入cpme(2ml)和水(0.5ml)。将反应混合物在100℃加热4小时，然后溶于etoac和水中。分离有机层，蒸发得到粗混合物，其经hplc纯化后得到化合物no.112的tfa盐(20％产率)。¹hnmr(400mhz,meod)δ7.64(s,1h),7.51(s,1h),6.33(s,1h),5.28(s,2h),4.78(s,2h),4.75(s,2h),2.75(s,3h),2.57(s,3h)。esi-ms:302.02。

实施例94

2,9-二甲基-3-((1-甲基-1h-吡唑-4-基)甲基)-4h,6h-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.127)和2,3,9-三甲基-4h,6h-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.128)的合成

在室温下，向二硼甲烷(107mg，0.4mmol，2当量)、化合物no.2(60mg，0.2mmol)和pd[(p^tbu)3]2(11mg，0.1当量)的二噁烷(2ml)溶液中加入8nkoh(0.05ml，0.4mmol，2当量)。将混合物搅拌3h。然后加入8nkoh(0.075ml，0.6mmol，3当量)和4-溴-1-甲基-1h-吡唑(97mg，3当量)。将混合物在60℃下搅拌24h。将混合物冷却，并溶于etoac和水中。分离有机层，蒸发得到粗混合物，其经hplc纯化后得到化合物no.127的tfa盐(30％产率)。主要产物化合物no.127：¹hnmr(400mhz,meod)δ7.40(s,1h),7.30(s,1h),4.82(s,2h),4.79(s,2h),3.84(s,3h),3.75(s,2h),2.85(s,3h),2.51(s,3h)。次要副产物化合物no.128：¹hnmr(400mhz,meod)δ4.89(s,2h),4.82(s,2h),2.79(s,3h),2.43(s,3h),2.07(s,3h)。

实施例95

3-(叔丁氧基甲基)-2,9-二甲基-4h,6h-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.108)的合成

向圆底烧瓶中加入化合物no.2(10mg，0.033mmol)、叔丁氧基甲基三氟硼酸钾(20mg)、pd(dppf)cl2(6mg)。在n2气氛下，加入二噁烷(2ml)和na2co3溶液(2.0m，1ml)。将反应混合物在100℃加热4小时，然后溶于etoac和水中。分离有机层，蒸发得到粗混合物，其经hplc纯化后得到化合物no.108的tfa盐(60％产率)。¹hnmr(400mhz,meod)δ4.99(s,2h),4.81(s,2h),4.36(s,2h),2.77(s,3h),2.51(s,3h),1.32(s,9h)。esi-ms:308.09。

实施例96

3-溴-2,6,9-三甲基-4h,6h-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.130)的合成

实施例96-a

2-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙酰胺基)-5-甲基噻吩-3-羧酸甲酯的合成

在0℃下，向2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙酸(3g，9mmol)的dcm(10ml)溶液中加入草酰氯(1ml，1.3当量)。加入几滴dmf，将反应混合物温热至室温，并搅拌1h。然后在真空下除去所有挥发物，并将残余物溶于dcm(4ml)中。在0℃下将该溶液滴加到2-氨基-噻吩-3-羧酸甲酯(770mg，4.5mmol)和dipea(2.35ml，13.5mmol)的dcm(10ml)溶液中。将反应混合物温热至室温，搅拌1小时，然后用饱和的nahco3淬灭，并用dcm(3×20ml)萃取。将合并的有机层用水洗涤，然后干燥(na2so4)，过滤，然后浓缩。在硅胶上对油状物进行色谱分离(1：8乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物，为油状物：(2.3g，99％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ11.81(s,1h),7.84–7.59(m,4h),7.45-7.35(m,6h),6.90(s,1h),4.48-4.40(m,1h),3.85(s,3h),2.41(s,3h),1.57(br,3h),1.19(s,9h)

实施例96-b

2-(3-(1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)-5-甲基-4h-1,2,4-三唑-4-基)-5-甲基噻吩-3-羧酸甲酯的合成

步骤1：向2-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙酰胺基)-4-氯噻吩-3-羧酸酯(481mg，1mmol)的二氯乙烷(8ml)溶液中加入na2co3(212mg，2mmol，2当量)、p4s10(444mg，2mmol)，并将反应混合物加热回流8h。将反应混合物溶于dcm中，并用饱和nahco3洗涤。用盐水洗涤有机层，干燥、并浓缩。在硅胶上对残余物进行色谱分离(1：16乙酸乙酯/己烷)，得到2-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙烷硫代酰胺基)-4-氯噻吩-3-羧酸甲酯，为粗油状物(360mg，72％)。

步骤2：在0℃下向2-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙烷硫代酰胺基)-4-氯噻吩-3-羧酸甲酯(360mg，0.72mmol)的thf(4ml)溶液中加入一水合肼(0.07ml，1.44mmol，2当量)，并将反应混合物温热至室温。将反应混合物搅拌8小时，然后真空浓缩。将残余物溶于dcm中，并用水和盐水洗涤。分离有机层，干燥并浓缩。将残余物溶于乙醇(8ml)中，加入原乙酸三乙酯(0.4ml，2mmol，3当量)。将反应混合物加热回流12h。在真空下除去所有挥发物，并将残余物溶于acoh(2ml)中。将溶液加热回流1h，然后在真空下除去溶剂。将残余物溶于etoac中并用2mna2co3洗涤。用盐水洗涤有机层，干燥并浓缩。在硅胶上对残余物进行色谱分离(乙酸乙酯)，得到标题化合物，为非对映异构体的混合物(比例1:1，通过h-nmr测定)：(130mg，35％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ11.81(s,1h),7.84–7.59(m,4h),7.45-7.35(m,6h),6.90(s,1h),4.48-4.40(m,1h),3.85(s,3h),2.41(s,3h),1.57(br,3h),1.19(s,9h)。

实施例96-c

3-(1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)-4-(3-(氯甲基)-5-甲基噻吩-2-基)-5-甲基-4h-1,2,4-三唑的合成

在0℃下，向2-(3-(1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)-5-甲基-4h-1,2,4-三唑-4-基)-5-甲基噻吩-3-羧酸甲酯(130mg，0.25mmol)的thf(4ml)溶液中加入libh4溶液(2m的thf溶液，0.38ml，0.75mmol，3当量)。加入meoh(0.4ml)，将反应混合物温热至室温，并搅拌12h。除去所有挥发物，将残余物溶于etoac。用水和盐水洗涤有机层，然后干燥并浓缩。将残余物溶于dcm中并冷却至0℃。加入亚硫酰氯(0.07ml，1mmol)，并将反应混合物温热至室温。1h后，除去所有挥发物，将残余物溶于etoac中并用2mna2co3洗涤。用盐水洗涤有机层，干燥并浓缩。在硅胶上对残余物进行色谱分离(乙酸乙酯)，得到标题化合物，为非对映异构体的混合物：(80mg，63％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.64–7.32(m,20h),6.81(s,1h),6.75(s,1h),5.10(d,j＝6.6hz,1h),5.06(d,j＝6.7hz,1h),3.96(d,j＝12.2hz,1h),3.78(d,j＝12.2hz,1h),2.50(s,3h),2.49(s,3h),2.30(s,3h),2.30(s,3h),1.40(d,j＝6.7hz,3h),1.28(d,j＝6.7hz,3h),1.03(s,9h),1.02(s,9h)。

实施例96-d

2,6,9-三甲基-4h,6h-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.129)的合成

在0℃下，向3-(1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)-4-(3-(氯甲基)-5-甲基噻吩-2-基)-5-甲基-4h-1,2,4-三唑(160mg，0.3mmol)的thf溶液中加入tbaf溶液(0.3ml，0.3mmol，1m的thf溶液)。将溶液搅拌1小时，然后在80℃下加入到naotbu(86mg，0.9mmol，2当量)的tbuoh(4ml)溶液中。将反应混合物搅拌5min，然后在真空下除去溶剂。将残余物溶于etoac和水中。用盐水洗涤有机层，干燥并浓缩。通过hplc纯化残余物，得到化合物no.129，为固体(60mg，85％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.56(s,1h),5.00(d,j＝15.5hz,1h),4.93(d,j＝15.6hz,1h),4.67(q,j＝6.6hz,1h),2.91(s,3h),2.54(s,3h),1.84–1.74(d,j＝6.6hz,3h)。esi：m+h236.24。

实施例97

3-溴-2,6,9-三甲基-4h,6h-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.130)的合成

向2,6,9-三甲基-4h,6h-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂tfa盐(60mg，0.2mmol)的acoh(2ml)溶液中加入nbs(44mg，1当量)。将反应混合物搅拌1小时，然后用水淬灭。将反应混合物用etoac萃取，用1mnaoh、饱和的nahco3和盐水洗涤有机层。通过hplc纯化残余物，得到化合物no.130，为固体(16mg，25％)。¹hnmr(400mhz,meod)δ5.01(d,j＝15.9hz,2h),4.85(d,j＝15.9hz,1h),4.80(q,j＝6.6hz,1h),2.81(s,3h),2.48(s,3h),1.72(d,j＝6.6hz,3h)。esi：m+h314.02。

实施例98

3-苄基-2,6,9-三甲基-4h,6h-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.109)的合成

在n2下，向shlenk管中加入3-溴-2,6,9-三甲基-4h,6h-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(16mg，0.05mmol)、苄基三氟硼酸钾(20mg，0.1mmol)、pd(dppf)cl2(10mg)、二噁烷(2ml)和na2co3溶液(2m，3ml)。将管密封，并在100℃油浴加热1h。将反应混合物用etoac萃取，将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。通过hplc纯化残余物，得到化合物no.109，为固体(10mg，62％)。¹hnmr(400mhz,meod)δ7.29-7.14(m,5h),4.81(d,j＝16.1hz,1h),4.65-4.57(m,2h),3.98(d,j＝16.1hz,1h),3.90(d,j＝16.7hz,1h),2.79(s,3h),2.50(s,3h),1.65(d,,j＝6.7hz3h)。esi：m+h326.10。

实施例99

(r)-3-苄基-2,6,9-三甲基-4h,6h-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.114)的合成

按照与化合物no.109相同的合成方法(除了从手性(r)-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙酸开始外)，合成化合物no.114。¹hnmr(400mhz,meod)δ7.29-7.14(m,5h),4.81(d,j＝16.1hz,1h),4.65-4.57(m,2h),3.98(d,j＝16.1hz,1h),3.90(d,j＝16.7hz,1h),2.79(s,3h),2.50(s,3h),1.65(d,j＝6.7hz3h)。esi：m+h326.08。

实施例100

2-(3-苄基-2,9-二甲基-4h,6h-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂-6-基)乙酸叔丁酯(化合物no.115)的合成

实施例100-a

(s)-2-(4-(叔丁氧基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-4-氧代丁酰胺基)-5-甲基噻吩-3-羧酸甲酯的合成

在0℃下，向(s)-4-(叔丁氧基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-4-氧代丁酸(3g，10mmol)的dcm(20ml)溶液中加入草酰氯(0.85ml，1.3当量)。加入几滴dmf，将反应混合物温热至室温，并搅拌1h。然后在真空下除去所有挥发物，并将残余物溶于dcm(10ml)中。在0℃下将该溶液滴加到2-氨基-噻吩-3-羧酸甲酯(850mg，5mmol)和et3n(2ml，15mmol)的dcm(20ml)溶液中。将反应混合物温热至室温，搅拌1小时，然后用饱和的nahco3淬灭，并用dcm(3×20ml)萃取。将合并的有机层用水洗涤，然后干燥(na2so4)，过滤，然后浓缩。在硅胶上对油状物进行色谱分离(1：8乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物，为油状物：(1g，20％)。

实施例100-b

(s)-2-(3-(3-(叔丁氧基)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-氧代丙基)-5-甲基-4h-1,2,4-三唑-4-基)-5-甲基噻吩-3-羧酸甲酯的合成

步骤1：向hyc-238(1g，2mmol)的二噁烷(20ml)溶液中加入劳森试剂(484mg，0.1.2mmol，0.6当量)，并将反应混合物加热回流8h。加入另一批劳森试剂(484mg，0.12mmol，0.6当量)并回流4h。将反应冷却，用饱和nahco3溶液淬灭，并用etoac萃取。将有机层分离，干燥，在真空下除去，并在硅胶上对残余物进行色谱分离(1：16乙酸乙酯/己烷)，得到(s)-2-(4-(叔丁氧基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-4-氧代丁烷硫代酰胺基)-5-甲基噻吩-3-羧酸甲酯，为油状物：(530mg，60％)。

步骤2：在0℃下向(s)-2-(4-(叔丁氧基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-4-氧代丁烷硫代酰胺)-5-甲基噻吩-3-羧酸甲酯(510mg，1.1mmol)的thf(4ml)溶液中加入一水合肼(0.12ml，2.4mmol，2当量)，并将反应混合物温热至室温。将反应混合物搅拌1小时，然后真空浓缩。将残余物溶于dcm中，并用水和盐水洗涤。分离有机层，干燥并浓缩。

步骤3：将残余物溶于乙醇(4ml)中，加入原乙酸三乙酯(0.54ml，3.3mmol，3当量)。将反应混合物加热回流12h。

步骤4：在真空下除去所有挥发物，并将残余物溶于acoh(4ml)中。将溶液加热回流1h，然后在真空下除去溶剂。将残余物溶于etoac中并用2mna2co3洗涤。用盐水洗涤有机层，干燥并浓缩。在硅胶上对残余物进行色谱分离(乙酸乙酯)，得到一对非对映异构体(比例2:1)，(260mg，56％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δmajorisomer:7.21(s,1h),5.51–5.40(m,1h),3.69(s,3h),2.65(dd,j＝15.8,4.8hz,1h),2.54(s,3h),2.45(dd,j＝15.8,8.5hz,1h),2.22(s,3h),1.42(s,9h),0.83(s,9h),0.11(s,3h),-0.13(s,3h)).:minor7.21(s,1h),5.20(t,j＝6.9hz,1h),3.67(s,3h),2.90–2.85(m,2h),2.54(s,3h),2.26(s,3h),1.41(s,9h),0.80(s,9h),-0.04(s,3h),-0.05(s,3h)。

实施例100-c

(s)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(4-(3-(氯甲基)-5-甲基噻吩-2-基)-5-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)-丙酸叔丁酯的合成

步骤1：在0℃下，向hyc-242(300mg，0.6mmol)的thf(10ml)溶液中加入libh4溶液(2m的thf溶液，0.45ml，0.9mmol)。加入meoh(1ml)，将反应混合物温热至室温，搅拌12h。除去所有挥发物，将残余物溶于etoac。用水和盐水洗涤有机层，然后干燥并浓缩。

步骤2：将残余物溶于dcm中并冷却至0℃。加入亚硫酰氯(0.13ml，1.8mmol，3当量)，并将反应混合物温热至室温。1h后，除去所有挥发物，将残余物溶于etoac中并用2mna2co3洗涤。用盐水洗涤有机层，干燥并浓缩。在硅胶上对残余物进行色谱分离(乙酸乙酯)，得到hyc-247，为非对映异构体的混合物：(229mg，64％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.86(s,1h),6.85(s,1h),5.37(t,j＝7.2hz,1h),5.18(dd,j＝8.5,6.3hz,1h),4.31(dd,j＝12.1,10.8hz,1h),4.21(d,j＝12.2hz,1h),4.12(d,j＝12.2hz,1h),3.03(dd,j＝15.7,8.5hz,1h),2.78-2.67(m,2h),2.63–2.56(m,1h),2.53(s,3h),2.53(s,3h),2.34(s,3h),2.32(s,3h),1.41(s,9h),1.39(s,9h),0.84(s,9h),0.83(s,9h),0.10(s,3h),0.01(s,3h),-0.00(s,3h),-0.08(s,3h)。

实施例100-d

2-(2,9-二甲基-4h,6h-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂-6-基)乙酸叔丁酯(化合物no.131)的合成

在0℃下，向hyc-247(57mg，0.1mmol)的thf(2ml)溶液中加入tbaf溶液(0.1ml，0.1mmol，1m的thf溶液)。将溶液搅拌1小时，然后加入到nao^tbu(9.6mg，0.1mmol，1当量)在^tbuoh(2ml)中的80℃热溶液中。将反应混合物搅拌5min，然后在真空下除去溶剂。将残余物溶于etoac和水中。用盐水洗涤有机层，干燥并浓缩。通过hplc纯化残余物，得到化合物no.131的tfa盐(8mg，20％)。¹hnmr(400mhz,meod)δ6.68(s,1h),5.05(d,j＝15.7hz,1h),5.02–4.98(m,1h),4.96(d,j＝15.7hz,1h),3.20(dd,j＝16.7,4.2hz,1h),2.94(dd,j＝16.7,9.4hz,1h),2.76(s,3h),2.53(s,3h),1.50(s,9h)。esi-ms:336.06。

实施例100-e

2-(3-溴-2,9-二甲基-4h,6h-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂-6-基)乙酸叔丁酯(化合物no.132)的合成

向化合物no.131(23mg，0.05mmol)的乙酸(1ml)溶液中加入nbs(9mg，0.05mmol)，并将反应搅拌20min。通过hplc纯化混合物，得到化合物no.132的tfa盐(13mg，50％)。¹hnmr(400mhz,meod)δ5.05–4.91(m,3h),3.22(dd,j＝16.8,3.9hz,1h),2.95(dd,j＝16.8,9.6hz,1h),2.74(s,2h),2.48(s,2h),1.52(s,7h)。esi-ms:414.18。

实施例100-f

2-(3-苄基-2,9-二甲基-4h,6h-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂-6-基)乙酸叔丁酯(化合物no.115)的合成

在n2下，向shlenk管中加入化合物no.132(5mg)、苄基三氟硼酸钾(10mg)、pd(dppf)cl2(5mg)、二噁烷(1ml)和na2co3溶液(2m，0.5ml)。将管密封，并在100℃油浴加热1h。将反应混合物用etoac萃取，将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。通过hplc纯化残余物，得到化合物no.115(20％产率)。¹hnmr(400mhz,meod)δ7.30(t,j＝7.6hz,2h),7.21(t,j＝7.0hz,1h),7.14(d,j＝7.7hz,2h),4.93-4.88(m,1h),4.82(d,,j＝15.7hz,1h),4.67(d,j＝15.7hz,1h),3.93(s,2h),3.15(dd,j＝16.3,3.5hz,1h),2.88(dd,j＝16.8,9.2hz,1h),2.78(s,3h),2.50(s,3h),1.42(d,j＝0.7hz,9h)。esi-ms:426.36。

实施例101

3'-苄基-2',9'-二甲基-4'h-螺[环丙烷-1,6'-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并

[3,4-c][1,4]氧氮杂](化合物no.136)的合成

实施例101-a

1-(噻吩-3-基甲氧基)环丙烷-1-羧酸甲酯的合成

在0℃下，向nah(960mg，24mmol)的thf(20ml)悬浮液中滴加1-羟基环丙烷-1-羧酸甲酯(2.32g，20mmol，1.25当量)的thf(4ml)溶液，并搅拌10min。然后加入3-(溴甲基)噻吩(2.83g，16mmol)，接着加入tbai(590mg，1.6mmol)。将反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。通过加入水淬灭反应混合物，并用etoac(3×40ml)萃取。用盐水洗涤有机层，用na2so4干燥并浓缩。在硅胶上对残余物进行纯化(1：8乙酸乙酯/己烷)，得到hyc-258，为无色油状物。(2.1g，63％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.35-7.29(m,1h),7.27–7.23(m,1h),7.12(d,j＝4.9hz,1h),4.68(s,2h),3.80(s,3h),1.40–1.33(m,2h),1.28–1.21(m,2h)。

实施例101-b

1-((2-溴噻吩-3-基)甲氧基)环丙烷-1-甲酰胺的合成

步骤1：向1-(噻吩-3-基甲氧基)环丙烷-1-羧酸甲酯(1.65g，7.8mmol)的dcm(5ml)和acoh(5ml)溶液中加入nbs(1.38g，7.8mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物倒入冰水混合物中，并用et2o(3×20ml)萃取。将合并的有机层用1mnaoh(2×10ml)、饱和nahco3(2×20ml)和盐水洗涤，干燥，过滤，然后浓缩。该油状物不经进一步纯化直接用于下一步骤。

步骤2：在0℃下，向1-((2-溴噻吩-3-基)甲氧基)环丙烷-1-羧酸甲酯(2.24g，7.8mmol)在thf(15.6ml)和etoh(15.6ml)中的溶液中加入1mnaoh(15.6ml，2当量)。将混合物温热至室温，并搅拌过夜。蒸发挥发物，向残余物中加入水并用et2o萃取。分离水层并冷却至0℃，然后用hcl(1m，16ml)中和。将溶液用etoac萃取，用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到粗产物用于下一步骤。

步骤3：将上述粗产物溶于dcm中并冷却至0℃。缓慢加入草酰氯(0.87ml，10mmol，1.3当量)，然后加入几滴dmf。将反应混合物温热至室温并搅拌1h，然后真空浓缩。将残余物溶于dcm中，并在0℃下缓慢加入到nh3的甲醇溶液(7m，5ml)中。将反应混合物搅拌过夜，然后通过硅藻土过滤。浓缩滤液，在硅胶上对残余物进行色谱分离(乙酸乙酯)，得到hyc-276，为固体(1.38g，64％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.29(d,j＝5.6hz,1h),6.95(d,j＝5.6hz,1h),6.68(s,1h),6.12(s,1h),4.53(s,2h),1.45–1.34(m,2h),1.26–1.15(m,2h)。

实施例101-c

1',5'-二氢-2'h-螺[环丙烷-1,3'-噻吩并[2,3-e][1,4]氧氮杂]-2'-酮的合成

在n2下，向烧瓶中加入hyc-276(1.23g,4.5mmol)、pd(oac)2(56mg，0.25mmol)、xantphos(289mg，0.5mmol)、cs2co3(3.2g，10mmol)和二噁烷(25ml)。将反应混合物在100℃搅拌过夜。将反应混合物冷却，用水淬灭，用etoac萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(na2so4)，过滤并浓缩。在硅胶上对油状物进行色谱分离(1：2乙酸乙酯/己烷)，得到hyc-280，为固体。(140mg，16％)。

实施例101-d

7'-溴-1',5'-二氢-2'h-螺[环丙烷-1,3'-噻吩并[2,3-e][1,4]氧氮杂]-2'-酮的合成

向hyc-280(140mg，0.72mmol)在dcm(4ml)和acoh(1ml)中的溶液中加入nbs(128mg，0.75mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用dcm稀释并用盐水洗涤。将合并的有机层干燥，过滤，然后浓缩。在硅胶上对油状物进行色谱分离(1：15乙酸乙酯/dcm)，得到hyc-283，为固体。(140mg，73％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.54(s,1h),4.57(s,2h),1.49(s,2h),1.17(s,2h)。

实施例101-f

2'-溴-9'-甲基-4'h-螺[环丙烷-1,6'-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂](化合物no.133)的合成

步骤1：向hyc-283(110mg，0.4mmol)的二噁烷(6ml)溶液中加入劳森试剂(97.7mg，0.24mmol，0.6当量)，并将反应混合物在80℃加热4小时。将反应冷却，用饱和nahco3溶液淬灭，并用etoac萃取。将有机层分离，干燥，在真空下除去挥发物，在硅胶上对残余物进行色谱分离(1：16乙酸乙酯/己烷)，得到化合物no.133，为油状物。

步骤2：在0℃下，向7'-溴-1',5'-二氢-2'h-螺[环丙烷-1,3'-噻吩并[2,3-e][1,4]氧氮杂]-2'-硫酮的thf(2ml)溶液中加入一水合肼(0.038ml，0.8mmol，2当量)，并将反应混合物温热至室温。将反应混合物搅拌1小时，然后真空浓缩。将残余物溶于dcm中，并用水和盐水洗涤。分离有机层，干燥并浓缩。

步骤3：将残余物溶于乙醇(2ml)中，加入原乙酸三乙酯(0.22ml，1.2mmol，3当量)。将反应混合物加热回流12h。

步骤4：在真空下除去所有挥发物，并将残余物溶于acoh(1ml)中。将溶液加热回流1h，然后经hplc纯化，得到化合物no.133(110mg，65％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.54(s,1h),4.57(s,2h),1.52-1.47(m,2h),1.21-1.17(m,2h)。

实施例101-g

2',9'-二甲基-4'h-螺[环丙烷-1,6'-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂](化合物no.134)的合成

在n2下，将化合物no.133(80mg，0.26mmol)的thf(5ml)溶液冷却至-78℃。逐滴加入buli溶液(1.6m的thf溶液，0.16ml，0.26mmol)，并将反应混合物搅拌20min。然后加入mei(0.024ml，0.4mmol)，并将反应混合物温热至室温。搅拌过夜后，加入水使反应混合物淬灭。将混合物用etoac萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(na2so4)，过滤并浓缩。通过hplc纯化油状物，得到化合物no.134，为固体。(47mg，50％)。¹hnmr(400mhz,meod)δ6.68(s,1h),4.91(s,2h),2.81(s,3h),2.52(s,3h),1.37(t,j＝6.8hz,2h),1.31(t,j＝6.9hz,2h)。esi-ms:248.15。

实施例101-h

3'-溴-2',9'-二甲基-4'h-螺[环丙烷-1,6'-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂](化合物no.135)的合成

向化合物no.134(45mg，0.125mmol)的acoh(1ml)溶液中加入nbs(23mg，0.125mmol)，并将反应混合物搅拌1h。通过hplc纯化反应混合物，得到化合物no.135，为固体。(13mg，30％)。esi-ms：326.02。

实施例101-i

3'-苄基-2',9'-二甲基-4'h-螺[环丙烷-1,6'-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂](化合物no.136)的合成

在n2下，向shlenk管中加入化合物no.135(13mg)、苄基三氟硼酸钾(16mg)、pd(dppf)cl2(6mg)、二噁烷(2ml)和na2co3溶液(2m，1ml)。将管密封，并在100℃油浴加热1h。将反应混合物用etoac萃取，将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。通过hplc纯化残余物，得到化合物no.136(90％产率)。¹hnmr(400mhz,meod)δ7.30(t,j＝7.5hz,2h),7.21(t,j＝7.2hz,1h),7.12(d,j＝7.5hz,2h),4.65(s,2h),3.95(s,2h),2.79(s,3h),2.50(s,3h),1.28–1.17(m,2h),1.17–1.09(m,2h)。esi-ms：338.12。

实施例102

5-(3-苄基-9-甲基-4h,6h-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂-2-基)吡啶-2-胺(化合物no.32)的合成

实施例102-a

4-溴-2-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙酰胺基)噻吩-3-羧酸甲酯的合成

在0℃下，向2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙酸(8g，25.4mmol)的dcm(40ml)溶液中加入草酰氯(30mmol，2.6ml，1.2当量)。加入几滴dmf，将反应混合物温热至室温，并搅拌1h。然后在真空下除去所有挥发物，并将残余物溶于dcm(10ml)中。在0℃下将该溶液滴加到2-氨基-4-溴噻吩-3-羧酸甲酯(2.9g，12.7mmol)和dipea(6.6ml，38mmol)的dcm(40ml)溶液中。将反应混合物温热至室温，搅拌1小时，然后用饱和的nahco3淬灭，并用dcm(3×40ml)萃取。将合并的有机层用水洗涤，然后干燥(na2so4)，过滤，然后浓缩。在硅胶上对油状物进行色谱分离(1：8乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物，为油状物：(6.6g，90％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ12.30(s,1h),7.83–7.72(m,4h),7.54–7.38(m,6h),6.87(s,1h),4.35(s,2h),3.94(s,3h),1.24(s,9h)。

实施例102-b

4-溴-2-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基-4h-1,2,4-三唑-4-基)噻吩-3-羧酸甲酯的合成

步骤1：向hyc-85(394mg，0.74mmol)的二噁烷(8ml)溶液中加入劳森试剂(300mg，0.74mmol，1当量)，并将反应混合物加热回流8h。将反应冷却，用饱和nahco3溶液淬灭，并用etoac萃取。将有机层分离，干燥，在真空下除去挥发物，在硅胶上对残余物进行色谱分离(1：16乙酸乙酯/己烷)，得到粗油状物(230mg，57％)。

步骤2：在0℃下，向上述粗产物的thf(4ml)溶液中加入一水合肼(42mg，0.84mmol，2当量)，并将反应混合物温热至室温。将反应混合物搅拌1小时，然后真空浓缩。将残余物溶于dcm中，并用水和盐水洗涤。分离有机层，干燥并浓缩。

步骤3：将残余物溶于乙醇(4ml)中，加入原乙酸三乙酯(0.23ml，1.26mmol，3当量)。将反应混合物加热回流12h。

步骤4：在真空下除去所有挥发物，并将残余物溶于acoh(4ml)中。将溶液加热回流1h，然后在真空下除去溶剂。将残余物溶于etoac中并用2mna2co3洗涤。用盐水洗涤有机层，干燥并浓缩。在硅胶上对残余物进行色谱分离(乙酸乙酯)，得到标题化合物(175mg，42％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.57–7.32(m,10h),4.78(d,j＝12.8hz,1h),4.62(d,j＝12.8hz,1h),3.64(s,3h),2.36(s,3h),0.96(s,9h)。

实施例102-c

4-(4-溴-3-(氯甲基)噻吩-2-基)-3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基-4h-1,2,4-三唑的合成

步骤1：在0℃下，向hyc-94(56.9mg，0.1mmol)的thf(4ml)溶液中加入libh4溶液(2m的thf溶液，0.075ml，0.15mmol)。加入meoh(0.4ml)，将反应混合物温热至室温，并搅拌12h。除去所有挥发物，将残余物溶于etoac。用水和盐水洗涤有机层，然后干燥并浓缩。

步骤2：将残余物溶于dcm中并冷却至0℃。加入亚硫酰氯(0.3mmol，3当量)，并将反应混合物温热至室温。1h后，除去所有挥发物，将残余物溶于etoac中并用2mna2co3洗涤。用盐水洗涤有机层，干燥并浓缩。在硅胶上对残余物进行色谱分离(乙酸乙酯)，得到hyc-101(90％产率)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.55–7.33(m,10h),4.73(d,j＝12.6hz,1h),4.66(d,j＝12.6hz,1h),4.24(s,2h),2.40(s,3h),0.99(s,9h)。

实施例102-d

3-溴-9-甲基-4h,6h-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.137)的合成

在0℃下，向hyc-101(800mg，1.6mmol)的thf(8ml)溶液中加入tbaf溶液(1.6ml，1.6mmol，1m的thf溶液)。将溶液搅拌1小时，然后加入到nao^tbu(307mg，3.2mmol，2当量)在^tbuoh(30ml)中的80℃热溶液中。将反应混合物搅拌5min，然后在真空下除去溶剂。将残余物溶于etoac和水中。用盐水洗涤有机层，干燥并浓缩。通过hplc纯化残余物，得到化合物no.137的tfa盐(210mg，46％)。

实施例102-f

3-苄基-9-甲基-4h,6h-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.30)的合成

在n2下，向烧瓶中加入化合物no.137(210mg，0.74mmol)、苄基三氟硼酸钾(293mg，1.48mmol)、pd(dppf)cl2(60mg，0.07mmol)、二噁烷(6ml)和na2co3溶液(2m，3ml)。将反应混合物在100℃油浴加热1h。将反应混合物用etoac萃取，将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。通过hplc纯化残余物，得到化合物no.30(166mg，76％产率)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.40–7.30(m,3h),7.20(d,j＝7.2hz,2h),6.82(s,1h),4.79(s,2h),4.73(s,2h),3.88(s,2h),2.75(s,3h)。

实施例102-g

3-苄基-2-溴-9-甲基-4h,6h-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.31)的合成

向化合物no.30tfa盐(166mg，0.53mmol)在dcm(4ml)和acoh(1ml)中的溶液中加入nbs(94mg，0.6mmol)，并将反应混合物搅拌1h。通过hplc纯化反应混合物，得到化合物no.31，为固体(126mg，63％)。esi-ms：375.94。

实施例102-f

5-(3-苄基-9-甲基-4h,6h-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂-2-基)吡啶-2-胺(化合物no.32)的合成

在n2下，向烧瓶中加入化合物no.31(10mg，0.03mmol)、(6-氨基吡啶-3-基)硼酸(10mg，2当量)、pd(dppf)cl2(3mg)、二噁烷(1ml)和na2co3溶液(2m，0.5ml)。将反应混合物在100℃油浴加热1h。将反应混合物用etoac萃取，将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。通过hplc纯化残余物，得到化合物no.32(40％产率)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.40–7.30(m,3h),7.20(d,j＝7.2hz,2h),6.82(s,1h),4.79(s,2h),4.73(s,2h),3.88(s,2h),2.75(s,3h)。

实施例103

3-苄基-2-乙炔基-9-甲基-4h,6h-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.33)的合成

步骤1：在n2下，向烧瓶中加入化合物no.31(10mg，0.03mmol)、乙炔基三甲基硅烷(6mg，2当量)、pd(pph3)2cl2(2.1mg)、cui(1mg)、thf(1ml)和et3n(1ml)。将反应混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物用etoac萃取，将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。

步骤2：将残余物溶于meoh(1ml)中，加入k2co3(13.8mg)并搅拌1h。将反应混合物用etoac萃取，将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。通过hplc纯化残余物，得到化合物no.33(20％产率)。¹hnmr(400mhz,meod)δ7.37–7.16(m,5h),4.72(s,2h),4.69(s,2h),4.22(s,1h),4.10(s,2h),2.76(s,3h)。esi-ms：322.20。

实施例104

3-苄基-9-甲基-2-(吗啉代甲基)-4h,6h-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.90)的合成

在n2下，向shlenk管中加入化合物no.31(10mg)、4-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)甲基)吗啉(14mg，2当量)、pd2(dba)3(2.7mg)、pcy3(1.7mg)、二噁烷(1ml)和na2co3溶液(2m，0.5ml)。将管密封，并在100℃油浴加热4h。将反应混合物用etoac萃取，将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。通过hplc纯化残余物，得到化合物no.90(45％产率)。¹hnmr(400mhz,meod)δ7.34(t,j＝7.6hz,2h),7.26(t,j＝7.2hz,1h),7.13(d,j＝7.7hz,2h),4.74(s,2h),4.72(s,2h),4.67(s,2h),4.17(s,2h),3.92(s,4h),3.36(s,4h),2.80(s,3h)。esi-ms:m+h397.10。

实施例105

3-苄基-9-甲基-2-(1h-吡唑-4-基)-4h,6h-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.91)的合成

在n2下，向烧瓶中加入化合物no.31(37.5mg，0.1mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1h-吡唑(38.8mg，2当量)、pd(dppf)cl2(8mg)、二噁烷(4ml)和na2co3溶液(2m，2ml)。将反应混合物在100℃油浴加热1h。将反应混合物用etoac萃取，将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。通过hplc纯化残余物，得到化合物no.91(25％产率)。¹hnmr(400mhz,meod)δ7.77(s,2h),7.32(t,j＝7.5hz,2h),7.23(t,j＝7.3hz,1h),7.14(d,j＝7.5hz,2h),4.78(s,2h),4.73(s,2h),4.05(s,2h),2.85(s,3h)。esi-ms:m+h364.09。

实施例106

3-苄基-9-甲基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-4h,6h-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.92)的合成

向烧瓶中加入化合物no.91(7mg，0.02mmol)、k2co3(27mg)、mei(0.025ml)、乙腈(2ml)和18-冠醚(10mg)。将反应混合物搅拌4h。将反应混合物用etoac萃取，将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。通过hplc纯化残余物，得到化合物no.92(50％产率)。¹hnmr(400mhz,meod)δ7.81(s,1h),7.59(s,1h),7.32(t,j＝7.6hz,2h),7.23(t,j＝7.0hz,1h),7.13(d,j＝7.7hz,2h),4.77(s,2h),4.70(s,2h),4.05(s,2h),3.93(s,3h),2.83(s,3h)。esi-ms:m+h378.00。

实施例107

3-苄基-2-环丙基-9-甲基-4h,6h-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.93)的合成

在n2下，向烧瓶中加入化合物no.31(10mg，0.03mmol)、环丙基硼酸(5mg，2当量)、pd(dppf)cl2(3mg)、二噁烷(1ml)和na2co3溶液(2m，0.5ml)。将反应混合物在100℃油浴加热1h。将反应混合物用etoac萃取，将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。通过hplc纯化残余物，得到化合物no.93(30％产率)。¹hnmr(400mhz,meod)δ7.30(t,j＝7.6hz,3h),7.22(d,j＝6.8hz,1h),7.18(d,j＝7.7hz,2h),4.73(s,2h),4.68(s,2h),4.09(s,2h),2.79(d,j＝0.6hz,3h),2.22–2.10(m,1h),1.11(q,j＝5.0hz,2h),0.79(q,j＝4.9hz,2h)。esi-ms：m+h338.18。

实施例108

3-苄基-9-甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-4h,6h-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.94)的合成

在n2下，向shlenk管中加入化合物no.31(20mg)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼烷(20mg，2当量)、pd(dppf)cl2(6mg)、二噁烷(2ml)和na2co3溶液(2m，1ml)。将管密封，并在100℃油浴加热1h。将反应混合物用etoac萃取，将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。通过hplc纯化残余物，得到化合物no.94(75％产率)。¹hnmr(400mhz,meod)δ7.30(t,j＝7.3hz,2h),7.21(t,j＝7.1hz,1h),7.11(d,j＝7.4hz,2h),5.36(s,1h),5.20(s,1h),4.73(s,2h),4.63(s,2h),4.07(s,2h),2.80(s,3h),2.17(s,3h)。esi-ms：m+h338.05。

实施例109

3-苄基-2-(3,6-二氢-2h-吡喃-4-基)-9-甲基-4h,6h-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.95)的合成

在n2下，向shlenk管中加入化合物no.31(20mg)、2-(3,6-二氢-2h-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(25mg，2当量)、pd(dppf)cl2(6mg)、二噁烷(2ml)和na2co3溶液(2m，1ml)。将管密封，并在100℃油浴加热1h。将反应混合物用etoac萃取，将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。通过hplc纯化残余物，得到化合物no.95(95％产率)。¹hnmr(400mhz,meod)δ7.31(t,j＝7.4hz,2h),7.22(t,j＝7.3hz,1h),7.12(d,j＝7.2hz,2h),6.05–5.97(m,1h),4.75(s,2h),4.66(s,2h),4.23(dd,j＝5.5,2.8hz,2h),4.06(s,2h),3.87(t,j＝5.4hz,2h),2.83(s,3h),2.48-2.42(m,2h)。esi-ms：380.10。

实施例110

4-(3-苄基-9-甲基-4h,6h-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂-2-基)丁-3-炔-1-醇(化合物no.96)的合成

在n2下，向烧瓶中加入化合物no.31(20mg，0.05mmol)、丁-3-炔-1-醇(8.4mg，2当量)、pd(pph3)2cl2(4.2mg)、cui(2.3mg)、thf(1ml)和et3n(1ml)。将反应混合物在60℃下搅拌18h。将反应混合物用etoac萃取，将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。通过hplc纯化残余物，得到化合物no.96(80％产率)。¹hnmr(400mhz,meod)δ7.29(t,j＝7.5hz,2h),7.25–7.15(m,3h),4.72(s,2h),4.69(s,2h),4.06(s,2h),3.75(t,j＝6.5hz,2h),2.75-2.70(m,5h)。esi-ms：366.11。

实施例111

3-苄基-9-甲基-4h,6h-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂-2-腈(化合物no.110)的合成

在n2下，向烧瓶中加入化合物no.31(20mg，0.05mmol)、k3fe(cn)6(7mg)、cui(2mg)、1-甲基-1h-咪唑(0.5ml)。将反应混合物在140℃下搅拌18h。将反应混合物用etoac萃取，将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。通过hplc纯化残余物，得到化合物no.110(45％产率)。¹hnmr(400mhz,meod)δ7.35(t,j＝7.3hz,2h),7.28(d,j＝7.3hz,1h),7.27–7.20(m,2h),4.77(s,2h),4.76(s,2h),4.18(s,2h),2.79(s,3h)。esi-ms：323.20。

实施例112

3-苄基-9-甲基-2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-4h,6h-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.97)的合成

向化合物no.95(20mg)的甲醇(4ml)溶液中加入10％pd/c(20mg)，并将h2鼓入溶液中20min。过滤反应物，粗产物经hplc纯化，得到化合物no.97的tfa盐(30％产率)。¹hnmr(400mhz,meod)δ7.30(t,j＝7.4hz,2h),7.22(t,j＝7.3hz,1h),7.13(d,j＝7.1hz,2h),4.71(s,2h),4.66(s,2h),4.03(s,2h),4.01–3.95(m,1h),3.65–3.42(m,3h),3.40-3.35(m,1h),2.78(s,3h),1.97–1.69(m,4h)。esi-ms：382.09。

实施例113

3-苄基-2-异丙基-9-甲基-4h,6h-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.98)的合成

向化合物no.94(10mg)的甲醇(3ml)溶液中加入10％pd/c(20mg)，并将h2鼓入溶液中20min。过滤反应物，粗产物经hplc纯化，得到化合物no.98的tfa盐(50％产率)。¹hnmr(400mhz,meod)δ7.30(d,j＝7.4hz,2h),7.21(t,j＝7.4hz,1h),7.13(d,j＝7.1hz,2h),4.72(s,2h),4.66(s,2h),4.00(s,2h),3.50-3.43(m,1h),2.81(s,3h),1.34(d,j＝6.8hz,6h)。esi-ms：340.02。

实施例114

4-(3-苄基-9-甲基-4h,6h-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂-2-基)丁烷-1-醇(化合物no.99)的合成

向化合物no.96(18mg)的甲醇(4ml)溶液中加入10％pd/c(20mg)，并将h2鼓入溶液中20min。过滤反应物，粗产物经hplc纯化，得到化合物no.99的tfa盐(60％产率)。¹hnmr(400mhz,meod)δ7.30(t,j＝7.4hz,2h),7.21(t,j＝7.0hz,1h),7.13(d,j＝7.6hz,2h),4.73(s,2h),4.68(s,2h),3.98(s,2h),3.57(t,j＝6.3hz,2h),2.93(t,j＝6.3hz,2h),2.80(s,3h),1.80–1.69(m,2h),1.69–1.56(m,2h)。esi-ms：370.11。

实施例115

2-溴-3-(4-氟苄基)-9-甲基-4h,6h-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.140)的合成

实施例115-a

2-氨基-4-氯噻吩-3-羧酸甲酯的合成

步骤1：向2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢噻吩-3-羧酸甲酯(36.6g，92mmol)的二噁烷(100ml)悬浮液中加入pocl3(19ml，184mmol，2当量)，并将反应混合物加热回流1小时。将反应混合物冷却并倒入冰水混合物中。用etoac(3×200ml)萃取反应混合物。用盐水洗涤合并的有机层，用na2so4干燥并浓缩。将粗产物在硅胶上纯化(纯dcm至dcm/etoac15：1)，得到2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-氯噻吩-3-羧酸甲酯，为白色固体。(8g，22％)。

步骤2：向2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-氯噻吩-3-羧酸甲酯(5.6g，13.5mmol)的dcm(11.8ml)溶液中加入吗啉(11.8ml，135mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。过滤反应混合物并用少量et2o冲洗。真空蒸发滤液，在硅胶上对残余物进行色谱分离(纯dcm)，得到标题化合物，为白色固体(2.6g，99％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.22(s,2h),6.12(s,1h),3.87(s,3h)。

实施例115-b

在0℃下，向2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙酸(1.18g，3.6mmol)的dcm(10ml)溶液中加入草酰氯(4.7mmol，0.4ml，1.3当量)。加入几滴dmf，将反应混合物温热至室温，并搅拌1h。然后在真空下除去所有挥发物，并将残余物溶于dcm(4ml)中。在0℃下将该溶液滴加到2-氨基-4-氯噻吩-3-羧酸甲酯(360mg，1.8mmol)和dipea(0.94ml，5.4mmol)的dcm(8ml)溶液中。将反应混合物温热至室温，搅拌1小时，然后用饱和的nahco3淬灭，并用dcm(3×20ml)萃取。将合并的有机层用水洗涤，然后干燥(na2so4)，过滤，然后浓缩。在硅胶上对油状物进行色谱分离(1：8乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物，为油状物：(0.6g，68％)。

实施例115-c

2-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基-4h-1,2,4-三唑-4-基)-4-氯噻吩-3-羧酸甲酯的合成

步骤1：向2-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙酰胺基)-4-氯噻吩-3-羧酸甲酯(0.6g，1.23mmol)的二噁烷(7ml)溶液中加入劳森试剂(299mg，0.74mmol，0.6当量)，并将反应混合物加热回流8h。在真空下除去挥发物，在硅胶上对残余物进行色谱分离(1：16乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物，为油状物：(480mg，80％)。

步骤2：在0℃下，向2-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙烷硫代酰胺基)-4-氯噻吩-3-羧酸甲酯(480mg，0.95mmol)的thf(4ml)溶液中加入一水合肼(0.1ml，2mmol，2当量)，并将反应混合物温热至室温。将反应混合物搅拌1小时，然后真空浓缩。将残余物溶于dcm中，并用水和盐水洗涤。分离有机层，干燥并浓缩。

步骤3：将残余物溶于乙醇(4ml)中，加入原乙酸三乙酯(0.52ml，2.85mmol，3当量)。将反应混合物加热回流12h。

步骤4：在真空下除去所有挥发物，并将残余物溶于acoh(2ml)中。将溶液加热回流1h，然后在真空下除去溶剂。将残余物溶于etoac中并用2mna2co3洗涤。用盐水洗涤有机层，干燥并浓缩。在硅胶上对残余物进行色谱分离(乙酸乙酯)，得到标题化合物，为油状物：(360mg，72％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.64–7.36(m,10h),7.33(s,1h),4.78(d,j＝12.8hz,1h),4.62(d,j＝12.8hz,1h),3.64(s,3h),2.33(s,3h),0.96(s,9h)。

实施例115-d

3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-(4-氯-3-(氯甲基)噻吩-2-基)-5-甲基-4h-1,2,4-三唑的合成

在0℃下，向2-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-甲基-4h-1,2,4-三唑-4-基)-4-氯噻吩-3-羧酸甲酯(360mg，0.68mmol)的thf(10ml)溶液中加入libh4溶液(2m的thf溶液，1ml，2mmol)。加入meoh(1ml)，将反应混合物温热至室温，并搅拌12h。除去所有挥发物，将残余物溶于etoac。用水和盐水洗涤有机层，然后干燥并浓缩。将残余物溶于dcm中并冷却至0℃。加入亚硫酰氯(0.1ml，1.4mmol，2当量)，并将反应混合物温热至室温。1h后，除去所有挥发物，将残余物溶于etoac中并用2mna2co3洗涤。用盐水洗涤有机层，干燥并浓缩。在硅胶上对残余物进行色谱分离(乙酸乙酯)，得到标题化合物，为油状物：(350mg，99％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.58–7.33(m,10h),4.73(d,j＝12.6hz,1h),4.67(d,j＝12.6hz,1h),4.22(s,2h),2.40(s,3h),0.99(s,9h)。

实施例115-e

3-氯-9-甲基-4h,6h-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.138)的合成

在0℃下，向3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-(4-氯-3-(氯甲基)噻吩-2-基)-5-甲基-4h-1,2,4-三唑(350mg，0.68mmol)的thf溶液中加入tbaf溶液(0.7ml，0.7mmol，1m的thf溶液)。将溶液搅拌1小时，然后加入到nao^tbu(134mg，1.4mmol，2当量)在^tbuoh(6ml)中的80℃溶液中。将反应混合物搅拌5min，然后在真空下除去溶剂。将残余物溶于etoac和水中。用盐水洗涤有机层，干燥并浓缩。通过hplc纯化残余物，得到化合物no.138，为固体(100mg，61％)。esi：m+h242.17。

实施例115-f

3-(4-氟苄基)-9-甲基-4h,6h-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.139)的合成

在n2下，向shlenk管中加入3-氯-9-甲基-4h,6h-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(100mg，0.4mmol)、4-氟苄基三氟硼酸钾(250mg，1.1mmol)、[pd(烯丙基)cl]2(22mg，0.058mmol)、^ssphos(60mg，0.12mmol)、甲苯(5ml)和na2co3溶液(2m，5ml)。将管密封，并在100℃油浴加热4h。将反应混合物用etoac萃取，将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。通过hplc纯化残余物，得到化合物no.139，为固体(70mg，56％)。esi：m+h316.20。

实施例115-g

2-溴-3-(4-氟苄基)-9-甲基-4h,6h-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.140)的合成

向3-(4-氟苄基)-9-甲基-4h,6h-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(70mg，0.22mmol)的acoh(1ml)溶液中加入nbs(39.5mg，1当量)。将反应混合物搅拌1h，然后通过hplc纯化反应混合物，得到化合物no.140，为固体(25mg，29％)。esi：m+h394.10。

实施例116

3-(4-氟苄基)-9-甲基-2-((1-甲基-1h-吡唑-4-基)乙炔基)-4h,6h-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.111)的合成

在n2下，向shlenk管中加入3-(4-氟苄基-2-溴-9-甲基-4h,-6h-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(10mg，0.03mmol)、4-乙炔基-1-甲基-1h-吡唑(6mg，0.06mmol，2当量)、[pdcl2(pph3)2](2.1mg)、cui(1.1mg)、thf(1ml)和et2nh(0.5ml)。将管密封，并在70℃油浴加热12h。将反应混合物用etoac萃取，将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。通过hplc纯化残余物，得到化合物no.111，为固体(7mg，56％)。¹hnmr(400mhz,meod)δ7.90(s,1h),7.76-7.65(m,5h),4.74(s,2h),4.72(s,2h),4.09(s,2h),3.92(s,3h),2.77(s,3h)。esi：m+h420.16。

实施例117

(s)-3-苄基-2-溴-6,9-二甲基-4h,6h-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.119)的合成

实施例117-a

(s)-2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙酰胺基)-4-氯噻吩-3-羧酸甲酯的合成

根据所报道方法(organicletters,16(9),2322-2325；2014)的改进制备(s)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙酰氯。在0℃和n2下，向(s)-2-羟基丙酸锂(2.88g，30mmol)的dmf(30ml)溶液中加入tbscl(9g，60mmol)和咪唑(8.2g，120mmol)。将反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。使反应混合物在己烷(300ml)和饱和nahco3溶液(300ml)之间分配。分离有机层，用盐水洗涤(30ml×5)。将有机层干燥并浓缩，得到粗品油状物(9.2g)。将粗产物溶于dcm(60ml)中并将溶液在n2下冷却至0℃。加入dmf(0.43ml)，然后滴加草酰氯(1.3当量，39mmol，3.3ml)的dcm(10ml)溶液。将反应混合物温热至室温，并再次搅拌。在真空下除去所有挥发物，并将残余物溶于dcm(10ml)中。在0℃和n2下，将该溶液加入到hyc-162(1.92g，10mmol)在dcm(90ml)和dipea(7ml，40mmol)中的溶液中。将反应混合物温热至室温，搅拌1小时，然后用饱和的nahco3淬灭，并用dcm(3×50ml)萃取。将合并的有机层用水洗涤，然后干燥(na2so4)，过滤，然后浓缩。在硅胶上对油状物进行色谱分离(1:16至1：8乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物，为油状物。(3.1g，82％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ11.99(s,1h),6.68(s,1h),4.47(q,j＝6.7hz,1h),3.94(s,3h),1.51(d,j＝6.7,3h),1.00(s,9h),0.20(s,6h)。

实施例117-b

(s)-2-(3-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-5-甲基-4h-1,2,4-三唑-4-基)-4-氯噻吩-3-羧酸甲酯的合成

步骤1：向6(3g，8mmol)的二噁烷(20ml)溶液中加入劳森试剂(1.93g，4.8mmol，0.6当量)，并将反应混合物加热回流12h。在真空下除去挥发物，在硅胶上对残余物进行色谱分离(1：16乙酸乙酯/己烷)，得到(s)-2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙烷硫代酰胺)-4-氯噻吩-3-羧酸甲酯，为油状物：(1.8g，57％)。

步骤2：在0℃下，向上述化合物(3.6g，9.2mmol)的thf(10ml)溶液中加入一水合肼(0.89ml，18.4mmol，2当量)，并将反应混合物温热至室温。将反应混合物搅拌1小时，然后真空浓缩。将残余物溶于dcm中，并用水和盐水洗涤。分离有机层，干燥并浓缩。

步骤3：将残余物溶于乙醇(10ml)中，加入原乙酸三乙酯(5ml，27.6mmol，3当量)。将反应混合物加热回流1h。

步骤4：在真空下除去所有挥发物，并将残余物溶于acoh(10ml)中。将溶液加热回流1h，然后在真空下除去溶剂。在硅胶上对残余物进行色谱分离(1：2乙酸乙酯/己烷，然后是乙酸乙酯/三乙胺25：1)，得到标题化合物，为非结果性(non-consequential)非对映异构体的混合物。(1.8g，47％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)主要异构体：δ7.33(s,1h),5.20(q,j＝6.7hz,1h),3.67(s,3h),2.22(s,3h),1.29(d,j＝6.7hz,3h),0.81(s,6h),0.04(s,3h),-0.05(s,3h)；次要异构体7.31(s,1h),5.07(q,j＝6.7hz,1h),3.66(s,3h),2.23(d,j＝1.2hz,3h),1.57(d,j＝6.7hz,3h),0.75(s,9h),0.02(s,3h),-0.11(s,3h)。

实施例117-c

(s)-3-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-4-(4-氯-3-(氯甲基)噻吩-2-基)-5-甲基-4h-1,2,4-三唑的合成

在0℃下，向hyc-268(1.8g，4.3mmol)的thf(30ml)溶液中加入libh4溶液(2m的thf溶液，3.3ml，6.5mmol，1.5当量)。加入meoh(3ml)，将反应混合物温热至室温，并搅拌12h。除去所有挥发物，将残余物溶于etoac。用水和盐水洗涤有机层，然后干燥并浓缩。将残余物溶于dcm(20ml)中并冷却至0℃。加入亚硫酰氯(0.94ml，12.9mmol，3当量)，并将反应混合物温热至室温。1h后，除去所有挥发物，将残余物溶于etoac中并用1mna2co3洗涤。用盐水洗涤有机层，干燥并浓缩。在硅胶上对残余物进行色谱分离(乙酸乙酯/三乙胺25：1)，得到标题化合物，为非对映异构体的混合物(1.34g，75％)。

实施例117-d

(s)-3-氯-6,9-二甲基-4h,6h-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.141)的合成

在0℃下，向hyc-270(1.34g，3.3mmol)的thf(10ml)溶液中加入tbaf溶液(3.6ml，3.6mmol，1m的thf溶液)。将溶液搅拌1小时，然后加入到nao^tbu(634mg，6.6mmol，2当量)在^tbuoh(40ml)中的80℃热溶液中。将反应混合物搅拌5min，然后在真空下除去溶剂。将残余物溶于etoac和水中。用盐水洗涤有机层，干燥并浓缩。通过hplc纯化残余物，得到化合物no.141的tfa盐)(575mg，52％)。¹hnmr(400mhz,meod)δ7.52(s,1h),5.05(d,j＝15.8hz,2h),4.89(d,j＝15.8hz,2h),4.79(q,j＝6.7hz,1h),2.79(s,3h),1.73(d,j＝6.6hz,3h)。esi：m+h256.2。

实施例117-e

(s)-3-苄基-6,9-二甲基-4h,6h-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.118)的合成

在n2下，向烧瓶中加入(s)-3-氯-6,9-二甲基-4h,6h-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂的tfa盐(152mg，0.4mmol)、苄基三氟硼酸钾(158mg，0.8mmol，2当量)、[pd(烯丙基)cl]2(15mg，0.04mmol)、^ssphos(41mg，0.08mmol)、甲苯(5ml)和na2co3溶液(2m，2ml)、水(2ml)。将反应混合物在100-110℃油浴加热2h。将反应混合物用etoac萃取，将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。通过hplc纯化残余物，得到化合物no.118，为固体(150mg，88％)。esi：m+h312.08。

实施例117-f

(s)-3-苄基-2-溴-6,9-二甲基-4h,6h-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.119)的合成

向(s)-3-苄基-6,9-二甲基-4h,6h-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂的tfa盐(240mg，0.57mmol)的acoh(4ml)溶液中加入nbs(101mg，0.57mmol，1当量)。将反应混合物搅拌1小时，然后加入水(2ml)和甲醇(2ml)。在真空下除去所有挥发物，通过hplc纯化残余物，得到化合物no.119，为固体(240mg，84％)。esi：m+h390.03。

实施例118

(s)-4-(3-苄基-6,9-二甲基-4h,6h-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂-2-基)丁-3-炔-1-醇(化合物no.113)的合成

在n2下，向shlenk管中加入(s)-3-苄基-2-溴-6,9-二甲基-4h,6h-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(36mg，0.09mmol)、丁-3-炔-1-醇(14mg，0.2mmol，2当量)、[pdcl2(pph3)2](8.4mg，0.01mmol)、cui(4.6mg，0.02mmol)、thf(1ml)和et3n(1ml)。将管密封，并在70℃油浴加热12h。将反应混合物用etoac萃取，将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。通过hplc纯化残余物，得到化合物no.113，为固体(21mg，62％)。¹hnmr(400mhz,meod)δ7.34–7.27(m,2h),7.27–7.16(m,3h),4.83(d,j＝15.2hz,1h),4.72-4.63(m,1h),4.59(d,j＝15.3hz,1h),4.11(d,j＝15.6hz,1h),4.00(d,j＝15.5hz,1h),3.74(t,j＝6.6hz,2h),2.72(t,j＝6.5hz,4h),1.64(d,j＝5.8hz,3h)。esi：m+h312.08。

实施例119

(s)-3-(3-苄基-6,9-二甲基-4h,6h-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂-2-基)-n,n-二甲基丙-2-炔-1-胺(化合物no.144)的合成

在n2下，向shlenk管中加入(s)-3-苄基-2-溴-6,9-二甲基-4h,6h-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(20mg，0.05mmol)、n,n-二甲基丙-2-炔-1-胺(8.3mg，0.1mmol，2当量)、[pdcl2(pph3)2](7mg)、cui(3.8)、thf(2ml)和et3n(0.5ml)。将管密封，并在70℃油浴加热12h。将反应混合物用etoac萃取，将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。通过hplc纯化残余物，得到化合物no.144，为固体(90％)。¹hnmr(400mhz,meod)δ7.32(t,j＝7.3hz,2h),7.24(d,j＝7.3hz,1h),7.20(d,j＝6.7hz,2h),4.86(d,j＝15.4hz,1h),4.69(q,j＝6.4hz,1h),4.63(d,j＝15.4hz,1h),4.42(s,2h),4.18(d,j＝15.9hz,1h),4.09(d,j＝15.9hz,1h),2.96(s,6h),2.80(s,3h),1.65(d,j＝6.5hz,3h)。esi：m+h392.99。

实施例120

(s)-3-苄基-2-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-6,9-二甲基-4h,6h-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.145)的合成

在n2下，向shlenk管中加入(s)-3-苄基-2-溴-6,9-二甲基-4h,6h-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(20mg，0.05mmol)、3-甲氧基丙-1-炔(7mg，0.1mmol，2当量)、[pdcl2(pph3)2](7mg)、cui(3.8)、thf(2ml)和et3n(0.5ml)。将管密封，并在70℃油浴加热12h。将反应混合物用etoac萃取，用盐水洗涤有机层，干燥并浓缩。通过hplc纯化残余物，得到化合物no.145，为固体(75％)。¹hnmr(400mhz,meod)δ7.35–7.27(m,2h),7.26-7.15(m,3h),4.84(d,j＝15.4hz,1h),4.66(q,j＝6.5hz,1h),4.60(d,j＝15.4hz,1h),4.40(s,2h),4.13(d,j＝15.6hz,1h),4.03(d,j＝15.6hz,1h),3.41(s,3h),2.78(s,3h),1.64(d,j＝6.5hz,3h)。esi：m+h380.33。

实施例121

3-苄基-2,9-二甲基-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂(化合物no.15)的合成

实施例121-a

(9h-芴-9-基)甲基(2-((3-甲酰基-5-甲基噻吩-2-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸酯的合成

步骤1：将33％hbr的乙酸(7.3ml)溶液冷却至0℃。加入hyb-107(1g，4mmol)的dcm(1ml)冷溶液，反应混合物立即变为红色。立即将反应混合物倒入冰水(各50g)中，并溶于乙酸乙酯中。分离有机层，依次用10％naoh(40ml)、nahco3(40ml)和盐水(40ml)洗涤。干燥后，使有机溶液通过短硅胶垫，然后浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中用于下一步骤。

步骤2：将上述溶液冷却至0℃，依次加入(((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)甘氨酸(1.5当量)和edci(1.5当量)。将反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。将反应混合物直接倒在硅胶垫上。洗脱(1：15乙酸乙酯/dcm)，得到hyb-252(900mg，53％)，为粗制红色固体，将其在et2o中研磨，得到黄色固体。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ11.70(s,1h),9.66(s,1h),7.76-7.65(m,4h),7.39-7.28(m,4h),6.75(s,1h),5.87(s,1h),4.48(d,j＝6.9hz,2h),4.29-4.20(m,1h),4.19-4.09(m,2h),2.39(s,3h)。

实施例121-b

7-甲基-2-氧代-1,2,3,5-四氢-4h-噻吩并[2,3-e][1,4]二氮杂-4-羧酸苄酯的合成

向hyb-252(900mg，2.1mmol)的thf(20ml)溶液中加入et3n(2ml)，并将反应混合物加热至60℃，持续4小时。在真空下除去挥发物，将残余物溶于thf(20ml)中，并加入nabh(oac)3(1.7g，8mmol)。将反应混合物搅拌4小时，然后用na2co3溶液(2m)淬灭。将反应混合物用etoac萃取，用饱和nahco3溶液洗涤。除去有机溶剂。将残余物溶于dcm(10ml)和饱和nahco3(10ml)中。加入cbzcl(2mmol，0.3ml)并将反应混合物搅拌过夜。分离有机层，干燥、并浓缩。残余物在硅胶上通过色谱分离法纯化(1：2乙酸乙酯/己烷)，得到hyb-271(200mg，30％产率)。¹hnmr(400mhz,dmso)δ10.26(s,1h),7.35(s,5h),6.41(s,1h),5.12(s,2h),4.56(s,2h),4.23-4.15(m,2h),2.28(s,3h)。esi-ms：339.19。

实施例121-c

6-溴-7-甲基-2-氧代-1,2,3,5-四氢-4h-噻吩并[2,3-e][1,4]二氮杂-4-羧酸苄酯的合成

将hyb-271(100mg，0.3mmol)溶解在acoh/dcm(4ml/4ml)的混合物中。加入nbs(50mg，0.9当量)，将反应搅拌10分钟，然后倒入冰/水中。将混合物用etoac萃取，用naoh(1m，10ml)、nahco3溶液(10ml)和盐水洗涤。分离有机层，干燥、并浓缩。残余物在硅胶上通过色谱分离法纯化(1：2乙酸乙酯/己烷)，得到hyb-272(110mg，93％产率)。esi-ms：395.03。

实施例121-d

3-溴-2,9-二甲基-4h-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-5(6h)-羧酸苄酯(化合物no.146)的合成

步骤1：向p4s10(124mg，0.56mmol)和na2co3(59mg，0.56mmol)在1,2-dce(4ml)中的悬浮液中加入hyb-272(110mg，0.28mmol)。将反应混合物加热至65℃，持续4h，直至反应完成。将反应混合物冷却，溶于饱和nahco3中，并用dcm萃取。用饱和nahco3和盐水洗涤有机层，然后干燥。

步骤2：除去溶剂，并将残余物溶于thf(4ml)中。加入nh2nh2·h2o(27μl，0.56mmol)并将反应搅拌1h。在真空下除去挥发物，并将残余物溶解于饱和nahco3中，并用dcm萃取。分离有机层并干燥，然后除去。

步骤3：将残余物溶于乙醇(4ml)中，并加入原乙酸三乙酯(0.9mmol，0.16ml)。将反应混合物在60℃加热1h。除去挥发物，得到粗混合物，将其通过hplc纯化(30mg，25％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.45-7.36(m,5h),5.20(s,2h),4.79(s,2h),4.78(s,2h),2.77(s,3h),2.49(s,3h)。esi-ms：433.22。

实施例121-e

3-苄基-2,9-二甲基-4h-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-5(6h)-羧酸苄酯(化合物no.14)的合成

在n2下，向shlenk管中加入化合物no.146(30mg，0.07mmol)、苄基三氟硼酸钾(28mg，2当量)、pd(dppf)cl2(8mg)、二噁烷(2ml)和na2co3溶液(2m，3ml)。将管密封，并在100℃油浴加热1h。将反应混合物用etoac萃取，将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。通过hplc纯化残余物，得到化合物no.14(84％产率)。esi-ms：445.21。

实施例121-f

3-苄基-2,9-二甲基-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂(化合物no.15)的合成

将化合物no.14(26mg)溶解在tfa-茴香硫醚的混合物(2ml-0.2ml)中，并在室温下搅拌24h。蒸发挥发物，得到粗混合物，其经hplc纯化后得到化合物no.15(12mg，67％)。¹hnmr(400mhz,meod)δ7.30(t,j＝7.5hz,2h),7.21(t,j＝7.3hz,1h),7.13(d,j＝7.5hz,2h),4.42(s,2h),4.14(s,2h),4.04(s,2h),2.68(s,3h),2.53(s,3h)。esi-ms：311.07。

实施例122

3-苄基-2,5,9-三甲基-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂(化合物no.35)的合成

将化合物no.15(10mg)溶解在thf中，加入甲醛(37％溶液，10mg)。一次性加入nabh(oac)3(25mg)，将反应在室温下搅拌24h，然后用na2co3溶液(2m)淬灭。将反应混合物用etoac萃取，用饱和nahco3溶液洗涤。除去有机溶剂。通过hplc纯化残余物，得到化合物no.35(90％)。¹hnmr(400mhz,meod)δ7.32(t,j＝7.4hz,2h),7.23(t,j＝7.3hz,1h),7.16(d,j＝7.5hz,2h),4.45(s,2h),4.15(s,2h),4.12(s,2h),2.84(s,3h),2.69(s,3h),2.54(s,3h)。

实施例123

s)-3-苄基-2,6,9-三甲基-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂(化合物no.13)的合成

实施例123-a

(9h-芴-9-基)甲基(s)-(1-((3-甲酰基-5-甲基噻吩-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸酯的合成

步骤1：将33％hbr的乙酸(7.3ml)溶液冷却至0℃。加入hyb-107(1g，4mmol)的dcm(1ml)冷溶液，反应混合物立即变为红色。立即将反应混合物倒入冰水(各50g)中，并溶于乙酸乙酯中。分离有机层，依次用10％naoh(40ml)、nahco3(40ml)和盐水(40ml)洗涤。干燥后，使有机溶液通过短硅胶垫，然后浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中用于下一步骤。

步骤2：将上述溶液冷却至0℃，依次加入(((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)-l-丙氨酸(2g，1.5当量)和edci(1.15g，1.5当量)。将反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。将反应混合物溶于etoac中，并用水和盐水洗涤。分离有机层，干燥并蒸发，得到粗混合物，将其在硅胶上纯化(洗脱1：15乙酸乙酯/dcm)，得到hyb-240(580mg，33％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ11.78(s,1h),9.75(s,1h),7.97–7.33(m,8h),6.83(s,1h),5.38(s,1h),4.58-4.48(m,2h),4.46-4.38(m,1h),4.35-4.26(m,1h),2.44(s,3h),1.57(br,3h)。

实施例123-b

(s)-3,7-二甲基-2-氧代-1,2,3,5-四氢-4h-噻吩并[2,3-e][1,4]二氮杂-4-羧酸苄酯的合成

向hyb-240(1g，2.3mmol)的thf(20ml)溶液中加入et3n(2ml)，并将反应混合物加热至60℃，持续4小时。然后加入另一份et3n(2ml)并再加热4小时。在真空下除去挥发物，并将残余物溶于thf(40ml)中，并加入nabh(oac)3(1.95g，4当量)。将反应混合物搅拌4小时，然后用na2co3溶液(2m)淬灭。将反应混合物用etoac萃取，用饱和nahco3溶液洗涤。除去有机溶剂。将残余物溶于dcm(10ml)和饱和nahco3(10ml)中。加入cbzcl(4.6mmol，0.65ml)并将反应混合物搅拌过夜。分离有机层，干燥、并浓缩。残余物在硅胶上通过色谱分离法纯化(1：2乙酸乙酯/己烷)，得到hyb-244(500mg，65％产率)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.46(s,1h),7.67–7.30(m,5h),6.30(s,1h),5.20(s,2h),5.02–4.69(m,2h),4.44(d,j＝17.2hz,1h),2.35(s,3h),1.54(d,j＝6.8hz,3h)。esi-ms:331.12。

实施例123-c

(s)-6-溴-3,7-二甲基-2-氧代-1,2,3,5-四氢-4h-噻吩并[2,3-e][1,4]二氮杂-4-羧酸苄酯的合成

将hyb-244(500mg，1.5mmol)溶解于acoh(6ml)中。加入nbs(269mg，1.5mmol)，将反应混合物搅拌10分钟，然后倒入冰/水中。将混合物用etoac萃取，用naoh(1m，10ml)、nahco3溶液(10ml)和盐水洗涤。分离有机层，干燥、并浓缩。残余物在硅胶上通过色谱分离法纯化(1：2乙酸乙酯/己烷)，得到hyb-245(394mg，64％产率)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.49–7.32(m,5h),5.20(s,2h),4.93(d,j＝18.0hz,1h),4.78-4.70(m,1h),4.37(d,j＝17.5hz,1h),2.31(s,3h),1.55(d,j＝6.1hz,3h)。(uplc:5.2min,esi-ms:409.02)。

实施例123-d

(s)-3-溴-2,6,9-三甲基-4h-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-5(6h)-羧酸苄酯(化合物no.147)的合成

步骤1：向p4s10(444mg，2mmol)和na2co3(212mg，2mmol)的1,2-dce(10ml)悬浮液中加入hyb-245(394mg，0.95mmol)。将反应混合物加热至65℃，持续4h，直至反应完成。将反应混合物冷却，溶于饱和nahco3中，并用dcm萃取。用饱和nahco3和盐水洗涤有机层，然后干燥。

步骤2：除去溶剂，将残余物溶于thf(4ml)中。加入nh2nh2·h2o(0.1ml，2mmol)并将反应搅拌1h。在真空下除去挥发物，并将残余物溶解于饱和nahco3中，并用dcm萃取。分离有机层并干燥，然后除去。

步骤3：将残余物溶于乙醇(4ml)中，并加入原乙酸三乙酯(3mmol，0.55ml)。将反应混合物在60℃加热1h。除去挥发物，得到粗混合物，其经hplc纯化后得到化合物no.147(270mg，60％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.51–7.33(m,5h),5.82-5.76(m,1h),5.21(s,2h),5.06(d,j＝15.4hz,1h),4.24(br,1h),2.65(s,3h),2.49(s,3h),1.27(d,j＝7.0hz,3h)。esi-ms:447.10。

实施例123-e

(s)-3-苄基-2,6,9-三甲基-4h-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-5(6h)-羧酸苄酯(化合物no.12)的合成

在n2下，向shlenk管中加入化合物no.147(270mg，0.6mmol)、苄基三氟硼酸钾(238mg，2当量)、pd(dppf)cl2(49mg)、二噁烷(4ml)和na2co3溶液(2m，1ml)。将管密封，并在100℃油浴加热1h。将反应混合物用etoac萃取，将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。通过hplc纯化残余物，得到化合物no.12(73％产率)。¹hnmr(400mhz,meod)δ7.42-7.32(m,5h),7.21-7.12(m,4h),6.97(br,s,1h),5.56(br,s,1h),5.22-4.95(m,3h),4.02-3.90(m,2h),3.88(d,j＝15.0hz,1h),2.67(s,3h),2.53(s,3h),1.12(br,s,3h)。esi-ms:459.20。

实施例123-f

(s)-3-苄基-2,6,9-三甲基-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂(化合物no.13)的合成

将化合物no.12(50mg)溶解在tfa-茴香硫醚(2ml-0.2ml)的混合物中，并在室温下搅拌24h。蒸发挥发物，得到粗混合物，其经hplc纯化后得到化合物no.13(25mg，77％)。¹hnmr(400mhz,meod)δ7.30(t,j＝6.8hz,2h),7.22(t,j＝7.4hz,1h),7.13(d,j＝7.7hz,2h),4.44–4.36(m,1h),4.21(t,j＝14.3hz,2h),4.04(d,j＝16.4hz,1h),3.82(d,j＝14.4hz,1h),2.68(s,3h),2.52(s,3h),1.85(d,j＝6.9hz,3h)。esi-ms：325.11。

实施例124

(r)-3-苄基-2,6,9-三甲基-4h-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-5(6h)-羧酸苄酯(化合物no.16)的合成

按照与化合物no.12相同的合成方法(除了从手性(((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)-d-丙氨酸开始外)，合成化合物no.16。esi-ms：459.11。

实施例125

(r)-3-苄基-2,6,9-三甲基-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂(化合物no.17)的合成

按照与化合物no.13相同的合成方法合成合成化合物no.17。esi-ms：325.10。

实施例126

(s)-3-苄基-2,6,9-三甲基-4h-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-5(6h)-羧酸乙酯(化合物no.18)的合成

在0℃下，向化合物no.13(14mg，0.043mmol)的dcm(1ml)溶液中加入et3n(0.1ml)和氯甲酸乙酯(0.05ml)。将反应混合物用etoac萃取，将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。通过hplc纯化残余物，得到化合物no.18(76％产率)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.02-7.35(m,5h),5.69(br,1h),4.84(br,1h),4.10(br,2h),4.01(s,2h),3.96(br,1h),2.78(s,3h),2.53(s,3h),1.25(s,3h),1.16(d,j＝6.7hz,3h)。

实施例127

(s)-1-(3-苄基-2,6,9-三甲基-4h-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-5(6h)-基)丙-1-酮(化合物no.19)的合成

在0℃下，向化合物no.13(30mg)的dcm(1ml)溶液中加入et3n(0.1ml)和丙酸酐(0.05ml)。将反应混合物用etoac萃取，将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。通过hplc纯化残余物，得到化合物no.19(90％产率)。¹hnmr(400mhz,meod)δ7.35–7.08(m,5h),5.88(q,j＝7.2hz,1h),4.59(d,j＝15.0hz,1h),4.19(d,j＝17.1hz,1h),4.10(d,j＝17.0hz,1h),3.98(d,j＝15.4hz,1h),2.70(s,3h),2.55(s,2h),2.18–2.04(m,1h),1.71–1.56(m,1h),1.10(d,j＝7.2hz,3h),0.85(t,j＝7.2hz,3h)。

实施例128

(s)-3-苄基-2,5,6,9-四甲基-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂(化合物no.20)的合成

在0℃下，向化合物no.18(10mg)的thf(1ml)溶液中，加入lialh4(10mg)。将反应混合物用etoac萃取，将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。通过hplc纯化残余物，得到化合物no.20(6mg)。¹hnmr(400mhz,meod)δ7.37–7.27(m,2h),7.23(t,j＝7.3hz,1h),7.16(d,j＝7.1hz,2h),4.44–4.33(m,1h),4.29(d,j＝14.5hz,1h),4.19(d,j＝17.0hz,1h),4.13(d,j＝16.7hz,1h),3.98(d,j＝14.4hz,1h),2.82(s,3h),2.68(s,3h),2.53(s,3h),1.84(d,j＝6.9hz,3h)。

实施例129

(r)-3-苄基-2,5,6,9-四甲基-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂(化合物no.34)的合成

将化合物no.17(20mg)溶解在thf中，加入甲醛(37％溶液，10mg)。一次性加入nabh(oac)3(51mg)，将反应在室温下搅拌24h，然后用na2co3溶液(2m)淬灭。将反应混合物用etoac萃取，用饱和nahco3溶液洗涤。除去有机溶剂。通过hplc纯化残余物，得到化合物no.34(17mg)。

实施例130

(s)-3-苄基-n-乙基-2,6,9-三甲基-4h-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-5(6h)-甲酰胺(化合物no.22)的合成

在0℃下，向化合物no.13(10mg)的dcm(1ml)溶液中加入et3n(20mg)和异氰酸乙酯(3当量)。除去挥发物，并通过hplc纯化残余物，得到化合物no.22(90％产率)。¹hnmr(400mhz,meod)δ7.26(t,j＝7.5hz,2h),7.23-7.13(m,3h),5.55(q,j＝7.1hz,1h),4.81(d,j＝14.7hz,1h),4.10(d,j＝16.2hz,1h),4.02(d,j＝16.1hz,1h),3.86(d,j＝14.7hz,1h),3.19–3.03(m,2h),2.69(s,3h),2.54(s,3h),1.09(t,j＝7.2hz,3h),1.03(d,j＝7.0hz,3h)。

实施例131

(s)-2-(3-苄基-2,6,9-三甲基-4h-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-5(6h)-基)乙酸乙酯(化合物no.25)的合成

向化合物no.13(32mg，0.1mmol)的dcm(1ml)溶液中加入acoh(0.3ml)和氧代乙酸乙酯(102mg，0.5mmol，50％的甲苯溶液)。搅拌30min后，一次性加入nabh(oac)3(212mg)，将反应搅拌2h，然后用饱和的nahco3溶液淬灭。将反应混合物用etoac萃取，将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。通过hplc纯化残余物，得到化合物no.25)(3mg)。¹hnmr(400mhz,meod)δ7.28(t,j＝7.6hz,2h),7.20(t,j＝7.1hz,1h),7.14(d,j＝7.8hz,2h),4.25-4.08(m,3h),4.06(d,j＝16.2hz,1h),3.98(d,j＝11.4hz,1h),3.94(d,j＝10.7hz,1h),3.73(d,j＝15.0hz,1h),3.50–3.42(m,2h),2.71(d,j＝1.0hz,3h),2.51(s,3h),1.43(d,j＝7.0hz,3h),1.23(t,j＝7.1,3h)。

实施例132

(s)-3-苄基-2,6,9-三甲基-5-(苯乙基磺酰基)-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂(化合物no.26)的合成

在0℃下，向化合物no.13(10mg)的dcm(1ml)溶液中，加入2-苯基乙烷-1-磺酰氯(20mg)。将反应混合物用etoac萃取，将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。通过hplc纯化残余物，得到化合物no.26(10mg)。¹hnmr(400mhz,meod)δ7.35-7.25(m,4h),7.23-7.15(m,6h),5.40(q,j＝7.1hz,1h),4.56(d,j＝14.1hz,1h),4.10(d,j＝16.2hz,1h),3.98(d,j＝16.1hz,1h),3.82(d,j＝14.1hz,1h),3.28(t,j＝7.6hz,1h),3.09–2.91(m,2h),2.65(s,3h),2.54(s,3h),1.14(d,j＝7.1hz,3h)。

实施例133

(s)-3-苄基-5-(环丙基甲基)-2,6,9-三甲基-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂(化合物no.27)的合成

向化合物no.13(20mg，0.06mmol)的thf(1ml)溶液中加入环丙烷甲醛(cyclopropanecarbaldehyde)(10mg)。搅拌10min后，一次性加入nabh(oac)3(51mg)，将反应搅拌2h，然后用饱和的nahco3溶液淬灭。将反应混合物用etoac萃取，将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。通过hplc纯化残余物，得到化合物no.27(24mg)。¹hnmr(400mhz,meod)δ7.33(t,j＝7.6hz,2h),7.24(t,j＝7.2hz,1h),7.17(d,j＝7.8hz,2h),4.56(q,j＝7.0hz,1h),4.39(d,j＝14.5hz,1h),4.22(s,1h),4.15(d,j＝16.8hz,1h),3.98(d,j＝14.6hz,1h),3.14(dd,j＝13.3,6.1hz,1h),2.82(dd,j＝13.3,8.5hz,1h),2.69(d,j＝0.7hz,3h),2.57(s,3h),1.78(d,j＝6.9hz,3h),1.14–0.93(m,1h),0.75-0.65(m,2h),0.43–0.20(m,2h)。

实施例134

(s)-3-苄基-6-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2,9-二甲基-4h-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-5(6h)-羧酸苄酯(化合物no.21)的合成

实施例134-a

(s)-3-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-((3-甲酰基-5-甲基噻吩-2-基)氨基)-4-氧代丁酸甲酯的合成

步骤1：将33％hbr的乙酸(7.3ml)溶液冷却至0℃。加入hyb-107(1g，4mmol)的dcm(1ml)冷溶液，反应混合物立即变为红色。立即将反应混合物倒入冰水(各50g)中，并溶于乙酸乙酯中。分离有机层，依次用10％naoh(40ml)、nahco3(40ml)和盐水(40ml)洗涤。干燥后，使有机溶液通过短硅胶垫，然后浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中用于下一步骤。

步骤2：将上述溶液冷却至0℃，依次加入(s)-2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-甲氧基-4-氧代丁酸(2.2g，1.5当量)和edci(1.2g，1.5当量)。将反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。将反应混合物溶于etoac中，并用水和盐水洗涤。分离有机层，干燥并蒸发，得到粗混合物，将其在硅胶上纯化(洗脱1:15乙酸乙酯/dcm)，得到hyb-189(1.5g，76％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ12.10(s,1h),9.76(s,1h),7.88–7.60(m,4h),7.51–7.31(m,4h),6.83(s,1h),6.18-6.12(m,1h),4.92-4.85(m,1h),4.63(dd,j＝10.3,6.6hz,1h),4.42-4.36(m,2h),3.75(s,3h),3.32-3.25(m,1h),2.88-2.82(m,1h),2.43(s,3h)。

实施例134-b

(s)-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-7-甲基-2-氧代-1,2,3,5-四氢-4h-噻吩并[2,3-e][1,4]二氮杂-4-羧酸苄酯的合成

向hyb-295(1.3g，2.6mmol)的thf(20ml)溶液中加入et3n(2ml)，并将反应混合物加热至60℃，持续8小时。在真空下除去挥发物，并将残余物溶于thf(40ml)中，并加入nabh(oac)3(2.12g，4当量)。将反应混合物搅拌4小时，然后用na2co3溶液(2m)淬灭。将反应混合物用etoac萃取，用饱和nahco3溶液洗涤。除去有机溶剂。将残余物溶于dcm(10ml)和饱和nahco3(10ml)中。加入cbzcl(5.2mmol，0.74ml)并将反应混合物搅拌过夜。分离有机层，干燥、并浓缩。残余物在硅胶上通过色谱分离法纯化(1：2乙酸乙酯/己烷)，得到hyb-300(270mg，27％产率)。

实施例134-c

(s)-6-溴-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-7-甲基-2-氧代-1,2,3,5-四氢-4h-噻吩并[2,3-e][1,4]二氮杂-4-羧酸苄酯的合成

将hyb-300(270mg，0.7mmol)溶解于acoh(6ml)中。加入nbs(124mg)，将反应混合物搅拌10分钟，然后倒入冰/水中。将混合物用etoac萃取，用naoh(1m，10ml)、nahco3溶液(10ml)和盐水洗涤。分离有机层，干燥、并浓缩。残余物在硅胶上通过色谱分离法纯化(1：2乙酸乙酯/己烷)，得到hyb-301(180mg，55％产率)。

实施例134-d

(s)-3-溴-6-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2,9-二甲基-4h-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-5(6h)-羧酸苄酯(化合物no.148)的合成

步骤1：向p4s10(172mg，0.77mmol)和na2co3(81mg，0.77mmol)的1,2-dce(10ml)悬浮液中加入hyb-301(180mg，0.38mmol)。将反应混合物加热至65℃，持续4h，直至反应完成。将反应混合物冷却，溶于饱和nahco3中，并用dcm萃取。用饱和nahco3和盐水洗涤有机层，然后干燥。

步骤2：除去溶剂，并将残余物溶于thf(4ml)中。加入nh2nh2·h2o(38mg)并将反应搅拌1h。在真空下除去挥发物，并将残余物溶解于饱和nahco3中，并用dcm萃取。分离有机层并干燥，然后除去。

步骤3：将残余物溶于乙醇(4ml)中，并加入原乙酸三乙酯(1.2mmol，0.21ml)。将反应混合物在60℃加热1h。除去挥发物，得到粗混合物，其经hplc纯化后得到化合物no.148(20mg)。¹hnmr(400mhz,meod)δ7.45–7.27(m,5h),5.72(t,j＝7.3hz,1h),5.20(d,j＝16.0hz,1h),5.16(d,j＝16.0hz,1h),5.06(d,j＝16.4hz,1h),4.41(d,j＝16.3hz,1h),3.61(s,3h),3.05(dd,j＝15.9,6.7hz,1h),2.74(dd,j＝14.8,8.7hz,1h),2.69(s,3h),2.51(s,3h)。

实施例134-e

(s)-3-苄基-6-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2,9-二甲基-4h-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-5(6h)-羧酸苄酯(化合物no.21)的合成

在n2下，向shlenk管中加入化合物no.148(20mg，0.04mmol)、苄基三氟硼酸钾(16mg，2当量)、pd(dppf)cl2(3.3mg)、二噁烷(1ml)和na2co3溶液(2m，0.5ml)。将管密封，并在100℃油浴加热1h。将反应混合物用etoac萃取，将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。通过hplc纯化残余物，得到化合物no.21(50％产率)。¹hnmr(400mhz,meod)δ7.46-7.30(m,5h),7.26–7.10(m,4h),7.00-6.95(m,1h),5.77(dd,j＝9.1,5.5hz,1h),5.94-5.06(m,2h),4.02-3.92(m,2h),3.40-3.52(m,2h),2.73-2.68(m,1h),2.65(s,3h),2.54(s,3h),2.32-2.25(m,1h)。

实施例135

(s)-2-(3-苄基-2,9-二甲基-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-6-基)乙酸甲酯(化合物no.23)的合成

将化合物no.21(7mg)溶解在tfa-茴香硫醚(2ml-0.2ml)的混合物中，并在室温下搅拌24h。蒸发挥发物，得到粗混合物，其经hplc纯化后得到hyb-312(4mg)。¹hnmr(400mhz,meod)δ7.31(t,j＝7.4hz,2h),7.22(t,j＝7.3hz,1h),7.13(d,j＝7.2hz,2h),4.68(t,j＝6.8hz,1h),4.24(d,j＝4.5hz,1h),4.20(d,j＝6.6hz,1h),4.10(d,j＝16.6hz,1h),3.88(d,j＝14.6hz,1h),3.77(s,3h),3.55–3.49(m,1h),3.30–3.22(m,1h),2.69(s,3h),2.54(s,3h)。

实施例136

1-甲基-7-苯氧基-4h,6h-苯并[e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.40)的合成

在氩气下，将化合物no.36(28mg)、氯化铜(i)(2mg)、碳酸钾(30mg)、phoh(14mg)，13μl1-丁基咪唑和1ml的甲苯加入到ace压力管中，并加热至120℃保持16h。冷却后，加入水和etoac。用盐水洗涤有机相，用na2so4干燥，并在旋转蒸发器上浓缩。通过反相hplc纯化残余物。分离了0.4mg的化合物no.40，为cf3co2h的盐。esi-ms计算值c17h16n3o2[m+h]⁺＝294.1；实测值：294.3。

实施例137

(s)-3-苄基-5-环丁基-2,6,9-三甲基-5,6-二氢-4h-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂(化合物no.29)的合成

向化合物no.13(20mg，0.06mmol)的thf(1ml)溶液中加入环丁酮(10mg)。搅拌10min后，一次性加入nabh(oac)3(51mg)，将反应搅拌2h，然后用饱和的nahco3溶液淬灭。将反应混合物用etoac萃取，将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。通过hplc纯化残余物，得到化合物no.29(18mg，80％)。¹hnmr(400mhz,meod)δ7.33(t,j＝7.5hz,2h),7.24(t,j＝7.3hz,1h),7.15(d,j＝7.3hz,2h),4.73(q,j＝7.2hz,1h),4.22–4.11(m,2h),3.97(t,j＝15.1hz,1h),3.85(d,j＝14.5hz,1h),3.81–3.68(m,1h),2.71(d,j＝15.4hz,3h),2.56(d,j＝15.4hz,3h),2.32(dt,j＝29.5,10.2hz,4h),1.85(dd,j＝20.0,9.9hz,1h),1.73–1.65(m,1h),1.62(d,j＝7.2hz,3h)。esi-ms：379.02。

实施例138

4-(5-((3-苄基-9-甲基-4h,6h-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂-2-基)乙炔基)吡啶-2-基)丁醛(化合物no.151)的合成

步骤1：向烧瓶中加入cui(19mg，0.1mmol)、pd(ph3p)2cl2(70mg，0.1mmol)、6-溴烟醛(1.86g，10mmol)和丁-3-炔-1-醇(1.1ml，15mmol)、thf(25ml)和et3n(3ml)。将反应混合物在60℃加热12小时。将反应混合物冷却，并用etoac和盐水处理。分离有机层，干燥、并蒸发。残余物通过色谱法纯化(etoac)，得到6-(4-羟基丁-1-炔-1-基)烟碱醛(1.7g，99％产率)。

步骤2：向6-(4-羟基丁-1-炔-1-基)烟碱醛(1.7g，10mmol)的meoh(50ml)溶液中加入10％pd/c(200mg)。将反应在h2气球下搅拌4h，然后过滤。除去有机溶剂，残余物通过色谱法纯化(etoac)，得到6-(4-羟基丁基)烟碱醛(927mg，52％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.04(s,1h),8.93(d,j＝1.9hz,1h),8.07(dd,j＝8.0,2.1hz,1h),7.33(d,j＝8.0hz,1h),3.66(t,j＝6.4hz,2h),3.02–2.63(m,4h),1.93–1.73(m,2h),1.68–1.52(m,2h)。

步骤3：向6-(4-羟基丁基)烟碱醛(627mg，3.5mmol)和二甲基(1-二氮杂-2-氧代丙基)膦酸酯(807mg，4.2mmol)的甲醇(50ml)溶液中加入k2co3(966mg，7mmol)。将反应混合物搅拌12小时。蒸发反应混合物，并用etoac和盐水处理。分离有机层，干燥、并蒸发。残余物通过色谱法纯化(己烷：etoac2：1)，得到4-(5-乙炔基吡啶-2-基)丁烷-1-醇(500mg，80％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.59(s,1h),7.67(dd,j＝8.0,1.9hz,1h),7.12(d,j＝7.9hz,1h),3.65(t,j＝6.4hz,2h),3.18(s,1h),2.87(s,1h),2.84–2.68(m,2h),1.80(dt,j＝15.3,7.5hz,2h),1.61(dt,j＝13.4,6.5hz,2h)。

步骤4：将4-(5-乙炔基吡啶-2-基)丁烷-1-醇(400mg，2.3mmol)溶于dmso(9ml)和et3n(6ml)中。然后加入so3·吡啶络合物(1.08g，6.8mmol)。将反应混合物搅拌3小时，然后用水淬灭。用etoac萃取反应混合物。分离有机层，用盐水洗涤有机层，干燥，并蒸发。残余物通过色谱法纯化(etoac/己烷1：2)，得到4-(5-乙炔基吡啶-2-基)丁醛(350mg，87％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.74(s,1h),8.61(d,j＝1.7hz,1h),7.67(dd,j＝8.0,2.2hz,1h),7.10(d,j＝8.0hz,1h),3.18(s,1h),2.81(t,j＝7.2hz,2h),2.48(t,j＝7.2hz,2h),2.03-1.98(m,2h)。

步骤5：向shlenk管中加入cui(9.5mg)、pd(ph3p)2cl2(35mg)、4-(5-乙炔基吡啶-2-基)丁醛(170mg，1mmol)和l12(180mg，0.5mmol)、thf(6ml)和et3n(1.5ml)。将反应混合物在60℃加热12小时。将反应混合物冷却，并用etoac和盐水处理。分离有机层，干燥、并蒸发。通过hplc纯化残余物，得到化合物no.151(231mg，92％产率)。¹hnmr(400mhz,meod)δ9.14(s,1h),8.80(s,1h),8.48(dd,j＝8.3,1.8hz,1h),8.29(td,j＝8.1,2.0hz,1h),7.92(d,j＝8.4hz,1h),7.74(t,j＝7.6hz,1h),7.38–7.30(m,3h),7.27-7.20(m,2h),4.80–4.73(m,4h),4.22(s,2h),3.10–2.97(m,2h),2.80(s,3h),2.21–2.07(m,2h),1.86-1.80(m,2h),1.67-1.60(m,2h)。esi-ms：468.92。

实施例139

3-苄基-9-甲基-2-((1-甲基-1h-吡唑-4-基)乙炔基)-4h,6h-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.152)的合成

在n2气氛下，向含有化合物no.31(25mg)、4-乙炔基-1-甲基-1h-吡唑(16mg)、pd(pph3)cl2(13.5mg)和cui(7.3mg)的圆底烧瓶中，加入et3n(0.5ml)和thf(1ml)。将反应混合物在60℃加热10h。将反应冷却，用饱和nahco3溶解，并用etoac萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在旋转蒸发器上浓缩。通过反相hplc纯化残余物。分离了化合物no.152(13mg)，为cf3co2h的盐。esi-ms计算值c23h19n4os[m+h]⁺＝402.14；实测值：402.1。

实施例140

(s)-3-苄基-2,6,9-三甲基-4h,6h-噻吩并[2,3-e][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮杂(化合物no.154)的合成

在n2下，向shlenk管中加入化合物no.119(50mg)、2,4,4,5,5-五甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(36mg，2当量)、pd2(dba)3(13mg)、pcy3(8.5mg)、二噁烷(2ml)和na2co3溶液(2m，1.0ml)。将管密封，并在100℃油浴加热4h。将反应混合物用etoac萃取，将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。通过hplc纯化残余物，得到化合物no.154(30％产率)。1hnmr(400mhz,meod)δ7.33-7.10(m,5h),4.79(d,j＝16.0hz,1h),4.67-4.55(m,2h),4.00(d,j＝16.1hz,1h),3.89(d,j＝16.6hz,1h),2.81(s,3h),2.52(s,3h),1.67(d,,j＝6.7hz3h)。esi：m+h326.12。

实施例141

竞争性荧光偏振(fp)测定

使用fam标记的荧光探针(参见us2014/0256706的化合物no.350)进行荧光偏振(fp)竞争性结合研究，以确定本公开的代表性化合物对重组brd4bd1和brd4bd2蛋白的结合亲和力。参见表2。通过监测由固定浓度的荧光探针和浓度增加直至完全饱和的蛋白质组成的混合物的总荧光偏振，由蛋白饱和实验确定荧光探针对brd4bd1和bd2蛋白质的平衡解离常数(kd)值。测试蛋白的系列稀释液与荧光探针在测定缓冲液(100mm磷酸盐缓冲液，ph＝6.5，0.01％tritonx-100(sigma公司，282103)，在测定前才添加)中混合成200μl的终体积。对于两种蛋白质，最终荧光探针浓度是1.5nm。将培养板在室温下孵育30分钟，伴随着温和振荡，以保证平衡。在microfluor196孔黑色圆底板(thermoscientific，马萨诸塞州沃尔瑟姆)中使用infinitem-1000酶标仪(tecan美国，researchtrianglepark，nc)以485nm的激发波长和530nm的发射波长测定毫偏振(millipolarization)单位(mp)的fp值。通过使用graphpadprism6.0软件(graphpadsoftware，圣地亚哥，加利福尼亚州)拟合s形剂量-依赖性fp增加作为蛋白质浓度的函数，来计算荧光探针对于brd4bd1和bd2的kd值，分别为5.5和3.0nm。

在竞争性结合试验中测定化合物的ic50和ki值。参见us2014/0256706。将10μl的在具有40％乙二醇的测定缓冲液中的测试化合物和190μl的在测定缓冲液(100mm磷酸钾，ph6.5，0.01％tritonx-100)中的预孵育的蛋白质/探针复合物溶液的混合物加入到测定板中，将测定板在室温下孵育30分钟，伴随温和震荡。在用于brd4bd1和bd2的测定中，蛋白质的最终浓度分别为10和6nm。在两项测定中，最终探针浓度是1.5nm。每个测定板均包括只含有蛋白质/探针复合物的阴性对照(相当于0％抑制)和仅含有游离探针的阳性对照(相当于100％抑制)。如上所述地测定fp值。由竞争曲线的非线性回归拟合来确定ic50值。并非如上所述由ic50值计算。而是基于探针对不同蛋白质的kd值，以及竞争性测定中的蛋白质和探针的浓度，同样通过非线性回归拟合，直接获得竞争性抑制剂的ki值，(us2014/0256706；wang,febslett.360；111(1995)；zhang等人，analyticalbiochemistry,331；138(2004))。

表2

还可以使用octetred无标记生物层干涉(bli)结合测定法，通过无标记结合测定来确定对brd2bd1和bd2、brd3bd1和bd2以及brd4bd1和bd2的结合亲和力。

实施例142

细胞生长抑制

在4天增殖测定中测定了本公开的代表性化合物对细胞活力的影响。参见表3。将细胞维持在含有10％fbs的合适培养基中，在37℃和5％co2气氛下。所有细胞系均在解冻新鲜小瓶的三个月内使用。

将细胞接种于96孔平底(corningcostar，corning，ny，cat#3595)或白色不透明细胞培养板(bdfalcon，目录号353296)，密度为3,000-10,000个细胞/孔，于75μl培养基中。将化合物在合适的培养基中连续稀释，并将75μl稀释的化合物加入到细胞板的适当孔中。加入化合物后，将细胞在37℃和5％co2气氛中孵育4天。根据制造商的说明书，使用celltiter-发光细胞活力测定试剂盒(promega，威斯康星州麦迪逊市)测定白血病细胞的细胞活力，并使用wst(2-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5-(2,4-二硫苯基)-2h-四唑鎓，单钠盐)细胞计数-8试剂盒(dojindomoleculartechnologies公司，马里兰州罗克维尔市)测定贴壁细胞的细胞活力。

对于wst测定(贴壁细胞)，将wst-8试剂以10％(v/v)的终浓度添加到每个孔中，然后将板在37℃下孵育1-2小时以显色。使用spectramaxplus酶标仪(moleculardevices，圣何塞桑尼维尔)在450nm下测量吸光度。将读数相对于dmso处理的细胞进行标准化，并使用graphpadprism5软件(graphpadsoftware，圣何塞拉荷亚)通过非线性回归(四个参数与可变斜率s-形拟合，最小二乘拟合，且无约束)分析计算半数最大抑制浓度(ic50)。

对于celltiter-glo测定(悬浮细胞)，向每个孔中加入100μl的celltiter-试剂，然后将板在室温下孵育10-20分钟。使用tecaninfinitem1000多模酶标仪(tecan，morrisville，nc)测量发光信号。将读数相对于dmso处理的细胞进行标准化，并使用graphpadprism5软件通过非线性回归(四个参数与可变斜率s-形拟合，最小二乘拟合，且无约束)分析来计算ic50。参见us2014/0256706。

表3

实施例143

使用mda-mb-231(人乳腺癌)异种移植模型的体内功效研究

对于mda-mb-231的体内功效实验，参见图1，将具有50％matrigel的5×10⁶个肿瘤细胞皮下注射到来自查理士河(charlesriver)的scid小鼠的背侧，每只小鼠一个肿瘤。当异种移植肿瘤的平均值达到100-200mm³时，将小鼠随机分成6-8只小鼠的组。以指定的剂量和持续时间每天口服(p.o.)施用一次溶媒对照(peg200)或实验化合物。每周测量肿瘤大小和动物体重2-3次。数据表示为平均肿瘤体积。肿瘤体积(mm³)＝(a×b²)/2，其中a和b分别是肿瘤长度和宽度(mm)。使用prism(版本6.1，graphpad)通过双向anova和非配对双尾t检验进行统计学分析。p<0.05被认为具有统计学意义。还测量了动物体重。参见图2。所有动物实验均在密歇根大学动物使用和护理委员会的指导下进行。

现在既然已经充分地描述了本文所提供的方法、化合物和物质组合物，本领域的技术人员可以理解的是，可以在大范围和等同范围的病况、制剂和其它参数内实施这些，而不影响本文所提供的方法、化合物和组合物或其任意实施方案的范围。

本文引用的所有专利、专利申请和出版物其整体通过引用完全并入本文。