四氢异喹啉雌激素受体调节剂及其用途的制作方法

雌激素受体(“er”)是配体激活的转录调节蛋白，其通过与内源性雌激素的相互作用介导各种生物学效应的诱导。内源性雌激素包括17β(贝塔)-雌二醇和雌素酮。已发现er具有两种同种型，er-α(阿尔法)和er-β(贝塔)。雌激素和雌激素受体涉及许多疾病或病症，例如乳腺癌、肺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、子宫内膜癌、子宫癌、以及其他疾病或病症。存在对新的er-α靶向剂的需求，该新的er-α靶向剂在转移性疾病和获得性抗性的情况下具有活性。

本发明总体上涉及具有雌激素受体调节活性或功能并且具有式i结构的四氢异喹啉(thiq)化合物

以及其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，它们具有本文所述的取代基和结构特征。

本发明的一个方面是式i化合物和药学上可接受的载体、助流剂、稀释剂或赋形剂的药物组合物。

本发明的一个方面是用于制备式i化合物或包含式i化合物的药物组合物的方法。

本发明的一个方面是治疗患者的er相关疾病或障碍的方法，该方法包括向患有er相关疾病或障碍的患者给予治疗有效量的药物组合物。

本发明的一个方面是用于治疗由雌激素受体介导的病症的试剂盒，该试剂盒包含：

a)包含式i化合物的药物组合物；和

b)使用说明书。

现在将详细参考本发明的某些实施方案，其实施例在所附结构和式中阐明。虽然将结合所列举的实施方案描述本发明，但是应该理解，它们并不旨在将本发明限制于那些实施方案。相反，本发明旨在覆盖可以包括在由权利要求书限定的本发明的范围内的所有替代物、修改和等同物。本领域技术人员将认识到与本文所述的方法和材料类似或等同的许多方法和材料可以用于本发明的实践中。本发明决不限于所述的方法和材料。在所并入的文献、专利和类似材料中的一个或多个与本申请不同或相矛盾，包括但不限于所定义的术语、术语用法、所描述的技术等的情况下，以本申请为准。除非另外定义，否则在此使用的所有技术和科学术语具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。尽管与本文所述的方法和材料类似或等同的那些方法和材料可以用于本发明的实践或测试，但下面描述了合适的方法和材料。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献都通过引用以其全文并入。除非另有说明，否则本申请中使用的命名法是基于iupac系统命名法。

当表示取代基的数目时，术语“一个或多个”是指从一个取代基到最高可能数目的取代的范围，即取代基替代一个氢直至替代所有氢。术语“取代基”表示替代母体分子上的氢原子的原子或原子团。术语“经取代的”表示指定的基团带有一个或多个取代基。在任何基团可能带有多个取代基并且提供多种可能的取代基的情况下，取代基是独立选择的并且不需要相同。术语“未经取代的”意指特定的基团不带有取代基。术语“任选地经取代的”意指特定的基团是未经取代的或被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自下组，该组为可能的取代基。当表示取代基的数目时，术语“一个或多个”或“一个或多个基团”意指从一个取代基到最高可能数目的取代，即取代基(并且特别是被一个至三个取代基、特别是一个或两个取代基、特别是一个取代基)替代一个氢直至替代所有氢。

如本文所使用的术语“烷基”是指具有一个至十二个碳原子(c1-c12)的饱和直链或支链一价烃基，其中该烷基基团可以任选地独立地被一个或多个下述取代基取代。在另一个实施方案中，烷基基团是一个至八个碳原子(c1-c8)，或一个至六个碳原子(c1-c6)。烷基基团的例子包括但不限于，甲基(me、-ch3)、乙基(et、-ch2ch3)、1-丙基(n-pr、正丙基、-ch2ch2ch3)、2-丙基(i-pr、异丙基、-ch(ch3)2)、1-丁基(n-bu、正丁基、-ch2ch2ch2ch3)、2-甲基-1-丙基(i-bu、异丁基、-ch2ch(ch3)2)、2-丁基(s-bu、仲丁基、-ch(ch3)ch2ch3)、2-甲基-2-丙基(t-bu、叔丁基、-c(ch3)3)、1-戊基(正戊基、-ch2ch2ch2ch2ch3)、2-戊基(-ch(ch3)ch2ch2ch3)、3-戊基(-ch(ch2ch3)2)、2-甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch2ch3)、3-甲基-2-丁基(-ch(ch3)ch(ch3)2)、3-甲基-1-丁基(-ch2ch2ch(ch3)2)、2-甲基-1-丁基(-ch2ch(ch3)ch2ch3)、1-己基(-ch2ch2ch2ch2ch2ch3)、2-己基(-ch(ch3)ch2ch2ch2ch3)、3-己基(-ch(ch2ch3)(ch2ch2ch3))、2-甲基-2-戊基(-c(ch3)2ch2ch2ch3)、3-甲基-2-戊基(-ch(ch3)ch(ch3)ch2ch3)、4-甲基-2-戊基(-ch(ch3)ch2ch(ch3)2)、3-甲基-3-戊基(-c(ch3)(ch2ch3)2)、2-甲基-3-戊基(-ch(ch2ch3)ch(ch3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch(ch3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-ch(ch3)c(ch3)3)和1-庚基、1-辛基。

如本文所使用的术语“烷基二基”(alkyldiyl)是指约一个至十二个碳原子(c1-c12)的饱和直链或支链二价烃基，其中该烷基二基可以任选地独立地被一个或多个下述取代基取代。在另一个实施方案中，烷基二基基团是一个至八个碳原子(c1-c8)，或一个至六个碳原子(c1-c6)。烷基二基基团的例子包括但不限于，亚甲基(-ch2-)、亚乙基(-ch2ch2-)和亚丙基(-ch2ch2ch2-)。烷基二基也可以被称为“亚烷基”基团。

如本文所使用的术语“氟烷基二基”是指被一个或多个氟原子取代的烷基二基基团。

术语“烯基”是指具有至少一个不饱和位点(即碳-碳sp²双键)的两个至八个碳原子(c2-c8)的直链或支链一价烃基，其中该烯基基团可以任选地独立地被本文所述的一个或多个取代基取代，并且包括具有“顺式”和“反式”取向、或者可选地“e”和“z”取向的基团。例子包括但不限于乙烯基(ethylenyl或vinyl)(-ch＝ch2)、烯丙基(-ch2ch＝ch2)等。

术语“亚烯基”(alkenylene)或“亚烯基二基”(alkenyldiyl)是指具有至少一个不饱和位点(即碳-碳sp²双键)的两个至八个碳原子(c2-c8)的直链或支链二价烃基，其中该亚烯基基团可以任选地独立地被本文所述的一个或多个取代基取代，并且包括具有“顺式”和“反式”取向、或者可选地“e”和“z”取向的基团。例子包括但不限于亚乙烯基(ethylenylene或vinylene)(-ch＝ch-)、烯丙基(-ch2ch＝ch-)。

术语“炔基”是指具有至少一个不饱和位点(即碳-碳sp三键)的两个至八个碳原子(c2-c8)的直链或支链一价烃基，其中该炔基基团可以任选地独立地被本文所述的一个或多个取代基取代。例子包括但不限于乙炔基(-c≡ch)和丙炔基(炔丙基，-ch2c≡ch)。

术语“亚炔基”(alkynylene)或“亚炔基二基”(alkynyldiyl)是指具有至少一个不饱和位点(即碳-碳sp三键)的两个至八个碳原子(c2-c8)的直链或支链二价烃基，其中该亚炔基基团可以任选地独立地被本文所述的一个或多个取代基取代。例子包括但不限于亚乙炔基(-c≡c-)和亚丙炔基(亚炔丙基，-ch2c≡c-)。

术语“碳环”、“碳环基”、“碳环的环”和“环烷基”是指具有3个至12个碳原子(c3-c12)的作为单环或者7个至12个碳原子的作为双环的一价非芳香族、饱和的或部分不饱和的环。具有7个至12个原子的双环碳环可以例如排列为双环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系统，并且具有9个或10个环原子的双环碳环可以排列为双环[5,6]或[6,6]系统，或者排列为桥接系统例如双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷和双环[3.2.2]壬烷。螺碳环基部分也包括在该定义的范围内。螺碳环基部分的例子包括[2.2]戊烷基、[2.3]己烷基和[2.4]庚烷基。单环碳环的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一基和环十二基。碳环基基团任选地独立地被一个或多个本文所述的取代基取代。

术语“碳环基二基”(carbocyclyldiyl)是指具有3个至12个碳原子(c3-c12)的作为单环或者7个至12个碳原子的作为双环的二价非芳香族、饱和的或部分不饱和的环。

“芳基”意指通过从母体芳香族环系统的单个碳原子上去除一个氢原子而衍生的6-20个碳原子(c6-c20)的一价芳香族烃基。一些芳基基团在示例性结构中表示为“ar”。芳基包括双环基团，该双环基团包含一个与饱和的、部分不饱和的环或芳香族碳环稠合的芳香族环。典型的芳基基团包括但不限于从苯(苯基)、经取代的苯、萘、蒽、联苯、茚基、茚满基、1,2-二氢萘和1,2,3,4-四氢萘基衍生的基团。芳基基团任选地独立地被一个或多个本文所述的取代基取代。

术语“亚芳基”或“芳基二基”意指通过从母体芳香族环系统的两个碳原子上去除两个氢原子而衍生的6-20个碳原子(c6-c20)的二价芳香族烃基。一些芳基二基基团在示例性结构中表示为“ar”。芳基二基包括双环基团，该双环基团包含一个与饱和的、部分不饱和的环或芳香族碳环稠合的芳香族环。典型的芳基二基基团包括但不限于从苯(苯基二基)、经取代的苯、萘、蒽、亚联苯、亚茚基、亚茚满基、1,2-二氢萘和1,2,3,4-四氢萘基衍生的基团。芳基二基基团也被称为“亚芳基”，并且任选地被一个或多个本文所述的取代基取代。

术语“杂环”、“杂环基”和“杂环的环”在本文中可互换使用，并且是指饱和的或部分不饱和的(即在环内具有一个或多个双键和/或三键)3个至约20个环原子的碳环基团，其中至少一个环原子是选自氮、氧、磷和硫的杂原子，剩余的环原子是c，其中一个或多个环原子任选地独立地被一个或多个下述取代基取代。杂环可以是具有3个至7个环成员(2个至6个碳原子和1个至4个选自n、o、p和s的杂原子)的单环或者具有7个至10个环成员(4个至9个碳原子和1个至6个选自n、o、p和s的杂原子)的双环，例如：双环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系统。在paquette,leoa.；“principlesofmodernheterocyclicchemistry”(w.a.benjamin,newyork,1968),特别是第1、3、4、6、7和9章；“thechemistryofheterocycliccompounds,aseriesofmonographs”(johnwiley&sons,newyork,1950至今),特别是第13、14、16、19和28卷；以及j.am.chem.soc.(1960)82:5566中描述了杂环。“杂环基”还包括如下基团，其中杂环基团与饱和的、部分不饱和的环、或芳香族碳环或杂环稠合。杂环的例子包括但不限于，吗啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪基、哌嗪-4-基-2-酮、哌嗪-4-基-3-酮、吡咯烷-1-基、硫代吗啉-4-基、s-二氧代硫代吗啉-4-基、氮杂环辛烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基、八氢吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基、[1,4]二氮杂环庚烷-1-基、吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、哌啶并(piperidino)、吗啉代、硫代吗啉代、噻噁烷基(thioxanyl)、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、硫氮杂环庚烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、2h-吡喃基、4h-吡喃基、二噁烷基、1,3-二环氧丁烷基、吡唑啉基、二噻烷基、dithiolanyl、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、氮杂双环[2.2.2]己烷基、3h-吲哚基喹嗪基和n-吡啶基脲。螺杂环基部分也包括在该定义的范围内。螺杂环基部分的例子包括氮杂螺[2.5]辛烷基和氮杂螺[2.4]庚烷基。其中2个环原子被氧代(＝o)部分取代的杂环基团的例子是嘧啶酮基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。本文的杂环基团任选地独立地被一个或多个本文所述的取代基取代。

术语“杂环基二基”是指二价的饱和的或部分不饱和的(即在环内具有一个或多个双键和/或三键)3个至约20个环原子的碳环基团，其中至少一个环原子是选自氮、氧、磷和硫的杂原子，剩余的环原子是c，其中一个或多个环原子任选地独立地被一个或多个如所述的取代基取代。

术语“杂芳基”是指5元、6元或7元环的一价芳香族基团，并且包括含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-20个原子的稠环系统(其中至少一个是芳香族的)。杂芳基基团的例子是吡啶基(包括例如2-羟基吡啶基)、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基(包括例如4-羟基嘧啶基)、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲哚嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并苯硫基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。杂芳基基团任选地独立地被一个或多个本文所述的取代基取代。

术语“杂芳基二基”是指5元、6元或7元环的二价芳香族基团，并且包括含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-20个原子的稠环系统(其中至少一个是芳香族的)。

在可能的情况下，杂环或杂芳基基团可以是碳(碳连接的)或氮(氮连接的)键合的。通过举例而非限制的方式，碳键合的杂环或杂芳基在如下处键合：吡啶的2、3、4、5或6位；哒嗪的3、4、5或6位；嘧啶的2、4、5或6位；吡嗪的2、3、5或6位；呋喃、四氢呋喃、硫代呋喃、噻吩、吡咯或四氢吡咯的2、3、4或5位；噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位；异噁唑、吡唑或异噻唑的3、4或5位；氮杂环丙烷的2或3位；氮杂环丁烷的2、3或4位；喹啉的2、3、4、5、6、7或8位；或异喹啉的1、3、4、5、6、7或8位。

通过举例而非限制的方式，氮键合的杂环或杂芳基在如下处键合：氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、吲哚啉、1h-吲唑的1位；异吲哚或异吲哚啉的2位；吗啉的4位；以及咔唑或β-咔啉的9位。

术语“治疗”(treat和treatment)是指治疗性治疗，其中目的是减慢(减轻)不希望的生理变化或障碍，例如关节炎或癌症的发展或扩散。出于本发明的目的，有益或希望的临床结果包括但不限于症状减轻、疾病程度减小、疾病状态稳定(即，不恶化)、疾病进展延迟或减缓、疾病状态改善或缓和和缓解(无论是部分还是全部)，无论是可检测的还是不可检测的。“治疗”还可能意味着，与如果不接受治疗预期的存活相比延长存活。需要治疗的个体包括患有病症或障碍的个体。

短语“治疗有效量”意指本发明的化合物(i)治疗特定疾病、病症或障碍，(ii)减弱、改善或消除特定疾病、病症或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病、病症或障碍的一种或多种症状的发作的量。在癌症的情况下，治疗有效量的药物可以减少癌细胞的数量；减小肿瘤尺寸；抑制(即，在一定程度上减慢并且优选地停止)癌细胞浸润到外周器官中；抑制(即,在一定程度上减慢并且优选地停止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；和/或在一定程度上缓解与癌症相关的一种或多种症状。在药物可以阻止现有癌细胞的生长和/或杀死现有癌细胞的程度上，它可以是细胞抑制的和/或细胞毒性的。对于癌症治疗，可以例如通过评估疾病进展的时间(ttp)和/或确定反应率(rr)来测量功效。

术语“癌症”是指或描述哺乳动物中典型地以不受调节的细胞生长为特征的生理状况。“肿瘤”包括一种或多种癌细胞。癌症的例子包括但不限于癌、淋巴瘤、胚细胞瘤、肉瘤和白血病或淋巴恶性肿瘤。此类癌症的更具体的例子包括鳞状细胞癌(例如，上皮鳞状细胞癌)、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌(“nsclc”)、肺腺癌和肺鳞状细胞癌)、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌(gastric或stomachcancer)(包括胃肠癌)、胰腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、子宫内膜或子宫癌、唾液腺癌、肾癌(kidney或renalcancer)、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌、肛门癌、阴茎癌、以及头颈癌。

“血液恶性肿瘤”(hematologicalmalignancies)(英国拼写为“haematological”malignancies)是影响血液、骨髓和淋巴结的癌症类型。由于这三者通过免疫系统密切相关，影响三者之一的疾病通常也会影响其他两者：虽然淋巴瘤是淋巴结的疾病，但它常常扩散到骨髓，影响血液。血液恶性肿瘤是恶性肿瘤(“癌症”)，并且它们通常被血液学和/或肿瘤学专家治疗。在一些中心，“血液学/肿瘤学”是内科学的一个亚专科，而在另一些中心，它们被认为是单独的学部(也有外科和放射肿瘤学家)。并非所有血液障碍都是恶性的(“癌性的”)；这些其他血液病症也可以由血液学家管理。血液恶性肿瘤可以源自两种主要血细胞谱系中的任一种：骨髓细胞系和淋巴细胞系。骨髓细胞系通常产生粒细胞、红细胞、血小板、巨噬细胞和肥大细胞；淋巴细胞系产生b、t、nk和浆细胞。淋巴瘤、淋巴细胞白血病和骨髓瘤来自淋巴系，而急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征和骨髓增生性疾病起源于骨髓。白血病包括急性淋巴母细胞白血病(all)、急性骨髓性白血病(aml)、慢性淋巴细胞白血病(cll)、慢性骨髓性白血病(cml)、急性单核细胞白血病(amol)和小淋巴细胞淋巴瘤(sll)。淋巴瘤包括霍奇金淋巴瘤(所有四种亚型)和非霍奇金淋巴瘤(nhl，所有亚型)。

“化学治疗剂”是不论作用机制如何，用于治疗癌症的化学化合物。化学治疗剂的类别包括但不限于：烷化剂、抗代谢物、纺锤体有毒植物生物碱、细胞毒性/抗肿瘤抗生素、拓扑异构酶抑制剂、抗体、光敏剂和激酶抑制剂。化学治疗剂包括用于“靶向治疗”和常规化疗的化合物。化学治疗剂的例子包括：依鲁替尼(imbruvica^tm，apci-32765，pharmacyclicsinc./janssenbiotechinc.；cas注册号936563-96-1，us7514444)、艾代拉利司(idelalisib)(cal-101、gs1101、gs-1101，吉利德科技公司(gileadsciencesinc.)；cas注册号1146702-54-6)、埃罗替尼(基因泰克公司(genentech)/osi制药公司(osipharm.))、多西他赛(赛诺菲公司(sanofi)-安内特公司(aventis))、5-fu(氟尿嘧啶、5-氟尿嘧啶，cas注册号51-21-8)、吉西他滨(礼来公司(lilly))、pd-0325901(cas号391210-10-9，辉瑞公司(pfizer))、顺铂((sp-4-2)-二氨二氯合铂(ii)，顺式-二氨二氯合铂(ii)，cas号15663-27-1)、卡铂(cas号41575-94-4)、紫杉醇(百时美施贵宝肿瘤学公司(bristol-myerssquibboncology)，普林斯顿(princeton)，新泽西州(n.j.))、曲妥珠单抗(基因泰克公司)、替莫唑胺(4-甲基-5-氧代-2,3,4,6,8-五氮杂双环[4.3.0]壬-2,7,9-三烯-9-甲酰胺，cas号85622-93-1，先灵葆雅公司(scheringplough))、他莫昔芬((z)-2-[4-(1,2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]-n,n-二甲基乙胺，)和多柔比星(cas号23214-92-8)、akti-1/2、hppd和雷帕霉素。

化学治疗剂包括b细胞受体靶标的抑制剂，例如btk、bcl-2和jak抑制剂。

化学治疗剂的更多例子包括：奥沙利铂(赛诺菲公司(sanofi))、硼替佐米(千禧制药公司(millenniumpharm.))、索坦(sutent)(su11248，辉瑞公司(pfizer))、来曲唑(诺华公司(novartis))、甲磺酸伊马替尼(诺华公司)、xl-518(mek抑制剂，伊克力西斯公司(exelixis)，wo2007/044515)、arry-886(mek抑制剂，azd6244，array生物制药公司(arraybiopharma)，阿斯利康公司(astrazeneca))、sf-1126(pi3k抑制剂，semaforepharmaceuticals)、bez-235(pi3k抑制剂，诺华公司)、xl-147(pi3k抑制剂，伊克力西斯公司)、ptk787/zk222584(诺华公司)、氟维司群(阿斯利康公司)、甲酰四氢叶酸(亚叶酸)、雷帕霉素(西罗莫司，惠氏公司(wyeth))、拉帕替尼(gsk572016，葛兰素史克公司(glaxosmithkline))、洛那法尼(lonafarnib)(sarasar^tm，sch66336，先灵葆雅公司(scheringplough))、索拉非尼(bay43-9006，拜耳实验室(bayerlabs))、吉非替尼(阿斯利康公司)、伊立替康(cpt-11，辉瑞公司)、替吡法尼(tipifarnib)(zarnestra^tm，强生公司(johnson&johnson))、abraxane^tm(游离克列莫佛(cremophor-free))、紫杉醇的白蛋白工程化纳米颗粒配制品(美国制药伙伴公司(americanpharmaceuticalpartners)，绍姆堡(schaumberg)，伊利诺伊州(il))、凡德他尼(vandetanib)(rinn，zd6474，阿斯利康公司)、苯丁酸氮芥、ag1478、ag1571(su5271；sugen)、西罗莫司(惠氏公司)、帕唑帕尼(葛兰素史克公司)、坎磷酰胺(canfosfamide)(telik)、噻替派和环磷酰胺烷基磺酸酯例如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮杂环丙烷例如苯佐替派(benzodopa)、卡波醌、美妥替哌(meturedopa)和乌瑞替哌(uredopa)；乙烯亚胺和甲基蜜胺类(methylamelamines)包括六甲蜜胺、三乙撑蜜胺(triethylenemelamine)、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三羟甲蜜胺(trimethylomelamine)；多聚乙酰(尤其是布拉他辛(bullatacin)和布拉他辛酮(bullatacinone))；喜树碱(包括合成类似物拓扑替康)；苔藓抑素；callystatin；cc-1065(包括其阿多来新、卡折来新和比折来新合成类似物)；隐藻素类(cryptophycins)(特别是隐藻素1和隐藻素8)；尾海兔素；多拉司他汀(duocarmycin)(包括合成类似物、kw-2189和cb1-tm1)；eleutherobin；水鬼蕉碱(pancratistatin)；sarcodictyin；海绵抑制素(spongistatin)；氮芥(例如苯丁酸氮芥)、萘氮芥、氯磷酰胺(chlorophosphamide)、雌氮芥、异环磷酰胺、二氯甲基二乙胺、盐酸氧化氮芥(mechlorethamineoxidehydrochloride)、美法仑、新恩比兴、苯芥胆甾醇(phenesterine)、松龙苯芥、曲磷胺、尿嘧啶氮芥；亚硝基脲例如卡莫司汀、氯脲菌素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素类例如烯二炔抗生素类(例如，卡奇霉素(calicheamicin)、卡奇霉素γ1i、卡奇霉素ωi1(angewchem.intl.ed.engl.(1994)33:183-186)；dynemicin、dynemicina；二膦酸酯，例如氯膦酸酯；埃斯培拉霉素(esperamicin)；以及新制癌菌素生色团(neocarzinostatinchromophore)和相关的色素蛋白烯二炔抗生素生色团)、阿克拉霉素、放射菌素、安曲霉素、重氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素c(cactinomycin)、carabicin、洋红霉素、嗜癌素、色霉素、放线菌素d、道诺霉素、地托比星、6-重氮-5-氧代-l-正亮氨酸、吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯啉代-多柔比星和脱氧多柔比星)、表柔比星、依索比星、伊达比星、奈莫柔比星、麻西罗霉素、丝裂霉素(例如丝裂霉素c)、霉酚酸、诺加霉素、橄榄霉素、培洛霉素、紫菜霉素、嘌呤霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑菌素、链脲菌素、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星；抗代谢药例如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-fu)；叶酸类似物例如二甲叶酸、甲氨蝶呤、蝶罗呤、曲美沙特；嘌呤类似物例如氟达拉滨、6-巯嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物例如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟、阿糖孢苷、二脱氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷；雄激素例如卡鲁睾酮(calusterone)、屈他雄酮丙酸酯、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯；抗肾上腺例如氨鲁米特、米托坦、曲洛司坦；叶酸补充剂例如亚叶酸(frolinicacid)；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；蒽尿嘧啶；安吖啶；bestrabucil；比生群；edatraxate；defofamine；地美可辛；地吖醌；elfornithine；依利醋铵(elliptiniumacetate)；埃博霉素；乙环氧啶；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；氯尼达明；美登醇例如美登素i和安丝菌素；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌达醇(mopidanmol)；nitraerine；喷司他丁；蛋氨氮芥；吡柔比星；洛索蒽醌；鬼臼酸；2-乙肼；甲基苄肼；多糖复合物(jhs天然产物公司(jhsnaturalproducts)，尤金(eugene)，俄勒冈州(or))；雷佐生；根霉素；西佐喃；螺旋锗；细交链孢菌酮酸(tenuazonicacid)；三乙撑亚胺苯醌；2,2’,2”-三氯三乙胺；单端孢霉烯族毒素类(trichothecenes)(尤其是t-2毒素、疣孢菌素a、杆孢菌素a和anguidine)；尿烷；长春地辛；达卡巴嗪；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；gacytosine；阿拉伯糖苷(“ara-c”)；环磷酰胺；噻替派；6-硫鸟嘌呤；巯嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物例如顺铂和卡铂；长春花碱；依托泊苷(vp-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨诺消灵；替尼泊苷；依达曲沙；道诺霉素；氨喋呤；卡培他滨(罗氏公司(roche))；伊班膦酸盐；cpt-11；拓扑异构酶抑制剂rfs2000；二氟甲基鸟氨酸(dmfo)；类维生素a例如视黄酸；以及任何上述的药学上可接受的盐、酸和衍生物。

“化学治疗剂”的定义中还包括：(i)用于调节或抑制激素对肿瘤的作用的抗激素剂，例如抗雌激素和选择性雌激素受体调节剂(serm)，包括例如他莫昔芬(包括柠檬酸他莫昔芬)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、keoxifene、ly117018、奥那司酮和(柠檬酸托瑞米芬(toremifinecitrate))以及选择性雌激素受体调节剂(serd)例如氟维司群(阿斯利康公司)；(ii)芳香酶抑制剂，其抑制酶芳香酶，该芳香酶调节肾上腺中的雌激素产生，如例如，4(5)-咪唑、氨鲁米特、(醋酸甲地孕酮)、(依西美坦；辉瑞公司)、福美坦、法倔唑、(伏氯唑)、(来曲唑；诺华公司)和(阿那曲唑；阿斯利康公司)；(iii)抗雄激素例如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林；以及曲沙他滨(1,3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物)；(iv)蛋白激酶抑制剂，例如mek抑制剂，例如考比替尼(cobimetinib)(wo2007/044515)；(v)脂质激酶抑制剂，例如taselisib(gdc-0032，基因泰克公司(genentechinc.))；(vi)反义寡核苷酸，特别是抑制涉及异常细胞增殖的信号传导途径中基因表达的那些反义寡核苷酸，例如pkc-α、raf和h-ras，例如奥利默森(oblimersen)(金塔公司(gentainc.))；(vii)核酶，例如vegf表达抑制剂(例如，)和her2表达抑制剂；(viii)疫苗例如基因治疗疫苗，例如和ril-2；拓扑异构酶1抑制剂，例如rmrh；(ix)抗血管生成剂，例如贝伐单抗(基因泰克公司)；和任何上述的药学上可接受的盐、酸和衍生物。

“化学治疗剂”的定义中还包括治疗性抗体，例如阿仑单抗(坎帕斯(campath))、贝伐单抗(基因泰克公司)；西妥昔单抗(英克隆公司(imclone))；帕尼单抗(安进公司(amgen))、利妥昔单抗(基因泰克公司/百健艾迪公司(biogenidec))、帕妥珠单抗(perjeta^tm，2c4，基因泰克公司)、曲妥珠单抗(trastuzumab)(基因泰克公司)、曲妥珠单抗(trastuzumabemtansine)(基因泰克公司)和托西莫单抗(bexxar，corixia)。

“代谢物”是通过特定化合物或其盐在体内代谢而产生的产物。可以使用本领域已知的常规技术鉴定化合物的代谢物，并使用如本文所述的那些测试来确定其活性。此类产物可以例如由所给予的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱酯化、酶促裂解等产生。因此，本发明包括本发明的化合物的代谢物，包括通过包括使本发明的式i化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的一段时间的过程来生产的化合物。

术语“包装说明书”用于指通常包括在治疗产品的商业包装中的说明书，该说明书包含关于使用此类治疗产品的适应症、用法、剂量、给予、禁忌症和/或警告的信息。

术语“手性”是指具有镜像配偶体非重叠性特性的分子，而术语“非手性”是指在其镜像配偶体上可重叠的分子。

术语“立体异构体”是指具有相同化学组成但原子或基团在空间上的排列方面不同的化合物。

“非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心并且其分子不是彼此的镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，例如，熔点、沸点、光谱特性和反应性。非对映异构体的混合物可以在高分辨率分析程序例如电泳和色谱法下分离。

“对映异构体”是指化合物的两种立体异构体，它们彼此是不可重叠的镜像。

本文使用的立体化学定义和惯例大体上遵循s.p.parker,编辑,mcgraw-hilldictionaryofchemicalterms(1984)mcgraw-hillbookcompany,newyork；以及eliel,e.和wilen,s.,“stereochemistryoforganiccompounds”,johnwiley&sons,inc.,newyork,1994。本发明的化合物可以含有不对称或手性中心，并因此以不同的立体异构形式存在。据预期，本发明的化合物的所有立体异构形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体、以及它们的混合物(例如外消旋混合物)，构成本发明的一部分。许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面旋转的能力。在描述光学活性化合物时，前缀d和l或者r和s用于表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或者(+)和(-)用于表示化合物使平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示该化合物是左旋的。以(+)或d为前缀的化合物是右旋的。对于给定的化学结构，除了它们是彼此的镜像以外，这些立体异构体是相同的。特定的立体异构体也可以被称为对映异构体，并且此类异构体的混合物通常被称为对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物被称为外消旋混合物或外消旋物，其可以在化学反应或过程中没有立体选择或立体特异性的情况下发生。术语“外消旋混合物”和“外消旋物”是指两种对映异构体物质的等摩尔混合物，没有光学活性。可以通过手性分离方法(例如超临界流体色谱法(sfc))将对映异构体与外消旋混合物分离。在分离的对映异构体中在手性中心的构型分配可以是暂时的，如出于说明性目的的表1结构中所示，而立体化学是明确建立的，例如来自x射线晶体学数据。

术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指不同能量的结构异构体，其可经由低能垒互变。例如，质子互变异构体(也称为质子异变互变异构体)包括经由质子迁移的互变，例如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。价互变异构体包括通过一些键合电子重组的互变。

术语“药学上可接受的盐”表示在生物学上或在其他方面不需要的盐。药学上可接受的盐包括酸加成盐和碱加成盐两者。短语“药学上可接受的”表示该物质或组合物必须在化学上和/或在毒理学上与包含配制品的其他成分和/或用其治疗的哺乳动物相容。

术语“药学上可接受的酸加成盐”表示与以下形成的那些药学上可接受的盐：无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸，以及选自以下的有机酸：脂肪族、脂环族、芳香族、芳基-脂肪族、杂环、甲酸和磺酸类的有机酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、帕莫酸(embonicacid)、苯乙酸、甲磺酸“甲磺酸盐”、乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸。

术语“药学上可接受的碱加成盐”表示与有机碱或无机碱形成的那些药学上可接受的盐。可接受的无机碱的例子包括钠、钾、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰和铝盐。从药学上可接受的有机无毒碱衍生的盐包括以下的盐：伯胺、仲胺和叔胺、经取代的胺(包括天然存在的经取代的胺)、环胺和碱性离子交换树脂(例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙基氨基乙醇、三甲胺、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、n-乙基哌啶和多胺树脂)。

“溶剂化物”是指一种或多种溶剂分子与本发明的化合物的缔合或复合物。形成溶剂化物的溶剂的例子包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、dmso、乙酸乙酯(etoac)、乙酸(acoh)和乙醇胺。

术语“ec50”是“半数最大有效浓度”，并且表示获得体内特定效应的最大值的50％所需的特定化合物的血浆浓度。

术语“ki”是抑制常数，并且表示特定抑制剂与受体的绝对结合亲和力。使用竞争结合测定对其进行测量，并且如果不存在竞争性配体(例如放射性配体)，则其等于特定抑制剂占据50％受体的浓度。可以将ki值对数转换为pki值(-logki)，其中较高的值表示指数级更大的效力。

术语“ic50”是半数最大抑制浓度，并且表示在体外获得对生物学过程的50％抑制所需的特定化合物的浓度。可以将ic50值对数转换为pic50值(-logic50)，其中较高的值表示指数级更大的效力。ic50值不是绝对值，而是取决于实验条件(例如所使用的浓度)，并且可以使用cheng-prusoff方程来转换成绝对抑制常数(ki)(biochem.pharmacol.(1973)22:3099)。可以计算其他百分比抑制参数，例如ic70、ic90等。

术语“本发明的化合物”(compoundofthisinvention和compoundsofthepresentinvention)和“式i的化合物”包括式i的化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物和药学上可接受的盐和前药。

本文给出的任何式或结构，包括式i化合物，还旨在表示此类化合物的水合物、溶剂化物和多晶型物、及其混合物。

本文给出的任何式或结构，包括式i化合物，还旨在表示化合物的未标记的形式以及同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有由本文给出的式表示的结构，除了一个或多个原子被具有选定原子质量或质量数的原子替代。可以掺入本发明的化合物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如但不限于2h(氘，d)、3h(氚)、11c、13c、14c、15n、18f、31p、32p、35s、36cl和125i。本发明的各种同位素标记的化合物，例如掺入放射性同位素例如3h、13c和14c的那些化合物。此类同位素标记的化合物可以用于代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术(例如正电子发射断层扫描(pet)或单光子发射计算机断层扫描(spect)，包括药物或基底组织分布测定)中，或者用于患者的放射性治疗中。本发明的氘标记或经取代的治疗化合物可以具有改善的dmpk(药物代谢和药代动力学)特性，涉及分布、代谢和排泄(adme)。用较重的同位素例如氘取代可以提供某些治疗优势，这是因为代谢稳定性更高，例如体内半衰期增加或剂量需求减少。18f标记的化合物可以用于pet或spect研究。本发明的同位素标记的化合物及其前药通常可以通过用容易获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂，通过实施在方案中或在下述的实施例和制备中公开的程序来制备。此外，用较重的同位素(特别是氘(即，2h或d)取代可以提供某些治疗优势，这是因为代谢稳定性更高，例如体内半衰期增加或剂量需求减少或治疗指数改善。应当理解，在该上下文中的氘被认为是式(i)的化合物中的取代基。这样的较重同位素(特别是氘)的浓度可以通过同位素富集因子来定义。在本发明的化合物中，未具体指定为特定同位素的任何原子意味着代表该原子的任何稳定同位素。除非另有说明，否则当位置被具体指定为“h”或“氢”时，该位置应理解为具有其天然丰度同位素组成的氢。因此，在本发明的化合物中，任何被具体指定为氘(d)的原子意味着代表氘。

雌激素受体

雌激素受体α(er-α；nr3a1)和雌激素受体β(er-β；nr3a2)是类固醇激素受体，它们是大核受体超家族的成员。核受体享有共同的模块结构，其至少包括dna结合结构域(dbd)和配体结合结构域(lbd)。类固醇激素受体是可溶的细胞内蛋白质，其充当配体调节的转录因子。脊椎动物含有五种密切相关的类固醇激素受体(雌激素受体、雄激素受体、孕激素受体、糖皮质激素受体、盐皮质激素受体)，它们调节广泛的生殖、代谢和发育活动。er的活性受内源性雌激素(包括17种β-雌二醇和雌激素)的结合控制。

er-α(阿尔法)基因位于6q25.1上并编码595个aa的蛋白质。er-β基因位于染色体14q23.3上并产生530个aa的蛋白质。然而，由于可变剪接和翻译起始位点，这些基因中的每一个都可以产生多种同种型。除了dna结合结构域(称为c结构域)和配体结合结构域(e结构域)之外，这些受体还含有n末端(a/b)结构域、连接c和e结构域的铰链(d)结构域、以及c末端延伸(f结构域)(gronemeyer和laudet；proteinprofile2:1173-1308,1995)。虽然er-α和er-β的c和e结构域非常保守(分别具有95％和55％的氨基酸同一性)，但a/b、d和f结构域的保守性较差(低于30％的氨基酸同一性)。这两种受体都参与雌性生殖道的调节和发育，但也在中枢神经系统、心血管系统和骨代谢中发挥各种作用。

类固醇激素受体的配体结合口袋深埋在配体结合结构域内。结合后，配体变成该结构域的疏水性核心的一部分。因此，大多数类固醇激素受体在没有激素的情况下是不稳定的，并且需要来自分子伴侣(例如hsp90)的辅助，以维持激素结合能力。与hsp90的相互作用还控制这些受体的核转位。配体结合稳定受体并启动顺序构象变化，这些构象变化释放分子伴侣，改变各种受体结构域与重塑蛋白质相互作用表面之间的相互作用，这些相互作用使这些受体易位到细胞核，结合dna并参与与染色质重塑复合物和转录机器的相互作用。虽然er可以与hsp90相互作用，但这种相互作用不是激素结合所必需的，并且取决于细胞环境，apo-er可以是细胞质和细胞核两者的。生物物理学研究表明dna结合而不是配体结合有助于受体的稳定性(greenfield等人,2001)(biochemistry40:6646-6652)。

er可以直接通过与称为雌激素应答元件(ere)的特定dna序列基序结合(经典途径)，或者间接经由蛋白质-蛋白质相互作用(非经典途径)与dna相互作用(welboren等人,endocrine-relatedcancer16:1073-1089,2009)。在非经典途径中，已显示er与其他转录因子(包括sp-1、ap-1和nf-κb)连接。这些相互作用显现在er调节细胞增殖和分化的能力中起关键作用。

两种类型的erdna相互作用可以导致基因激活或抑制，这取决于由各自的er-ere复合物募集的转录共调节因子(klinge,steroid65:227-251,2000)。共调节因子的募集主要由两个蛋白质相互作用表面af2和af1介导。af2位于ere结构域中，并且其构象直接受配体调节(brzozowski等人,(1997)nature389:753-758)。完全激动剂显现促进共激活剂的募集，而弱激动剂和拮抗剂促进共抑制剂的结合。用af1对蛋白质的调节知之甚少，但可以通过丝氨酸磷酸化来控制(ward和weigel,(2009)biofactors35:528-536)。其中一个涉及的磷酸化位点(s118)似乎在拮抗剂如他莫昔芬的存在下控制er的转录活性，其在乳腺癌的治疗中起重要作用。虽然完全激动剂显现在某些构象中阻止er，但是弱激动剂倾向于在不同构象之间维持er平衡，从而允许共调节因子库中的细胞依赖性差异以便以细胞依赖性方式调节er的活性(tamrazi等人,mol.endocrinol.17:2593-2602,2003)。er与dna的相互作用是动态的，并且包括但不限于蛋白酶体对er的降解(reid等人,molcell11:695-707,2003)。用配体对er的降解为对雌激素敏感和/或对可用的抗激素治疗具有抗性的疾病或病症提供了有吸引力的治疗策略。er信号传导对于雌性生殖器官的发育和维持(包括乳房、排卵和子宫内膜增厚)至关重要。er信号传导还在骨量、脂质代谢、癌症等中起作用。约70％的乳腺癌表达er-α(阿尔法)(er-α阳性)并且依赖于雌激素来生长和存活。其他癌症也被认为依赖于er-α信号传导来生长和存活，如例如卵巢癌和子宫内膜癌。er-α拮抗剂他莫昔芬已用于治疗绝经前和绝经后女性的早期和晚期er-α阳性乳腺癌。将一种基于类固醇的er拮抗剂氟维司群(阿斯利康公司(astrazeneca))用于治疗女性乳腺癌，尽管使用他莫昔芬治疗该乳腺癌也已进展(howella.(2006)endocrrelatcancer；13:689–706；us6774122；us7456160；us8329680；us8466139)。类固醇和非类固醇芳香酶抑制剂也用于治疗人类的癌症。在一些实施方案中，类固醇和非类固醇芳香酶抑制剂阻断绝经后女性中从雄烯二酮和睾酮生产雌激素，从而阻断癌症中er依赖性生长。除了这些抗激素药剂之外，在一些情况下，用各种其他化学治疗剂(如例如蒽环类、铂类、紫杉烷类)来治疗进行性er阳性乳腺癌。在一些情况下，使用单克隆抗体曲妥珠单抗(基因泰克公司(genentechinc.))或小分子pan-erb-b抑制剂拉帕替尼(葛兰素史克公司(glaxosmithklinecorp.))来治疗具有erb-b/her2酪氨酸激酶受体的基因扩增的er阳性乳腺癌。尽管有这组抗激素的、化学治疗的以及基于小分子和抗体的靶向疗法，但是许多er-α阳性乳腺癌女性出现了进行性转移性疾病并需要新的疗法。重要的是，在现有的抗激素以及其他疗法中进展的大多数er阳性肿瘤，被认为仍然依赖于er-α来生长和存活。因此，存在对新的er-α靶向剂的需求，该新的er-α靶向剂在转移性疾病和获得性抗性的情况下具有活性。在一个方面，本文描述了作为选择性雌激素受体调节剂(serm)的化合物。在具体的实施方案中，本文所述的serm是选择性雌激素受体降解剂(serd)。在一些实施方案中，在基于细胞的测定中，本文所述的化合物导致稳态er-α水平降低(即er降解)，并且可用于治疗雌激素敏感性疾病或病症和/或已发展对抗激素疗法的抗性的疾病或病症。

大多数乳腺癌患者用阻断雌激素合成(例如，芳香酶抑制剂；ai)或经由竞争性er结合拮抗雌二醇的作用(例如他莫昔芬)的药剂进行治疗(puhallas,等人moloncol2012；6(2):222-236)。尽管这些药剂在疾病的各个阶段具有良好的记录治疗效用，但许多er+乳腺癌复发并且患者最终死亡。最近，下一代全基因组和靶向测序已经在来自对内分泌疗法(主要是芳香酶抑制剂)进展的晚期乳腺癌患者的高达20％的肿瘤中鉴定出esr1(雌激素受体α基因)突变(lis,等人cellrep(2013)；4(6):1116-1130；merenbakh-lamink,等人cancerres(2013)；73(23):6856-6864；robinsondr,等人natgenet(2013)；45(12):1446-1451；toyw,等人natgenet(2013)；45(12):1439-1445；jeselsohnr,等人clincancerres(2014)；20:1757-1767)。这些配体结合结构域(lbd)突变赋予apo-受体高的基础活性，使其为配体独立的并因此在低雌二醇的情况下具有活性。需要靶向er信号传导的疗法，该疗法在ai或他莫昔芬治疗后的进行性疾病的情况下(包括具有esr1突变体肿瘤的患者的子集)具有稳健的活性。

在一些实施方案中，将本文公开的式i化合物用于如下方法中，该方法用于治疗特征在于具有esr1基因突变的患者中的激素抗性雌激素受体(er)阳性乳腺癌，该方法包括给予治疗有效量的式i化合物。在一些实施方案中，esr1基因中的突变导致er多肽在选自seqidno:2的氨基酸位置6、118、269、311、341、350、380、392、394、433、463、503、534、535、536、537、538和555处具有氨基酸取代。在一些实施方案中，该突变导致er多肽具有选自h6y、s118p、r269c、t311m、s341l、a350e、e380q、v392i、r394h、s433p、s463p、r503w、v534e、p535h、l536r、l536p、l536q、y537n、y537c、y537s、d538g和r555c中的氨基酸取代。在一些实施方案中，患者在esr1基因中具有两个或更多个突变。

鉴于er-α在乳腺癌发展和进展中的核心作用，本文公开的化合物可用于治疗乳腺癌(单独地或与可以调节乳腺癌中其他关键途径的其他药剂组合，该药剂包括但不限于靶向igf1r、egfr、cdk4/6、erb-b2和3、pi3k/akt/mtor轴、hsp90、parp或组蛋白脱乙酰酶的那些。

鉴于er-α在乳腺癌发展和进展中的核心作用，本文公开的式i化合物可用于治疗乳腺癌(单独地或与用于治疗乳腺癌的其他药剂组合，该药剂包括但不限于芳香酶抑制剂、蒽环类、铂类、氮芥烷化剂、紫杉烷类)。用于治疗乳腺癌的例示性药剂包括但不限于pi3k抑制剂，例如taselisib(gdc-0032，基因泰克公司(genentechinc.))、紫杉醇、阿那曲唑、依西美坦、环磷酰胺、表柔比星、氟维司群、来曲唑(诺华公司(novartis,corp.))、吉西他滨、曲妥珠单抗、培非格司亭、非格司亭、他莫昔芬、多西他赛、托瑞米芬、长春瑞滨、卡培他滨(罗氏公司(roche))、伊沙匹隆、以及本文所述的其他药剂。

er相关疾病或病症包括与以下相关的er-α功能障碍：癌症(骨癌、乳腺癌、肺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、前列腺癌、卵巢癌和子宫癌)、中枢神经系统(cns)缺陷(酒精中毒、偏头痛)、心血管系统缺陷(主动脉瘤、心肌梗死易感性、主动脉瓣硬化、心血管疾病、冠状动脉疾病、高血压)、血液系统缺陷(深静脉血栓形成)、免疫和炎症疾病(格雷夫斯病、关节炎、多发性硬化、肝硬化)、感染易感性(乙型肝炎、慢性肝病)、代谢缺陷(骨密度、胆汁淤积、尿道下裂、肥胖、骨关节炎、骨质减少、骨质疏松症)、神经缺陷(阿尔茨海默病、帕金森病、偏头痛、眩晕)、精神缺陷(神经性厌食症、注意力缺陷多动障碍(adhd)、痴呆、重性抑郁障碍、精神病)和生殖缺陷(月经初潮年龄、子宫内膜异位症、不孕症)。

在一些实施方案中，将本文公开的化合物用于治疗哺乳动物中的雌激素受体依赖性或雌激素受体介导的疾病或病症。

在一些实施方案中，将本文公开的化合物用于治疗哺乳动物的癌症。在一些实施方案中，该癌症是乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌或子宫癌。在一些实施方案中，该癌症是乳腺癌、肺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌或子宫癌。在一些实施方案中，该癌症是乳腺癌。在一些实施方案中，该癌症是激素依赖性癌症。在一些实施方案中，该癌症是雌激素受体依赖性癌症。在一些实施方案中，该癌症是雌激素敏感性癌症。在一些实施方案中，该癌症对抗激素治疗具有抗性。在一些实施方案中，该癌症是对抗激素治疗具有抗性的雌激素敏感性癌症或雌激素受体依赖性癌症。在一些实施方案中，该癌症是对抗激素治疗具有抗性的激素敏感性癌症或激素受体依赖性癌症。在一些实施方案中，抗激素治疗包括用至少一种选自以下的药剂进行治疗：他莫昔芬、氟维司群、类固醇芳香酶抑制剂和非类固醇芳香酶抑制剂。

在一些实施方案中，将本文公开的化合物用于治疗绝经后女性中的激素受体阳性转移性乳腺癌，该绝经后女性在抗雌激素疗法后具有疾病进展。

在一些实施方案中，将本文公开的化合物用于治疗哺乳动物的乳腺或生殖道的激素依赖性良性或恶性疾病。在一些实施方案中，良性或恶性疾病是乳腺癌。

在一些实施方案中，在本文所述的任何方法中使用的化合物是雌激素受体降解剂；是雌激素受体拮抗剂；具有极小或可忽略的雌激素受体激动剂活性；或其组合。

在一些实施方案中，用本文所述的化合物治疗的方法包括如下治疗方案，该治疗方案包括向哺乳动物给予放射疗法。

在一些实施方案中，用本文所述的化合物治疗的方法包括在手术之前或之后给予该化合物。

在一些实施方案中，用本文所述的化合物治疗的方法包括向哺乳动物给予至少一种另外的抗癌剂。

在一些实施方案中，将本文公开的化合物用于治疗哺乳动物的癌症，其中该哺乳动物是未接受化学疗法的。

在一些实施方案中，将本文公开的化合物用于治疗哺乳动物的癌症。在一些实施方案中，将本文公开的化合物用于治疗哺乳动物的癌症，其中该哺乳动物用至少一种抗癌剂来治疗癌症。在一个实施方案中，该癌症是激素难治性癌症。

在一些实施方案中，将本文公开的化合物用于治疗或预防哺乳动物的子宫疾病或病症。在一些实施方案中，该子宫疾病或病症是平滑肌瘤、子宫平滑肌瘤、子宫内膜增生或子宫内膜异位。在一些实施方案中，子宫疾病或病症是子宫的癌性疾病或病症。在一些其他实施方案中，子宫疾病或病症是子宫的非癌性疾病或病症。

在一些实施方案中，将本文公开的化合物用于治疗哺乳动物的子宫内膜异位。

在一些实施方案中，将本文公开的化合物用于治疗哺乳动物的平滑肌瘤。在一些实施方案中，该平滑肌瘤是子宫平滑肌瘤、食管平滑肌瘤、皮肤平滑肌瘤或小肠平滑肌瘤。在一些实施方案中，将本文公开的化合物用于治疗哺乳动物的纤维瘤。在一些实施方案中，将本文公开的化合物用于治疗哺乳动物的子宫纤维瘤。

四氢异喹啉化合物

本发明提供了式i的四氢异喹啉化合物，包括式ia-ii、及其药物配制品，其潜在地可用于治疗由雌激素受体α(era)调节的疾病、病症和/或障碍。

式i化合物具有以下结构：

及其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐，其中：

y¹是-c(r^b)-或n；

y²是-ch2-或-n(r^a)-；

y³是-n(r^a)-或-c(r^b)2-；

其中y¹、y²和y³中的一个是n或-n(r^a)-；

r^a和r^c独立地选自h、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基、烯丙基、炔丙基、c3-c6环烷基和c3-c6杂环基，任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：f、cl、br、i、cn、oh、och3和so2ch3；

r^b独立地选自h、-o(c1-c3烷基)、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基、烯丙基、炔丙基、c3-c6环烷基和c3-c6杂环基，任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：f、cl、br、i、cn、oh、och3和so2ch3；

其中r^a和r^b中的至少一个是-ch2cl、-ch2f、-chf2、-cf3、-ch2ch2f、-ch2chf2、-ch2cf3、ch2ch2cl、ch2ch2ch2f、ch2ch2chf2、ch2ch2cf3、或ch2ch2ch2cl；

x¹、x²、x³和x⁴独立地选自cr⁵和n；其中x¹、x²、x³和x⁴中的零个、一个、或两个是n；

z选自o、s、s(o)、s(o)2、c(＝o)、ch(oh)、c1-c6烷基二基、ch(oh)-(c1-c6烷基二基)、c1-c6氟烷基二基、nr^c、nr^c-(c1-c6烷基二基)、nr^c-(c1-c6氟烷基二基)、o-(c1-c6烷基二基)和o-(c1-c6氟烷基二基)；

r¹和r²独立地选自h、f、cl、br、i、-cn、-ch3、-ch2ch3、-ch(ch3)2、-ch2ch(ch3)2、-ch2oh、-ch2och3、-ch2ch2oh、-c(ch3)2oh、-ch(oh)ch(ch3)2、-c(ch3)2ch2oh、-ch2ch2so2ch3、-ch2op(o)(oh)2、-ch2cl、-ch2f、-chf2、-ch2nh2、-ch2nhso2ch3、-ch2nhch3、-ch2n(ch3)2、-cf3、-ch2cf3、-ch2chf2、-ch(ch3)cn、-c(ch3)2cn、-ch2cn、-co2h、-coch3、-co2ch3、-co2c(ch3)3、-coch(oh)ch3、-conh2、-conhch3、-conhch2ch3、-conhch(ch3)2、-con(ch3)2、-c(ch3)2conh2、-nh2、-nhch3、-n(ch3)2、-nhcoch3、-n(ch3)coch3、-nhs(o)2ch3、-n(ch3)c(ch3)2conh2、-n(ch3)ch2ch2s(o)2ch3、-no2、＝o、-oh、-och3、-och2ch3、-och2ch2och3、-och2ch2oh、-och2ch2n(ch3)2、-op(o)(oh)2、-s(o)2n(ch3)2、-sch3、-s(o)2ch3、-s(o)3h、环丙基、环丙基酰胺、环丁基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基、n-甲基-n-氧杂环丁烷-3-基氨基、氮杂环丁烷-1-基甲基、苄基氧基苯基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基-甲酮、哌嗪-1-基、吗啉代甲基、吗啉代-甲酮和吗啉代；

r³选自c1-c6烷基、c1-c6氟烷基、烯丙基、炔丙基、c3-c6环烷基、苯基、c3-c6杂环基、c6-c20芳基或c1-c6杂芳基、-co-(c1-c6烷基)、-co-(c3-c6环烷基)、-s(o)2-(c1-c6烷基)和-s(o)2-(c3-c6环烷基)，任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：f、cl、br、i、cn、oh、och3和so2ch3；

r⁴独立地选自f、cl、br、i、-cn、-ch3、-ch2ch3、-ch(ch3)2、-ch2ch(ch3)2、-ch2oh、-ch2och3、-ch2ch2oh、-c(ch3)2oh、-ch(oh)ch(ch3)2、-c(ch3)2ch2oh、-ch2ch2so2ch3、-ch2op(o)(oh)2、-ch2f、-chf2、-ch2nh2、-ch2nhso2ch3、-ch2nhch3、-ch2n(ch3)2、-cf3、-ch2cf3、-ch2chf2、-ch(ch3)cn、-c(ch3)2cn、-ch2cn、-co2h、-coch3、-co2ch3、-co2c(ch3)3、-coch(oh)ch3、-conh2、-conhch3、-conhch2ch3、-conhch(ch3)2、-con(ch3)2、-c(ch3)2conh2、-nh2、-nhch3、-n(ch3)2、-nhcoch3、-n(ch3)coch3、-nhs(o)2ch3、-n(ch3)c(ch3)2conh2、-n(ch3)ch2ch2s(o)2ch3、-no2、＝o、-oh、-och3、-och2ch3、-och2ch2och3、-och2ch2oh、-och2ch2n(ch3)2、-op(o)(oh)2、-s(o)2n(ch3)2、-sch3、-s(o)2ch3、-s(o)3h、环丙基、环丙基酰胺、环丁基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基、n-甲基-n-氧杂环丁烷-3-基氨基、氮杂环丁烷-1-基甲基、苄基氧基苯基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基-甲酮、哌嗪-1-基、吗啉代甲基、吗啉代-甲酮和吗啉代；或者在邻近碳原子上的两个r⁴基团形成五元或六元的稠合碳环基、杂环基、或杂芳基环；

r⁵选自h、f、cl、br、i、-cn、-ch3、-ch2ch3、-ch(ch3)2、-ch2ch(ch3)2、-ch2oh、-ch2och3、-ch2ch2oh、-c(ch3)2oh、-ch(oh)ch(ch3)2、-c(ch3)2ch2oh、-ch2ch2so2ch3、-ch2op(o)(oh)2、-ch2f、-chf2、-ch2nh2、-ch2nhso2ch3、-ch2nhch3、-ch2n(ch3)2、-cf3、-ch2cf3、-ch2chf2、-ch(ch3)cn、-c(ch3)2cn、-ch2cn、-co2h、-coch3、-co2ch3、-co2c(ch3)3、-coch(oh)ch3、-conh2、-conhch3、-conhch2ch3、-conhch(ch3)2、-con(ch3)2、-c(ch3)2conh2、-nh2、-nhch3、-n(ch3)2、-nhcoch3、-n(ch3)coch3、-nhs(o)2ch3、-n(ch3)c(ch3)2conh2、-n(ch3)ch2ch2s(o)2ch3、-no2、＝o、-oh、-och3、-och2ch3、-och2ch2och3、-och2ch2oh、-och2ch2n(ch3)2、-op(o)(oh)2、-s(o)2n(ch3)2、-sch3、-s(o)2ch3、-s(o)3h、环丙基、环丙基酰胺、环丁基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基、n-甲基-n-氧杂环丁烷-3-基氨基、氮杂环丁烷-1-基甲基、苄基氧基苯基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基-甲酮、哌嗪-1-基、吗啉代甲基、吗啉代-甲酮和吗啉代；

r⁶选自h、f和任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代的c1-c6烷基：f、cl、br、i、cn、oh、och3和so2ch3；

r⁷独立地选自f和任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代的c1-c6烷基：f、cl、br、i、cn、oh、och3和so2ch3；

m选自0、1、2、3和4；

n选自0、1、2、3和4；并且

p是1或2；

其中烷基二基、氟烷基二基、芳基、碳环基、杂环基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：f、cl、br、i、-cn、-ch3、-ch2ch3、-ch(ch3)2、-ch2ch(ch3)2、-ch2oh、-ch2och3、-ch2ch2oh、-c(ch3)2oh、-ch(oh)ch(ch3)2、-c(ch3)2ch2oh、-ch2ch2so2ch3、-ch2op(o)(oh)2、-ch2f、-chf2、-cf3、-ch2cf3、-ch2chf2、-ch(ch3)cn、-c(ch3)2cn、-ch2cn、-ch2nh2、-ch2nhso2ch3、-ch2nhch3、-ch2n(ch3)2、-co2h、-coch3、-co2ch3、-co2c(ch3)3、-coch(oh)ch3、-conh2、-conhch3、-con(ch3)2、-c(ch3)2conh2、-nh2、-nhch3、-n(ch3)2、-nhcoch3、-n(ch3)coch3、-nhs(o)2ch3、-n(ch3)c(ch3)2conh2、-n(ch3)ch2ch2s(o)2ch3、-no2、＝o、-oh、-och3、-och2ch3、-och2ch2och3、-och2ch2oh、-och2ch2n(ch3)2、-op(o)(oh)2、-s(o)2n(ch3)2、-sch3、-s(o)2ch3、-s(o)3h、环丙基、环丙基酰胺、环丁基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基、n-甲基-n-氧杂环丁烷-3-基氨基、氮杂环丁烷-1-基甲基、苄基氧基苯基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基-甲酮、哌嗪-1-基、吗啉代甲基、吗啉代-甲酮和吗啉代。

式ia-i的化合物具有以下结构：

其中r^a是-ch2cl、-ch2f、-chf2、-cf3、-ch2ch2f、-ch2chf2、-ch2cf3、或-ch2ch2ch2f；

式i化合物的示例性实施方案包括其中r^a选自-ch2cl、-ch2f、-chf2、-cf3、-ch2ch2f、-ch2chf2、-ch2cf3和-ch2ch2ch2f。

式i化合物的示例性实施方案包括其中y¹是-c(r^b)-并且y³是-n(r^a)-。

式i化合物的示例性实施方案包括其中y¹是n并且y³是-c(r^b)2-。

式i化合物的示例性实施方案包括其中y²是-ch2-。

式i化合物的示例性实施方案包括其中p是1。

式i化合物的示例性实施方案包括其中p是2。

式i化合物的示例性实施方案包括其中y³是-n(r^a)-并且r^a是-ch2cl、-ch2f、-chf2、-cf3、-ch2ch2f、-ch2chf2、或-ch2cf3。

式i化合物的示例性实施方案包括其中x¹、x²、x³和x⁴中每一个是cr⁵并且r⁵是h或f。

式i化合物的示例性实施方案包括其中x¹、x²、x³和x⁴中的一个是n。

式i化合物的示例性实施方案包括其中z是o或o-(c1-c6烷基二基)。

式i化合物的示例性实施方案包括其中r¹和r²是h。

式i化合物的示例性实施方案包括其中r³是c1-c6氟烷基。

式i化合物的示例性实施方案包括其中r³是c6-c20芳基，并且其中r³是苯基。

式i化合物的示例性实施方案包括其中r⁴是oh，并且m是1。

式i化合物的示例性实施方案包括其中两个r⁴基团形成吡唑环。

式i化合物的示例性实施方案包括其中r⁶是h。

生物学评价

式i化合物展现出令人惊讶和出乎意料的基于细胞的效力和有效的era降解。可以通过测定每种化合物抑制活性至预定程度的浓度并然后比较结果来确立式i化合物作为酶活性(或其他生物学活性)抑制剂的相对功效。典型地，优选的测定是在生化测定中抑制50％活性的浓度，即50％抑制浓度或“ic50”。ic50值的确定可以使用本领域已知的常规技术来完成。通常，ic50可以通过在所研究的一系列浓度的抑制剂的存在下测量给定酶的活性来确定。然后将实验获得的酶活性值针对所使用的抑制剂浓度来绘图。将显示50％酶活性的抑制剂浓度(与不存在任何抑制剂的情况下的活性相比)作为ic50值。类似地，可以通过适当的活性确定来定义其他抑制浓度。例如，在一些情况下，可能需要建立90％抑制浓度，即ic90等。

式i化合物的细胞增殖、细胞毒性和细胞活力可以通过发光细胞活力测定(luminescentcellviabilityassay)(普洛麦格公司(promegacorp.))进行测量。发光细胞活力测定是基于对存在的atp(代谢活性细胞的指示剂)定量来确定培养物中活细胞数量的均相方法。测定被设计用于按多孔格式使用，使得其成为自动化高通量筛选(hts)、细胞增殖和细胞毒性检测的理想选择。均相测定程序包括将单一试剂(试剂)直接添加到在补充血清的培养基中培养的细胞中。不需要细胞洗涤、去除培养基和多个移液步骤。在添加试剂并混合后，系统在10分钟内以384孔格式检测少至15个细胞/孔。

根据实施例901-907的测定、方案和程序，制备、表征和测试表1a和1b中的示例性式i化合物与era(雌激素受体α)的结合和生物学活性。表1a和1b中的er-αmcf7hcssinf(％)值是通过实施例901的乳腺癌细胞era高含量荧光成像降解测定来测量。表1中的er-αmcf7hcsec50(μm)值是通过实施例902和903中描述的体外细胞增殖测定来测量。实施例906和906的大鼠子宫湿重测定允许快速确定在竞争天然er配体雌二醇时在er反应性组织(未成熟大鼠子宫)中的化合物拮抗剂活性，即拮抗剂模式(ashby,j.；等人(1997)regulatorytoxicologyandpharmacology:rtp,25(3):226-31)。

表1a和1b中的示例性式i化合物具有以下结构、对应的名称(chembiodraw，版本11、12、或14，坎布里奇软件公司(cambridgesoftcorp.)，马萨诸塞州坎布里奇(cambridgema))和生物学活性。在超过一个名称与式i化合物或中间体相关的情况下，化学结构应定义该化合物。在手性中心的构型分配可能是暂时的。在一些情况下，对映异构体的绝对立体化学是任意分配的，并且将等待通过常规技术例如x射线晶体学确定。本发明考虑了所有立体异构体，作为外消旋混合物、富含立体异构体的混合物和单独的对映异构体或非对映异构体。

在mcf7era降解测定中，示例性式i化合物可以与表2中的拉索昔芬、(5r,6s)-6-苯基-5-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-酚(辉瑞公司(pfizer)，cas注册号180916-16-9，gennari,l.等人(2006)expertopin.investig.drugs15(9):1091–103)进行比较。拉索昔芬的最大降解作用(sinf)为-73.5％，这显著低于表1中的许多式i化合物。另一种比较物era-选择性四氢异喹啉化合物2-苯基-1-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇(cas注册号573674-34-7(外消旋体)、573674-59-6(r异构体)、573674-60-9(s异构体))(化合物18a：renaud等人(2003)jour.med.chem.46(14):2945-2957；化合物60：renaud等人(2005)jour.med.chem.48(2):364-379)，仅显示出弱的体外细胞增殖抑制(0.00174μmolec50)和弱的serd降解作用(-52.5hcssinf)。式i化合物的结构特征提供了令人惊讶和出乎意料的体外效力和era降解特性。

表1a式i化合物

表1b式i化合物

表2比较化合物

式i化合物的给予

本发明的化合物可以通过适合于待治疗病症的任何途径给予。合适的途径包括口服、肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、动脉内、皮内、鞘内和硬膜外)、透皮、直肠、鼻、局部(包括经颊和舌下)、阴道、腹膜内、肺内和鼻内。对于局部免疫抑制治疗，化合物可以通过病灶内给予(包括在移植前灌注或以其他方式使移植物与抑制剂接触)进行给予。应当理解，优选的途径可以根据例如受体的状况而变化。在口服给予化合物的情况下，可以将其与药学上可接受的载体或赋形剂一起配制成丸剂、胶囊、片剂等。在肠胃外给予化合物的情况下，可以将其用药学上可接受的肠胃外媒介物和以单位剂量可注射形式配制，如下所详述。

治疗人类患者的剂量可以在从约10mg至约1000mg的式i化合物的范围内。典型的剂量可以是约100mg至约300mg的化合物。剂量可以每天一次(qid)、每天两次(bid)或更频繁地给予，这取决于药代动力学和药效学特性，包括特定化合物的吸收、分布、代谢和排泄。另外，毒性因素可以影响剂量和给予方案。当口服给予时，可以每日摄入或较不频繁地摄入丸剂、胶囊或片剂持续指定的时间段。方案可以重复几个治疗周期。

用式i化合物治疗的方法

本发明的式i化合物可用于治疗如下人或动物患者，该人或动物患者患有由与usp7相关的异常细胞生长、功能或行为引起的疾病或障碍，例如免疫障碍、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌障碍或神经障碍，因此可以通过包括向其给予如上所定义的本发明的化合物的方法进行治疗。还可以通过包括向其给予如上所定义的本发明的化合物的方法治疗患有癌症的人或动物患者。由此可以改进或改善患者的病症。

本发明的方法还包括治疗选自以下的癌症：乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食管癌、喉癌、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌(nsclc)、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道癌、肾癌、胰腺癌、骨髓障碍、淋巴瘤、毛细胞癌、颊腔癌、鼻咽癌、咽癌、唇癌、舌癌、口癌、小肠癌、结肠-直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑癌和中枢神经系统癌、霍奇金白血病、支气管癌、甲状腺癌、肝癌和肝内胆管癌、肝细胞癌、胃癌、胶质瘤/胶质母细胞瘤、子宫内膜癌、黑色素瘤、肾和肾盂癌、膀胱癌、子宫体癌、子宫颈癌、多发性骨髓瘤、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病(cll)、骨髓性白血病、口腔癌和咽癌、非霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤和结肠绒毛腺瘤。

药物配制品

为了将本发明的化合物用于哺乳动物(包括人)的治疗性治疗，根据标准药学实践通常将其配制成药物组合物。根据本发明的这一方面，提供了包含本发明的化合物联合药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物。

通过混合本发明的化合物和载体、稀释剂或赋形剂制备典型的配制品。合适的载体、稀释剂和赋形剂是本领域技术人员熟知的，包括诸如碳水化合物、蜡、水溶性和/或可溶胀性聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等材料。所使用的特定载体、稀释剂或赋形剂将取决于应用本发明的化合物的手段和目的。通常基于本领域技术人员认为溶剂给予至哺乳动物是安全的(gras)来选择溶剂。通常，安全的溶剂是无毒的水性溶剂，例如水和在水中可溶或可混溶的其他无毒溶剂。合适的水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如，peg400、peg300)等、及其混合物。配制品还可以包括一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、调味剂和其他已知的添加剂，以提供药物的优雅呈现(即本发明的化合物或其药物组合物)或有助于生产药物产品(即药物)。

可以使用常规的溶解和混合程序制备配制品。例如，在一种或多种上述赋形剂的存在下将散装的原料药(即，本发明的化合物或化合物的稳定形式(例如，与环糊精衍生物或其他已知络合剂的复合物))溶解在合适的溶剂中。典型地将本发明的化合物配制成药物剂型，以提供可容易控制的药物剂量并使患者能够遵守处方方案。

取决于用于给予药物的方法，用于施用的药物组合物(或配制品)可以以各种方式包装。通常，用于分配的制品包括其中以适当的形式沉积药物配制品的容器。合适的容器是本领域技术人员熟知的，并且包括诸如瓶子(塑料和玻璃)、小袋、安瓿、塑料袋、金属圆筒等材料。容器还可以包括防干扰组件以防止对包装内容物的不当接触。另外，容器在其上放置有描述容器内容物的标签。标签还可能包含适当的警告。

可以制备本发明的化合物的药物配制品用于各种途径和类型的给予。例如，具有所希望的纯度的式i的化合物可以任选地与药学上可接受的稀释剂、载体、赋形剂或稳定剂(remington'spharmaceuticalsciences(1980)第16版,osol,a.编辑)以冻干配制品、研磨粉末或水性溶液的形式混合。可以通过在环境温度下在适当的ph和在所希望的纯度下与生理学上可接受的载体(即在所使用的剂量和浓度下对受体无毒的载体)混合来进行配制。配制品的ph主要取决于特定用途和化合物的浓度，但可以在从约3至约8的范围内。在ph5的乙酸盐缓冲液中的配制品是合适的实施方案。

化合物通常可以作为固体组合物、冻干配制品或作为水性溶液储存。

本发明的药物组合物将以一种方式(即，量、浓度、时间表、疗程、媒介物和给予途径与良好的医疗实践相一致)配制、给药和给予。在此背景下考虑的因素包括所治疗的特定障碍、所治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床状况、障碍的原因、药剂的递送部位、给药的方法、给药的时间表、以及执业医师所知道的其他因素。待给予的化合物的“治疗有效量”将受这些考虑因素控制，并且是改善或治疗过度增生性障碍所需的最小量。

作为一般建议，每个剂量肠胃外给予的抑制剂的初始药学有效量将在每天约0.01-100mg/kg(约0.1至20mg/kg)患者体重的范围内，其中典型的所使用的化合物的初始范围为0.3至15mg/kg/天。

可接受的稀释剂、载体、赋形剂和稳定剂在所使用的剂量和浓度下对受体无毒，并且包括缓冲剂，例如磷酸盐、柠檬酸盐和其他有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂(例如十八烷基二甲基苄基氯化铵；六甲氯铵；苯扎氯铵、苄索氯铵；苯酚、丁醇或苄醇；烷基对羟基苯甲酸酯，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；和间甲酚)；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质，例如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，例如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂例如edta；糖类，例如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇；成盐抗衡离子例如钠；金属络合物(例如，锌-蛋白质络合物)；和/或非离子表面活性剂，例如tween^tm、pluronics^tm或聚乙二醇(peg)。活性药物成分也可以包埋在例如通过凝聚技术或通过界面聚合制备的微胶囊(例如分别在胶体药物递送系统中(例如，脂质体、白蛋白微球、微乳液、纳米颗粒和纳米胶囊)或在粗乳液中的羟甲基纤维素或明胶微胶囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊)中。在remington'spharmaceuticalsciences第16版,osol,a.编辑(1980)中公开了此类技术。

可以制备式i的化合物的缓释制剂。缓释制剂的合适的例子包括含有式i的化合物的固体疏水性聚合物的半透性基质，该基质是成型制品的形式，例如薄膜或微胶囊。缓释基质的例子包括聚酯、水凝胶(例如，聚(2-羟基乙基-甲基丙烯酸酯)、或聚(乙烯醇))、聚交酯(us3773919)、l-谷氨酸和γ-乙基-l-谷氨酸酯的共聚物、不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物例如luprondepot^tm(由乳酸-乙醇酸共聚物和乙酸亮丙瑞林构成的可注射微球)和聚-d-(-)-3-羟基丁酸。

配制品包括适合用于本文详述的给予途径的那些配制品。配制品可以方便地以单位剂型存在，并且可以通过药学领域中熟知的任何方法制备。技术和配制品通常在remington'spharmaceuticalsciences(mackpublishingco.,easton,pa)中找到。此类方法包括使活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。通常，通过以下方式制备配制品：将活性成分与液体载体或细碎的固体载体或两者均匀且紧密地结合，并然后(如果必要的话)使产品成形。

适合用于口服给予的式i的化合物的配制品可以制备成离散的单位，例如丸剂、胶囊、扁囊剂或片剂，每个含有预定量的式i的化合物。压制片剂可以通过在合适的机器中压制处于自由流动形式(例如粉末或颗粒)的活性成分来制备，该活性成分任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状活性成分的混合物来制备。可以任选地将片剂包衣或刻痕，并任选地配制以便从中提供缓慢释放或控制释放的活性成分。片剂、锭剂、含片、水性或油性悬浮液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊(例如明胶胶囊)、糖浆或酏剂可以制备用于口服使用。可以根据本领域已知的任何用于生产药物组合物的方法制备用于口服使用的式i的化合物的配制品，并且此类组合物可以含有一种或多种药剂(包括甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂)，以便提供可口的制剂。含有与适合用于生产片剂的无毒药学上可接受的赋形剂混合的活性成分的片剂是可接受的。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，例如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的，或者可以通过已知技术(包括微囊化)包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸附，并从而提供更长时间的持续作用。例如，可以使用延时材料，例如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯(单独或与蜡一起)。

为了治疗眼睛或其他外部组织，例如口腔和皮肤，配制品优选地作为局部软膏或乳膏施用，该局部软膏或乳膏含有以例如0.075％w/w至20％w/w的量的活性成分。当配制成软膏时，活性成分可以与石蜡或水混溶性软膏基质一起使用。可选地，可以用水包油乳膏基质将活性成分配制成乳膏。如果需要，乳膏基质的水相可以包括多元醇，即具有两个或更多个羟基的醇，例如丙二醇、丁烷1,3-二醇、甘露醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇(包括peg400)及其混合物。理想地，局部配制品可以包括增强活性成分通过皮肤或其他受影响区域的吸收或渗透的化合物。此类皮肤渗透增强剂的例子包括二甲亚砜和相关的类似物。本发明的乳液的油相可以以已知方式由已知成分构成。虽然该相可以仅包含乳化剂，但它理想地包含至少一种乳化剂与脂肪或油或者与脂肪和油两者的混合物。优选地，亲水性乳化剂与亲脂性乳化剂一起包含，该亲脂性乳化剂用作稳定剂。还优选的是包括油和脂肪两者。总之，有或没有一种或多种稳定剂的一种或多种乳化剂构成所谓的乳化蜡，并且该蜡与油合脂肪一起构成所谓的乳化软膏基质，该乳化软膏基质形成乳膏配制品的油性分散相。适合用于本发明的配制品的乳化剂和乳化稳定剂包括60、80、十六十八醇、苄醇、肉豆蔻醇、甘油单硬脂酸酯和十二烷基硫酸钠。

式i化合物的水性悬浮液含有与适合用于生产水性悬浮液的赋形剂混合的活性物质。此类赋形剂包括悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、聚维酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯树胶、以及分散剂或润湿剂例如天然存在的磷脂(例如，卵磷脂)、环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪族醇的缩合产物(例如十七烷乙烯氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol))、环氧乙烷与衍生自脂肪酸的偏酯的缩合产物和己糖醇酐(例如，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。水性悬浮液还可以含有一种或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂(例如蔗糖或糖精)。

式i的化合物的药物组合物可以是无菌可注射制剂的形式，例如无菌可注射水性或油脂性悬浮液。可以根据已知技术使用上面提及的那些合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制该悬浮液。无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂(例如在1,3-丁二醇中的溶液)中的无菌可注射溶液或悬浮液，或制备成冻干粉末。可以使用的可接受的媒介物和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌固定油通常可以用作溶剂或悬浮介质。出于这一目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，脂肪酸例如油酸同样可以用于制备注射剂。

可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将取决于所治疗的宿主和特定给予方式而变化。例如，预期用于口服给予至人的延时释放配制品可以含有约1至1000mg活性物质，该活性物质与适当且方便量的载体物质混合，该载体物质可以在从总组合物的约5％至约95％(重量:重量)之间变化。可以制备药物组合物以提供易于测量的给予量。例如，预期用于静脉内输注的水性溶液可以含有每毫升溶液从约3μg至500μg的活性成分，以便可以发生以约30ml/hr速率对合适体积的输注。

适合用于肠胃外给予的配制品包括水性和非水性无菌注射溶液，该无菌注射溶液可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使配制品与预期受体的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌悬浮液，该无菌悬浮液可以包括悬浮剂和增稠剂。

适合用于局部给予至眼睛的配制品还包括滴眼剂，其中活性成分溶解或悬浮于合适的载体中，尤其是用于活性成分的水性溶剂中。活性成分优选地以约0.5％w/w至20％w/w(例如约0.5％w/w至10％w/w、例如约1.5％w/w)的浓度存在于此类配制品中。

适合用于在口腔中局部给予的配制品包括含片，其包含在调味基质(通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)中的活性成分；软锭剂，其包含在惰性基质(例如明胶和甘油、或者蔗糖和阿拉伯胶)中的活性成分；和漱口剂，其包含在合适的液体载体中的活性成分。

用于直肠给予的配制品可以作为栓剂存在，该栓剂具有合适的基质，包含例如可可脂或水杨酸酯。

适合用于肺内或鼻腔给予的配制品具有例如在0.1至500微米范围内的粒度(包括在0.1与500微米之间的范围内的以微米如0.5微米、1微米、30微米、35微米等为增量的粒度)，其通过鼻腔通道快速吸入或通过口腔吸入以到达肺泡小囊来给予。合适的配制品包括活性成分的水性或油性溶液。适合用于气溶胶或干粉给予的配制品可以根据常规方法来制备，并且可以与其他治疗剂(例如迄今为止用于治疗或预防如下所述的障碍的化合物)一起递送。

适合用于阴道给予的配制品可以作为阴道栓剂、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫剂或喷雾剂配制品呈现，该配制品除了活性成分之外还含有本领域已知的适当的载体。

可以将配制品包装在单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶，并且可以储存在冷冻干燥(冻干)条件下，仅需要在使用前添加无菌液体载体(例如水)供立即注射。临时注射溶液和悬浮液由前述类型的无菌粉末、颗粒和片剂制备。优选的单位剂量配制品是含有本文如上所列举的每日剂量或单位每日亚剂量或其适当部分的活性成分的那些配制品。

本发明进一步提供兽医组合物，该兽医组合物因此包含至少一种如上所定义的活性成分以及兽医载体。兽医载体是可用于给予组合物目的的材料，并且可以是固体、液体或气体材料，该材料在兽医领域中本来是惰性的或可接受的并且与活性成分相容。这些兽医组合物可以肠胃外、口服或通过任何其他所希望的途径给予。

组合疗法

式i的化合物可以单独使用或与另外的治疗剂组合使用，用于治疗本文所述的疾病或障碍，例如炎症或过度增生性障碍(例如癌症)。在某些实施方案中，式i的化合物与另外的第二治疗化合物组合在药物组合配制品中或给药方案中作为组合疗法，该第二治疗化合物具有抗炎症或抗过度增生特性或者可用于治疗炎症、免疫反应障碍或过度增生性障碍(例如癌症)。另外的治疗剂可以是bcl-2抑制剂、jak抑制剂、pi3k抑制剂、mtor抑制剂、抗炎剂、免疫调节剂、化学治疗剂、细胞凋亡增强剂、神经营养因子、用于治疗心血管疾病的药剂、用于治疗肝脏疾病的药剂、抗病毒剂、用于治疗血液障碍的药剂、用于治疗糖尿病的药剂和用于治疗免疫缺陷障碍的药剂。第二治疗剂可以是nsaid抗炎剂。第二治疗剂可以是化学治疗剂。药物组合配制品或给药方案的第二种化合物优选地具有与式i的化合物互补的活性，使得它们不会不利地影响彼此。此类化合物适合以对预期目的有效的量组合存在。在一个实施方案中，本发明的组合物包含式i的化合物、或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物或药学上可接受的盐或前药，与治疗剂例如nsaid组合。

组合疗法可以按同时或顺序方案给予。当顺序给予时，组合可以以两次或更多次给予进行给予。组合给予包括使用单独的配制品或单一药物配制品共同给予，以及以任一顺序连续给予，其中优选地存在一个两种(或所有)活性剂同时发挥其生物学活性的时间段。

任何上述共同给予的药剂的合适剂量是目前使用的那些剂量，并且由于新鉴定的药剂和其他治疗剂或治疗的组合作用(协同作用)可以降低。

组合疗法可以提供“协同作用”并证明是“协同的”，即，当活性成分一起使用时所达到的效果大于单独使用化合物所产生的效果的总和。当活性成分是：(1)在组合的单位剂量配制品中共同配制和给予或同时递送；(2)作为单独的配制品交替或平行递送；或(3)通过一些其他方案时，可以获得协同效应。当在交替疗法中递送时，当化合物顺序地给予或递送时，例如通过在单独的注射器、单独的丸剂或胶囊中不同注射、或单独的输注，可以获得协同效应。通常，在交替疗法期间，每种活性成分的有效剂量顺序地(即连续地)给予，然而在组合疗法中，两种或更多种活性成分的有效剂量一起给予。

在疗法的特定实施方案中，式i的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物或药学上可接受的盐或前药可以与其他治疗剂、激素或抗体剂(例如本文所述的那些)组合，以及与手术疗法和放射疗法组合。因此，根据本发明的组合疗法包括给予至少一种式i的化合物、或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物或药学上可接受的盐或前药，以及使用至少一种其他癌症治疗方法。将选择一种或多种式i的化合物和一种或多种其他药学活性治疗剂的量和给予的相对时间安排，以便获得所希望的组合治疗效果。

式i的化合物的代谢物

还落入本发明的范围内的是本文所述的式i的体内代谢产物。此类产物可以例如由所给予的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱酯化、酶促裂解等产生。因此，本发明包括式i的化合物的代谢物，包括通过包括使本发明的化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的一段时间的过程来生产的化合物。

典型地通过以下方式来鉴定代谢产物：制备本发明的化合物的放射性标记(例如，¹⁴c或³h)同位素，以可检测剂量(例如，大于约0.5mg/kg)将其肠胃外给予至动物例如大鼠、小鼠、豚鼠、猴子或至人，从而允许有足够的时间进行新陈代谢(典型地约30秒至30小时)并从尿液、血液或其他生物学样品中分离其转化产物。这些产物易于分离，因为它们被标记(其他产物通过使用能够结合在代谢物中存活的表位的抗体来分离)。代谢物结构以常规方式确定，例如通过ms、lc/ms或nmr分析。通常，代谢物的分析以与本领域技术人员熟知的常规药物代谢研究相同的方式进行。代谢产物，只要它们本身在体内未发现，就可用于本发明的化合物的治疗剂量的诊断测定。

制品

在本发明的另一个实施方案中，提供了含有可用于治疗上述疾病和障碍的物质的制品或“试剂盒”。在一个实施方案中，试剂盒包含容器，该容器包含式i的化合物、或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物或药学上可接受的盐或前药。试剂盒可以进一步包含在容器上或与容器相关的标签或包装说明书。术语“包装说明书”用于指通常包括在治疗产品的商业包装中的说明书，该说明书包含关于使用此类治疗产品的适应症、用法、剂量、给予、禁忌症和/或警告的信息。合适的容器包括例如瓶子、小瓶、注射器、泡罩包装等。容器可以由各种材料(例如玻璃或塑料)形成。容器可以容纳可有效治疗病症的式i的化合物或其配制品，并且可以具有无菌进入口(例如，容器可以是静脉内溶液袋或具有可通过皮下注射针刺穿的塞子的小瓶)。组合物中的至少一种活性剂是式i的化合物。标签或包装说明书表明组合物用于治疗选择的病症，例如癌症。另外，标签或包装说明书可以指示待治疗的患者是患有诸如过度增生性障碍、神经变性、心脏肥大、疼痛、偏头痛或神经损伤疾病或事件等障碍的患者。在一个实施方案中，标签或包装说明书指示包含式i的化合物的组合物可以用于治疗由异常细胞生长引起的障碍。标签或包装说明书还可以指示组合物可以用于治疗其他障碍。可选地或另外，制品可以进一步包含第二容器，该第二容器包含药学上可接受的缓冲剂，例如抑菌性注射用水(bwfi)、磷酸盐缓冲盐水、林格氏溶液和右旋糖溶液。它可以进一步包括从商业和用户角度所需的其他材料，包括其他缓冲剂、稀释剂、过滤器、针和注射器。

试剂盒可以进一步包含给予式i的化合物和(如果存在的话)第二药物配制品的说明书。例如，如果试剂盒包含含有式i的化合物的第一组合物和第二药物配制品，则该试剂盒可以进一步包含将第一和第二药物组合物同时、顺序或分开给予至有需要的患者的说明书。

在另一个实施方案中，试剂盒适合用于递送固体口服形式的式i的化合物，例如片剂或胶囊。这样的试剂盒优选地包括许多单位剂量。此类试剂盒可以包括具有按其预期用途的顺序导向的剂量的卡。这样的试剂盒的一个例子是“泡罩包装”。泡罩包装在包装工业中是熟知的，并且广泛用于包装药物单位剂型。如果需要，可以例如以数字、字母或其他标记的形式或用日历插入物提供记忆辅助，从而指定在治疗时间表中可以给予剂量的日期。

根据一个实施方案，试剂盒可以包含(a)第一容器，其中包含式i的化合物；和任选地(b)第二容器，其中含有第二药物配制品，其中该第二药物配制品包含具有抗过度增生活性的第二化合物。可选地或另外，试剂盒可以进一步包含第三容器，该第三容器包含药学上可接受的缓冲剂，例如抑菌性注射用水(bwfi)、磷酸盐缓冲盐水、林格氏溶液和右旋糖溶液。它可以进一步包括从商业和用户角度所需的其他材料，包括其他缓冲剂、稀释剂、过滤器、针和注射器。

在其中试剂盒包含式i的组合物和第二治疗剂的某些其他实施方案中，试剂盒可以包含用于容纳单独的组合物的容器，例如分开的瓶子或分开的箔包，然而，单独的组合物也可以包含在一个单一的不可分开的容器内。典型地，试剂盒包含用于给予单独组分的说明书。当单独组分优选地以不同的剂型(例如，口服和肠胃外)给予、按不同的剂量间隔给予时，或者当处方医师希望滴定组合的各个组分时，试剂盒形式是特别有利的。

式i化合物的制备

式i的化合物可以通过包括与以下类似的方法的合成路线合成：在化学领域中熟知的那些(特别是根据本文所包含的描述)，以及在bencze,w.l.等人(1967)j.med.chem.10:138-144；lednicer,d.等人(1969)j.med.chem.12:881-885；prakash,c.等人(2008)36:1218-1226；rosati,r.l,等人(1998)j.med.chem.41:2928-2931；wo1996/021656中描述的用于四氢化萘化合物的那些，以及在comprehensiveheterocyclicchemistryii,编辑katritzky和rees,elsevier,1997,例如第3卷；liebigsannalenderchemie,(9):1910-16,(1985)；helveticachimicaacta,41:1052-60,(1958)；arzneimittel-forschung,40(12):1328-31,(1990)中描述的用于其他杂环化合物的那些，这些文献中的每一个都通过引用明确地并入。起始材料通常可从商业来源获得，例如奥尔德里奇化学公司(aldrichchemicals)(密尔沃基(milwaukee)，威斯康辛州(wi))，或者使用本领域技术人员熟知的方法容易地制备(例如，通过通常在以下文献中描述的方法制备：louisf.fieser和maryfieser,reagentsfororganicsynthesis,v.1-23,wiley,n.y.(1967-2006版),或者beilsteinshandbuchderorganischenchemie,4,aufl.版springer-verlag,berlin，包括补充材料(也可经由beilstein在线数据库获得))。

可用于合成式i化合物和必需的试剂和中间体的合成化学转化和保护基团方法(保护和去保护)在本领域中是已知的，并且包括例如在以下文献中描述的那些：r.larock,comprehensiveorganictransformations,vchpublishers(1989)；t.w.greene和p.g.m.wuts,protectivegroupsinorganicsynthesis,第3版,johnwileyandsons(1999)；以及l.paquette,编辑,encyclopediaofreagentsfororganicsynthesis,johnwileyandsons(1995)

及其后续版本。

式i的化合物可以单独制备或作为包含至少2种、例如5种至1,000种化合物、或10种至100种化合物的化合物库制备。可以通过组合“分离和混合”方法或通过使用溶液相或固相化学的多个平行合成，通过本领域技术人员已知的程序来制备式i的化合物的库。因此，根据本发明的另外的方面，提供了包含至少2种化合物或其药学上可接受的盐的化合物库。

实施例提供了用于制备式i化合物的示例性方法。本领域技术人员将理解，可以使用其他合成路线来合成式i化合物。尽管在附图和实施例中描绘和讨论了具体的起始材料和试剂，但是可以容易地替换其他起始材料和试剂以提供各种衍生物和/或反应条件。另外，根据本公开文本，使用本领域技术人员熟知的常规化学，可以进一步修饰通过所述方法制备的许多示例性化合物。

在制备式i的化合物时，可能需要保护中间体的远离官能团(例如伯胺或仲胺)。对这种保护的需求将取决于远离官能团的性质和制备方法的条件而变化。合适的氨基保护基团包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(boc)、苄基氧基羰基(cbz)和9-芴基亚甲氧基羰基(fmoc)。本领域技术人员容易确定对这种保护的需求。关于保护基团及其用途的一般描述，参见t.w.greene,protectivegroupsinorganicsynthesis,johnwiley&sons,newyork,1991。

在制备式i化合物的方法中，将反应产物彼此分离和/或与起始材料分离可能是有利的。通过本领域常用的技术将每个步骤或一系列步骤所希望的产物分离和/或纯化至所希望的均质度。典型地，这种分离涉及多相萃取、从溶剂或溶剂混合物中结晶、蒸馏、升华或色谱法。色谱法可以包括许多方法，包括例如：反相和正相；尺寸排除；离子交换；高、中、低压液相色谱法和装置；小规模分析；模拟移动床(smb)和制备型薄层或厚层色谱法、以及小规模薄层和快速色谱技术。

另一类分离方法包括用所选择的试剂处理混合物，以结合或以其他方式使所希望的产物、未反应的起始材料、反应副产物等分离。此类试剂包括吸附剂或吸收剂，例如活性炭、分子筛、离子交换介质等。可选地，试剂可以是酸(在碱性材料的情况下)、碱(在酸性材料的情况下)、结合试剂如抗体、结合蛋白、选择性螯合剂如冠醚、液/液离子萃取试剂(lix)等。选择适当的分离方法取决于所涉及的材料的性质，例如蒸馏和升华中的沸点和分子量、色谱中极性官能团的存在或不存在、多相萃取中酸性和碱性介质中材料的稳定性等。

可以通过本领域技术人员熟知的方法，例如通过色谱法和/或分级结晶，基于其物理化学差异将非对映异构体混合物分离成它们各自的非对映异构体。对映异构体可以通过以下方式来分离：通过与适当的光学活性化合物(例如，手性助剂如手性醇或莫舍酰氯(mosher'sacidchloride))反应将对映异构体混合物转化为非对映异构体混合物，分离非对映异构体并将各自的非对映异构体转化(例如，水解)成相应的纯的对映异构体。此外，本发明的一些化合物可以是阻转异构体(例如经取代的联芳基)并且被认为是本发明的一部分。也可以通过使用手性hplc柱分离对映异构体。

通过使用一种方法(例如使用光学活性拆分剂形成非对映异构体)拆分外消旋混合物，可以获得基本上不含其立体异构体的单一立体异构体(例如对映异构体)(eliel,e.和wilen,s.“stereochemistryoforganiccompounds,”johnwiley&sons,inc.,newyork,1994；lochmuller,c.h.,(1975)j.chromatogr.,113(3):283-302)。本发明的手性化合物的外消旋混合物可以通过任何合适的方法分开和分离，包括：(1)用手性化合物形成离子、非对映异构体盐并通过分级结晶或其他方法分离，(2)用手性衍生剂形成非对映异构体化合物，分离非对映异构体，并转化为纯的立体异构体，以及(3)在手性条件下直接分离基本上纯的或富集的立体异构体。参见：“drugstereochemistry,analyticalmethodsandpharmacology,”irvingw.wainer,编辑,marceldekker,inc.,newyork(1993)。

在方法(1)下，可以通过对映异构体纯的手性碱例如马钱子碱、奎宁、麻黄碱、士的宁、α-甲基-β-苯乙胺(苯丙胺)等与带有酸性官能团例如加酸和磺酸的不对称化合物反应形成非对映异构体盐。可以通过分级结晶或离子色谱法诱导非对映异构体盐分离。为了分离氨基化合物的光学异构体，添加手性甲酸或磺酸例如樟脑磺酸、酒石酸、扁桃酸或乳酸可以导致形成非对映异构体盐。

可选地，通过方法(2)，待拆分的底物与手性化合物的一种对映异构体反应以形成非对映异构体对(eliel,e.和wilen,s.“stereochemistryoforganiccompounds”,johnwiley&sons,inc.,1994,第322页)。可以通过使不对称化合物与对映异构体纯的手性衍生剂(例如薄荷基衍生物)反应来形成非对映异构化合物，随后分离非对映异构体并水解以产生纯的或富集的对映异构体。确定光学纯度的方法包括制备外消旋混合物的手性酯，例如薄荷酯(例如，在碱的存在下，(-)氯甲酸薄荷酯)、或mosher酯(α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酸酯)(jacobiii.j.org.chem.(1982)47:4165)，并针对两种阻转异构对映异构体或非对映异构体的存在分析¹hnmr谱。按照用于分离阻转异构萘基-异喹啉的方法(wo1996/15111)，可以通过正相和反相色谱法将阻转异构化合物的稳定的非对映异构体分开和分离。通过方法(3)，可以使用手性固定相通过色谱法分离两种对映异构体的外消旋混合物(“chiralliquidchromatography”(1989)w.j.lough,编辑,chapmanandhall,newyork；okamoto,j.chromatogr.,(1990)513:375-378)。可以通过用于区分具有不对称碳原子(例如旋光性和圆二色性)的其他手性分子的方法来区分富集或纯化的对映异构体。

通过方案1-6的一般程序可以制备式i化合物。

方案1

在方案1中显示了化合物3(其中r³是任选地经取代的芳基或杂芳基基团)的一般合成。化合物1与胺或醇2进行过渡金属催化的偶联反应，随后使保护的酚基团脱保护，产生化合物3。

方案2

当r³是烷基或环烷基或杂环时，在方案2中显示了化合物3的合成。胺4与醛或酮5进行pictet-spengler环化产生中间体6。6的烷基化产生中间体7。7与胺或醇2进行过渡金属催化的偶联反应，随后使保护的酚基团脱保护，产生化合物3。

方案3

可选地，也可以如方案3中所示制备化合物3。胺4与酰氯进行酰胺偶联反应，随后用p2o5/pocl3处理，给出亚胺8。用硼氢化钠还原，随后烷基化，产生中间体9。使保护的酚基团脱保护，随后与胺或醇2进行过渡金属催化的偶联反应，产生化合物3。

方案4

可选地，也可以如方案4中所示制备化合物3。内酰胺10的烷基化产生中间体11。添加芳基锂，随后用酸处理，给出亚胺离子中间体12。格氏加成产生中间体13。13与胺或醇2进行过渡金属催化的偶联反应，随后使保护的酚基团脱保护，产生化合物3。

方案5

在方案5中总结了酰胺16和磺酰胺18的合成。胺4与醛或酮5进行pictet-spengler环化，随后脱保护，产生中间体14。中间体14与酰氯进行酰胺偶联给出15。然后，15与胺或醇2进行过渡金属催化的偶联反应，给出化合物16。类似地，14与磺酰氯的反应产生17。然后，17与胺或醇2进行过渡金属催化的偶联反应，给出化合物18。

方案6

在方案6中显示了化合物23的一般合成。化合物19与酰氯进行酰胺形成，随后用p2o5/pocl3处理，给出亚胺20。用硼氢化钠还原，随后烷基化，产生中间体21。然后，21中的碘化物与胺或醇2进行选择性过渡金属催化的偶联反应，给出化合物22。可以通过各种过渡金属催化的偶联反应(如suzuki偶联反应、或buchwald偶联反应、或pd介导的羰基化反应等)将化合物22中的溴化物进一步转化为化合物23。

实施例

中间体1：1-(4-溴苯基)-2-苯基-6-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉

步骤11-(4-溴苯基)-2-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇

在-78℃下向三溴硼烷(0.76ml，0.76mmol)在二氯甲烷(3ml)中的溶液逐滴添加1-(4-溴苯基)-6-甲氧基-2-苯基-3,4-二氢-1h-异喹啉(200mg，0.51mmol)。将反应混合物逐渐温热至25℃并在25℃下搅拌3小时。向反应混合物中添加饱和水性nahco3(5ml)并将混合物用dcm(10ml×2)萃取，并将合并的有机层用水(10ml)洗涤。将有机层经无水na2so4干燥并浓缩，以提供呈浅黄色油状物的标题化合物(192mg，99％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.28(d,j＝8.4hz,2h),7.18-7.14(m,2h),7.03-7.01(m,3h),6.76-6.70(m,3h),6.63-6.59(m,2h),5.63(s,1h),4.70(s,1h),3.58-3.39(m,2h),2.82-2.74(m,2h)。

步骤21-(4-溴苯基)-2-苯基-6-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉

向吡啶鎓对甲苯磺酸盐(316mg，1.27mmol)在thf(5ml)中的溶液添加1-(4-溴苯基)-2-苯基-3,4-二氢-1h-异喹啉-6-醇(来自步骤1，482mg，1.27mmol)和3,4-二氢-2h-吡喃(0.53g，6.34mmol)。将反应混合物在85℃下搅拌16小时。然后将反应混合物浓缩，并将残留物通过硅胶色谱法(在石油醚中的0-10％etoac)纯化，以提供呈浅黄色固体的标题化合物(270mg，46％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.27(d,j＝8.4hz,2h),7.17-7.13(m,2h),7.08-7.02(m,3h),6.85-6.80(m,2h),6.74(d,j＝8.4hz,2h),6.71-6.67(m,1h),5.63(s,1h),5.33-5.30(m,1h),3.90-3.78(m,2h),3.65-3.32(m,2h),2.87-2.75(m,2h),1.85-1.49(m,6h)。

中间体2：6-溴-1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉

步骤1n-[2-(3-溴苯基)乙基]-4-碘-苯甲酰胺

将4-碘苯甲酸(10.0g，40.32mmol)在亚硫酰氯(40ml，40.32mmol)中的混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物浓缩，以给出呈白色固体的4-碘苯甲酰氯(10.7g，99％)。在0℃下，向2-(3-溴苯基)乙胺(6.0g，29.99mmol)和三乙胺(20ml，149.94mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液逐份添加上面制备的4-碘苯甲酰氯(9.6g，35.99mmol)。将所得混合物在25℃下搅拌4小时，并然后用dcm(500ml)稀释。将水(100ml)添加到反应混合物中并使两层分离。将有机层经无水硫酸钠干燥，并浓缩以给出呈白色固体的标题化合物(12g，93％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.75(d,j＝8.4hz,2h),7.42-7.36(m,3h),7.22-7.09(m,2h),6.15(s,1h),3.69-3.64(m,2h),2.91-2.87(m,2h)。

步骤26-溴-1-(4-碘苯基)-3,4-二氢异喹啉

向n-[2-(3-溴苯基)乙基]-4-碘-苯甲酰胺(来自步骤1，4.73g，11mmol)、五氧化二磷(10.7g，75.5mmol)在无水甲苯(60ml)中的混合物缓慢添加三氯氧磷(113ml，1223.7mmol)。将反应混合物在110℃下搅拌16小时。然后将反应混合物倒入冰水(100ml)中。将溶液的ph值用15％水性naoh溶液调节至9，将混合物用etoac(300ml×3)萃取，并将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并浓缩以给出标题化合物(6g，96％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.78(d,j＝8.0hz,2h),7.44-7.38(m,2h),7.32(d,j＝8.0hz,2h),7.09(d,j＝8.0hz,1h),3.84-3.81(m,2h),2.78(t,j＝7.2hz,2h)。

步骤36-溴-1-(4-碘苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉

在0℃下，向6-溴-1-(4-碘苯基)-3,4-二氢异喹啉(来自步骤2，31.0g，75.2mmol)在乙醇(400ml)中的溶液添加硼氢化钠(8.54g，225.7mmol)。将所得混合物在15℃下搅拌16小时。将溶剂蒸发，并将残留物溶解于dcm(500ml)中。将溶液用水(100ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩以给出呈白色固体的标题化合物(30g，96％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.66(d,j＝8.0hz,2h),7.31(s,1h),7.17(d,j＝8.0hz,1h),7.01(d,j＝8.4hz,2h),6.59(d,j＝8.0hz,1h),4.98(s,1h),3.26-3.20(m,1h),3.10-2.98(m,2h),2.84-2.77(m,1h),1.83(s,1h)。

步骤46-溴-1-(4-碘苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢-1h-异喹啉

向6-溴-1-(4-碘苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(来自步骤3，30.0g，72.4mmol)在dmf(200ml)中的溶液添加2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(84g，362mmol)和n,n-二异丙基乙胺(103ml，579mmol)。将所得混合物在90℃下搅拌16小时，并然后冷却至室温。去除溶剂，并将残留物通过硅胶快速色谱法(在石油醚中的0-5％etoac)纯化，以给出呈棕色油状物的标题化合物(26g，72％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.66(d,j＝8.4hz,2h),7.30(s,1h),7.16(d,j＝8.4hz,1h),7.02(d,j＝8.4hz,2h),6.56(d,j＝8.4hz,1h),4.76(s,1h),3.31-3.26(m,1h),3.12-3.01(m,4h),2.98-2.79(m,2h)。

步骤56-溴-1-[4-[2-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙氧基]苯基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢-1h-异喹啉

在n2气氛下，将2-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙醇(10g，80mmol)、6-溴-1-(4-碘苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢-1h-异喹啉(来自步骤4，8.0g，16mmol)、cui(3g，16mmol)和k2co3(6g，48mmol)在n-prcn(80ml)中的混合物在135℃下搅拌3小时。将反应混合物过滤，并将滤液浓缩至干。将残留物通过快速柱色谱法(在dcm中的0-50％etoac)纯化，以给出呈棕色油状物的标题化合物(3.8g，47％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.28(s,1h),7.13(d,j＝8.0hz,3h),6.83(d,j＝8.0hz,2h),6.57(d,j＝8.4hz,1h),4.73(s,1h),4.58-4.45(m,2h),3.98(t,j＝5.2hz,2h),3.59-3.56(m,2h),3.30-3.19(m,3h),3.10-3.01(m,3h),2.94-2.79(m,5h)。

实施例1011-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-2-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇101

步骤1：1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-2-苯基-6-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉

向1-(4-溴苯基)-2-苯基-6-四氢吡喃-2-基氧基-3,4-二氢-1h-异喹啉(中间体1，370.0mg，0.80mmol)在n-prcn(2.0ml，0.80mmol)中的溶液添加2-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙醇(318mg，2.39mmol)

cui(455mg，2.39mmol)和k2co3(330mg，2.39mmol)。将溶液用n2吹扫5分钟，并在135℃下搅拌16小时。将反应混合物浓缩至干。将残留物通过硅胶柱色谱法(在dcm中的0-5％meoh)纯化，以提供呈浅黄色油状物的标题化合物(140mg，34％)；lcms:517.3[m+h]⁺。

步骤2：将1-[4-[2-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙氧基]苯基]-2-苯基-6-四氢吡喃-2-基氧基-3,4-二氢-1h-异喹啉(来自步骤1，140mg，0.27mmol)在乙酸(8ml)和水(4ml)中的混合物在18℃下搅拌16小时。将反应混合物浓缩至干，并将残留物溶解于etoac(20ml×2)和饱和nahco3(20ml)溶液中。然后将有机层分离并经无水na2so4干燥，之后浓缩至干。将残留物通过硅胶柱色谱法(在dcm中的0-7％meoh)纯化，以提供呈黄色油状物的101(80mg，68％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.25-7.21(m,2h),7.05(d,j＝8.4hz,2h),6.98(d,j＝8.0hz,1h),6.86(d,j＝8.0hz,2h),6.75(t,j＝7.2hz,1h),6.69(d,j＝8.0hz,2h),6.64(d,j＝8.0hz,1h),6.59(s,1h),5.71(s,1h),4.60-4.41(m,2h),3.93(t,j＝4.8hz,2h),3.65-3.50(m,3h),3.48-3.38(m,1h),3.26(t,j＝7.2hz,2h),3.00-2.75(m,4h),2.63-2.59(m,1h)；lcms：433.1[m+h]⁺。

实施例1021-[4-[1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基]氧基苯基]-2-苯基-3,4-二氢-1h-异喹啉-6-醇102

步骤1：4-(2-苯基-6-四氢吡喃-2-基氧基-3,4-二氢-1h-异喹啉-1-基)苯酚

向1-(4-溴苯基)-2-苯基-6-四氢吡喃-2-基氧基-3,4-二氢-1h-异喹啉(中间体1，300mg，0.65mmol)在1,4-二噁烷(5ml)和水(3ml)中的混合物添加pd2(dba)3(591mg，0.65mmol)、koh(36mg，0.65mmol)和t-buxphos(274mg，0.65mmol)。将反应溶液用n2吹扫5分钟，并在90℃下搅拌16小时。将溶液浓缩至干。将残留物通过硅胶柱色谱法(在石油醚中的0-30％etoac)纯化，以给出呈浅黄色油状物的标题化合物(170mg，66％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.25-7.21(m,2h),7.15-7.13(m,1h),7.08-7.06(m,2h),6.95-6.84(m,4h),6.76-6.72(m,1h),6.67(d,j＝8.8hz,2h),5.73(s,1h),5.41-5.40(m,1h),3.95-3.90(m,1h),3.65-3.60(m,2h),3.51-3.45(m,1h),2.95-2.80(m,1h),2.03-1.98(m,1h),1.87-1.85(m,2h),1.71-1.65(m,3h)；lcms：402.0[m+h]⁺。

步骤2：3-[4-(2-苯基-6-四氢吡喃-2-基氧基-3,4-二氢-1h-异喹啉-1-基)苯氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

向4-(2-苯基-6-四氢吡喃-2-基氧基-3,4-二氢-1h-异喹啉-1-基)苯酚(来自步骤1，130mg，0.32mmol)在dmf(3ml)中的混合物添加1-boc-3-碘氮杂环丁烷(137mg，0.49mmol)和cs2co3(106mg，0.32mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌16小时。将溶液浓缩至干。将残留物通过硅胶柱色谱法(在石油醚中的0-20％etoac)纯化，以提供呈浅黄色油状物的标题化合物(90mg，50％)。lcms:557.1[m+h]⁺。

步骤3：1-[4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)苯基]-2-苯基-3,4-二氢-1h-异喹啉-6-醇

在0℃下向3-[4-(2-苯基-6-四氢吡喃-2-基氧基-3,4-二氢-1h-异喹啉-1-基)苯氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(来自步骤2，130mg，0.23mmol)在二氯甲烷(2ml)中的混合物添加2,2,2-三氟乙酸(0.20ml)。将反应温热至25℃并再搅拌3小时。向反应混合物中添加饱和水性nahco3(10ml)。将混合物用dcm(10ml×2)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，并浓缩以提供呈黄色油状物的标题化合物(86mg，99％)。将粗化合物直接用于下一步骤。lcms:373.0[m+h]⁺。

步骤4：向1-[4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)苯基]-2-苯基-3,4-二氢-1h-异喹啉-6-醇(来自步骤3，86mg，0.23mmol)在dmf(5ml)中的溶液添加1-溴-3-氟丙烷(33mg，0.23mmol)和diea(0.08ml，0.46mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌6小时。将反应混合物浓缩，并将残留物通过二氧化硅色谱法(在dcm中的0-5％meoh)纯化，以提供呈浅黄色固体的102(29mg，29％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.23(t,j＝8.0hz,2h),7.11-7.09(m,3h),6.84(d,j＝8.0hz,2h),6.76(t,j＝7.2hz,1h),6.71-6.60(m,4h),5.72(s,1h),4.78-4.70(m,1h),4.58-4.40(m,2h),3.89-3.83(m,2h),3.66-3.60(m,1h),3.50-3.44(m,1h),3.15-3.07(m,2h),2.92-2.77(m,2h),2.68(t,j＝6.8hz,2h),1.83-1.76(m,2h)。lcms:433.0[m+h]⁺。

实施例103和1042-氟-1-[(1s)-1-[4-[2-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙氧基]苯基]-6-羟基-3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基]-2-甲基-丙-1-酮103和2-氟-1-[(1r)-1-[4-[2-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙氧基]苯基]-6-羟基-3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基]-2-甲基-丙-1-酮104

步骤1：1-(4-碘苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉

在密封的微波管中将2-(3-甲氧基苯基)乙胺(300mg，1.984mmol)和4-碘苯甲醛(483mg，2.08mmol)在甲苯(4ml)和tfa(1.5ml)中的混合物在140℃下在微波中加热30min。将混合物浓缩。将残留物溶解于etoac中，用饱和的nahco3(2x)洗涤。将有机物干燥(na2so4)，过滤并浓缩。将粗产物通过二氧化硅快速色谱法(0-10％meoh/dcm)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(630mg，87％产率)。¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.66–7.60(m,2h),7.05–6.99(m,2h),6.68–6.64(m,1h),6.63–6.60(m,2h),4.98(s,1h),3.77(s,3h),3.25–3.17(m,1h),3.11–2.92(m,2h),2.81–2.73(m,1h)。lcms(esi)m/z366[m+h⁺]。

步骤2：1-(4-碘苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇

在-78℃下向1-(4-碘苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(623mg，1.706mmol)在dcm(11.4ml)中的溶液逐滴添加在dcm(3.4ml)中的bbr3(1mol/l)。将混合物温热至0℃并搅拌1h。然后将混合物在室温下搅拌1h。将混合物再次冷却至-78℃，用meoh(5ml)淬灭，温热至室温并浓缩成固体，将该固体与dcm一起研磨，以给出645mg灰白色固体。将粗产物通过二氧化硅快速色谱法(0-10％meoh/dcm)纯化，以给出呈灰白色固体的标题化合物(490mg，81.8％产率)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.57(s,1h),9.02(s,1h),7.90–7.79(m,2h),7.22–7.11(m,2h),6.67(d,j＝2.5hz,1h),6.61(dd,j＝8.5,2.5hz,1h),6.53(dd,j＝8.5,0.8hz,1h),5.64(d,j＝4.5hz,1h),3.42–3.28(m,2h),3.16–3.06(m,1h),2.98(dt,j＝17.3,5.7hz,1h)。lcms(esi)m/z352[m+h⁺]。

步骤3：2-氟-1-(6-羟基-1-(4-碘苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)-2-甲基丙-1-酮

向1-(4-碘苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇(195mg，0.555mmol)在dmf(2.2ml)中的溶液逐滴添加dipea(108mg，0.833mmol)，随后逐滴添加2-氟-2-甲基-丙酰氯(1m在chcl3中)(0.666ml，0.666mmol)。将混合物在室温下搅拌20min。将反应用饱和的nahco3淬灭，用etoac(2x)萃取。将合并的有机物干燥(na2so4)，过滤并浓缩。将粗产物通过二氧化硅快速色谱法(0-50％iproac/庚烷)纯化，以给出标题化合物(210mg，86.1％产率)。lcms(esi)m/z440[m+h⁺]。

步骤4：在微波小瓶中将2-氟-1-[6-羟基-1-(4-碘苯基)-3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基]-2-甲基-丙-1-酮(157mg，0.357mmol)、2-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙醇(190mg，1.43mmol)、cui(27mg，0.143mmol)和k2co3(148mg，1.072mmol)在丁腈(2.4ml)中的混合物用n2吹扫5min，并然后密封并在135℃下加热15h。将混合物通过硅藻土过滤，浓缩。将粗产物通过手性sfc(chiralpakad150x21.1mm，5μm；20％meoh，具有0.1％nh4oh)纯化，以给出呈灰白色固体的103(60mg，38％产率)和104(64mg，40％产率)。

103第1个峰：¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.35(s,1h),6.99(d,j＝8.7hz,2h),6.90–6.77(m,3h),6.63–6.53(m,3h),4.49(dd,j＝47.6,6.2hz,2h),4.22–4.07(m,1h),3.86(t,j＝5.5hz,2h),3.28–3.17(m,3h),3.07–2.92(m,2h),2.92–2.79(m,1h),2.79–2.58(m,4h),1.56(dd,j＝21.9,11.8hz,6h)。

104第2个峰：¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.34(s,1h),6.99(d,j＝8.3hz,2h),6.91–6.77(m,3h),6.63–6.50(m,3h),4.49(dd,j＝47.6,6.1hz,2h),4.22–4.07(m,1h),3.86(s,2h),3.30–3.14(m,2h),3.09–2.91(m,4h),2.95–2.79(m,1h),2.80–2.59(m,3h),1.72–1.39(m,6h)。lcms(esi)m/z445[m+h⁺]。

实施例107和108(1s)-1-[4-[2-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙氧基]苯基]-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-6-醇107和(1r)-1-[4-[2-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙氧基]苯基]-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-6-醇108

步骤1：1-(4-碘苯基)-6-甲氧基-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲醛

将2-(3-甲氧基苯基)乙胺(516mg，3.41mmol)和1-(4-碘苯基)乙酮(700mg，2.84mmol)在ti(ipro)4(1.26ml)中的混合物在80℃下加热3h。在0℃下添加乙酸-甲酸酐(由甲酸(131g，284.5mmol)和乙酸酐(29.05g，284.5mmol)制备)的溶液，并在70℃下加热2h。在0℃下向该反应混合物中添加tfa(64.88g，569mmol)。然后将混合物在70℃加热1.5h。然后将混合物浓缩。将残留物溶解于etoac中，用盐水/饱和nahco3(1:1)洗涤两次。将水层用etoac反萃取一次。将合并的有机物干燥(na2so4)，过滤并浓缩。将粗产物通过二氧化硅快速色谱法(0-60％iproac/庚烷)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(950mg，82％产率)。¹hnmr(400mhz,氯仿-d)8.15(s,1h),7.677.54(m,2h),7.126.95(m,2h),6.796.62(m,3h),4.103.98(m,1h),3.77(s,3h),3.733.61(m,1h),2.932.84(m,2h),1.98(s,3h)。lcms(esi)m/z408[m+h⁺]。

步骤2：1-(4-碘苯基)-6-甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉

将1-(4-碘苯基)-6-甲氧基-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2-甲醛(950mg，2.33mmol)在etoh(80ml)和naoh(20％于水中，78.7ml)中的混合物溶液在回流下加热43h。将混合物冷却至室温，将各层分离，将水层用etoac(2x)萃取。将合并的有机物浓缩。将残留物在dcm与水之间分配。将各层分离，将水层用dcm(2x)萃取。将合并的有机物干燥(na2so4)，过滤并浓缩。将粗产物通过二氧化硅快速色谱法(0-5％meoh/dcm)纯化，以给出呈黄色油状物的标题化合物(635mg，71.8％产率)。lcms(esi)m/z380[m+h⁺]。

步骤3：1-(4-碘苯基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇

在-78℃下向1-(4-碘苯基)-6-甲氧基-1-甲基-3,4-二氢-2h-异喹啉(586mg，1.545mmol)在dcm(10.30ml)中的溶液逐滴添加在dcm中的bbr3(1m，4.64ml)。将混合物温热至0℃并搅拌2h。将混合物再次冷却至-78℃，用meoh(5ml)淬灭，温热至室温并浓缩成固体，将该固体与dcm一起研磨，以给出棕色固体。将粗固体通过二氧化硅快速色谱法(0-10％meoh/dcm)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(476mg，84.3％产率)。lcms(esi)m/z366[m+h⁺]。

步骤4：6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(4-碘苯基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉

向1-(4-碘苯基)-1-甲基-3,4-二氢-2h-异喹啉-6-醇(476mg，1.30mmol)和咪唑(266mg，3.91mmol)在dmf(6.5ml)中的溶液逐滴添加叔丁基二甲基甲硅烷基氯、tbdms-cl(354mg，2.35mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。将混合物用etoac稀释，用饱和的nahco3洗涤。将水层再一次用etoac萃取。将合并的有机物干燥(na2so4)，过滤并浓缩。将粗产物通过二氧化硅快速色谱法(0-50％iproac/庚烷)纯化，以给出呈浅黄色油状物的标题化合物(492mg，78.7％产率)。lcmsm/z480[m+h⁺]。

步骤5：6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-1-(4-碘苯基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉

将叔丁基-[[1-(4-碘苯基)-1-甲基-3,4-二氢-2h-异喹啉-6-基]氧基]-二甲基-硅烷(357mg，0.745mmol)、(2-氟-2-甲基-丙基)三氟甲磺酸酯(1.23g，5.47mmol)和dipea(707mg，5.47mmol)在1,4-二噁烷(5ml)中的混合物在100℃下加热23h。将混合物用etoac稀释，用饱和的nahco3洗涤。将水层用etoac萃取。将合并的有机物干燥(na2so4)，过滤并浓缩。将粗产物通过二氧化硅快速色谱法(0-10％iproac/庚烷)纯化，以给出呈无色油状物的标题化合物(280mg，67.9％产率)。¹hnmr(400mhz,氯仿-d)7.607.52(m,2h),7.207.12(m,2h),6.54(d,j＝2.5hz,1h),6.496.43(m,1h),6.40(d,j＝8.6hz,1h),3.29(dddd,j＝12.1,5.6,3.0,1.8hz,1h),3.173.06(m,1h),2.93(ddd,j＝12.0,10.8,3.4hz,1h),2.69(dt,j＝15.9,3.2hz,1h),2.57(t,j＝13.9hz,1h),2.21(dd,j＝32.8,14.3hz,1h),1.63(s,3h),1.13(dd,j＝21.7,11.4hz,6h),0.97(s,9h),0.18(s,6h)。lcms(esi)m/z554[m+h⁺]。

步骤6：6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉

在微波小瓶中将6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-1-(4-碘苯基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(278mg，0.mmol)、2-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙醇(200mg，1.51mmol)、cui(38mg，0.201mmol)和k2co3(208mg，1.51mmol)在丁腈(3.35ml)中的混合物用n2吹扫5min，并然后密封并在135℃下加热17h。将混合物通过硅藻土过滤，用etoac洗涤，浓缩。使用该粗产物而无需纯化。lcms(esi)m/z559[m+h⁺]。

步骤7：向6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(281mg，0.502mmol)在thf(2.01ml)中的溶液添加在thf中的tbaf(1m，0.502ml)。将混合物在室温下搅拌2.5h。将混合物用etoac和盐水稀释。将各层分离。将水层用etoac(2x)萃取。将合并的有机物干燥(na2so4)，过滤并浓缩。将粗产物通过手性sfc(chiralpakid150x21.1mm，5um；35％meoh，具有0.1％nh4oh)纯化，以给出呈灰白色固体的107(44.7mg，20％产率)和108(43.4mg，19.4％产率)。lcms(esi)m/z559[m+h⁺]。

107第1个峰：¹hnmr(400mhz,dmso-d6)9.07(s,1h),7.26-7.17(m,2h),6.80-6.72(m,2h),6.43(d,j＝2.4hz,1h),6.40-6.35(m,1h),6.34(d,j＝8.6hz,1h),4.56(d,j＝6.3hz,1h),4.44(d,j＝6.3hz,1h),3.86(t,j＝5.6hz,2h),3.30-3.21(m,2h),3.15-3.03(m,1h),3.02-2.90(m,3h),2.89-2.79(m,1h),2.77-2.66(m,3h),2.63(dt,j＝15.6,3.3hz,1h),2.18(dd,j＝31.2,14.4hz,1h),1.55(s,3h),1.07(dd,j＝21.7,12.4hz,6h)。

108第2个峰：¹hnmr(400mhz,dmso-d6)9.05(s,1h),7.26-7.17(m,2h),6.79-6.70(m,2h),6.42(d,j＝2.4hz,1h),6.37(dd,j＝8.6,2.4hz,1h),6.33(d,j＝8.5hz,1h),4.55(d,j＝6.2hz,1h),4.44(d,j＝6.2hz,1h),3.86(t,j＝5.6hz,2h),3.143.04(m,1h),3.03-2.90(m,3h),2.89-2.80(m,1h),2.79-2.66(m,3h),2.62(dt,j＝15.5,3.3hz,1h),2.18(dd,j＝31.2,14.4hz,1h),1.55(s,3h),1.07(dd,j＝21.7,12.4hz,6h)。

实施例109和110(1s)-1-[4-[2-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙氧基]苯基]-2-甲基磺酰基-3,4-二氢-1h-异喹啉-6-醇109和(1r)-1-[4-[2-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙氧基]苯基]-2-甲基磺酰基-3,4-二氢-1h-异喹啉-6-醇110

步骤1：1-(4-碘苯基)-6-甲氧基-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉

向1-(4-碘苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(119mg，0.326mmol)和dipea(93mg，0.717mmol)在dcm(2.2ml)中的溶液逐滴添加甲磺酰氯(75mg，0.652mmol)。将混合物在室温下搅拌30min。将反应用饱和的nahco3淬灭，用dcm(3x)萃取。将合并的有机物干燥(na2so4)，过滤并浓缩。将粗产物通过二氧化硅快速色谱法(0-50％iproac/庚烷)纯化，以给出呈灰白色固体的标题化合物(140mg，96.9％产率)。¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.69–7.58(m,2h),7.04–6.96(m,2h),6.91(d,j＝8.4hz,1h),6.80–6.70(m,2h),5.95(s,1h),3.84–3.78(m,3h),3.81(s,3h),3.33–3.20(m,1h),3.14–3.00(m,1h),2.81–2.72(m,1h),2.63(s,3h)。lcms(esi)m/z444[m+h⁺]。

步骤2：1-(4-碘苯基)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇

在-78℃下向1-(4-碘苯基)-6-甲氧基-2-甲基磺酰基-3,4-二氢-1h-异喹啉(138mg，0.3113mmol)在dcm(2ml)中的溶液添加在dcm(0.623ml)中的bbr3(1mol/l)。然后将混合物在0℃下搅拌1h。将混合物再次冷却至-78℃并用meoh淬灭。将混合物浓缩。将粗产物通过二氧化硅快速色谱法(0-60％iproac/庚烷)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(130mg，97.3％产率)。¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.69–7.57(m,2h),7.04–6.94(m,2h),6.90–6.81(m,1h),6.73–6.64(m,2h),5.95(d,j＝1.2hz,1h),4.74(s,1h),3.86–3.73(m,1h),3.36–3.19(m,1h),3.13–2.94(m,1h),2.79–2.69(m,1h),2.64(s,3h)。lcms(esi)m/z430[m+h⁺]。

步骤3：在微波小瓶中将1-(4-碘苯基)-2-甲基磺酰基-3,4-二氢-1h-异喹啉-6-醇(130mg，0.303mmol)、2-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙醇(161mg，1.21mmol)、cui(0.1211mmol，23mg)和k2co3(125mg，0.908mmol)在丁腈(2ml)中的混合物用n2吹扫5min，并然后密封并在135℃下加热17h。将混合物通过硅藻土过滤并浓缩。将粗产物通过手性sfc(chiralpakad(250x30.0mm，5um；15％meoh，具有0.1％nh4oh)纯化，以给出呈黄色固体的109(0.04281mmol，14.14％产率，18.6mg)和110(14.36％产率，18.9mg)。

109第1个峰：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.37(s,1h),7.10–7.00(m,2h),6.91–6.79(m,3h),6.64–6.55(m,2h),5.81(s,1h),4.49(dd,j＝47.6,6.2hz,2h),3.87(t,j＝5.6hz,2h),3.67–3.55(m,1h),3.30–3.26(m,2h),3.22–3.12(m,1h),3.01–2.96(m,2h),2.96–2.86(m,1h),2.78–2.61(m,7h)。

110第2个峰：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.36(s,1h),7.11–6.99(m,2h),6.91–6.78(m,3h),6.64–6.54(m,2h),5.81(s,1h),4.49(dd,j＝47.6,6.2hz,2h),3.87(t,j＝5.6hz,2h),3.68–3.53(m,1h),3.31–3.23(m,2h),3.22–3.11(m,1h),3.02–2.96(m,2h),2.96–2.87(m,1h),2.81–2.61(m,7h)。lcms(esi)m/z435[m+h+]。

实施例118、119、120、121(1s,4r)-1-[4-[2-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙氧基]苯基]-4-甲基-2-甲基磺酰基-3,4-二氢-1h-异喹啉-6-醇118、(1s,4s)-1-[4-[2-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙氧基]苯基]-4-甲基-2-甲基磺酰基-3,4-二氢-1h-异喹啉-6-醇119、(1r,4s)-1-[4-[2-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙氧基]苯基]-4-甲基-2-甲基磺酰基-3,4-二氢-1h-异喹啉-6-醇120和(1r,4r)-1-[4-[2-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙氧基]苯基]-4-甲基-2-甲基磺酰基-3,4-二氢-1h-异喹啉-6-醇121

步骤1：1-甲氧基-3-(1-硝基丙-2-基)苯

在0℃下向甲基锂/溴化锂、melilibr复合物在et2o(1.5m，20.4ml)中的溶液逐滴添加碘化亚铜cui(31.36mmol，5973mg)，随后逐滴添加在thf(20ml)中的1-甲氧基-3-[(e)-2-硝基乙烯基]苯(4.225g，23.6mmol)。将混合物在0℃下搅拌3h，倒入nh4oh(用nh4cl饱和)(300ml)中，并用et2o(2x)萃取。将合并的有机物干燥(na2so4)，过滤并浓缩。将粗产物通过二氧化硅快速色谱法(0-15％iproac/庚烷iproac/庚烷)纯化，以给出呈无色油状物的标题化合物(964mg，21％产率)。¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.29–7.23(m,1h),6.92–6.67(m,3h),4.63–4.37(m,2h),3.68–3.51(m,1h),1.37(d,j＝7.0hz,3h)。

步骤2：2-(3-甲氧基苯基)丙-1-胺

向1-甲氧基-3-(1-甲基-2-硝基-乙基)苯(6.634mmol，1295mg)在meoh(26.5ml)中的溶液添加10％pd/c(494mg)，随后添加甲酸铵(2.09g，33.2mmol)。将混合物在室温下搅拌4h。将混合物过滤并浓缩。将残留物悬浮于具有1ml的25％naoh和氯仿的水中。将各层分离。将水层用nacl饱和，用chcl3/iproh(3/1)萃取两次。将合并的有机物干燥(na2so4)，过滤并浓缩，以给出呈无色油状物的标题化合物(850mg，77.6％产率)。¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.26–7.18(m,1h),6.84–6.79(m,1h),6.79–6.71(m,2h),3.81(d,j＝0.5hz,3h),2.84(d,j＝6.9hz,2h),2.72(h,j＝6.9hz,1h),1.25(dd,j＝6.9,0.5hz,3h)。lcms(esi)m/z166[m+h⁺]。

步骤3：1-(4-碘苯基)-6-甲氧基-4-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉

在密封的微波管中将2-(3-甲氧基苯基)丙-1-胺(535mg，3.24mmol)和4-碘苯甲醛(751mg，3.24mmol)在甲苯(6.5ml)和tfa(4.9ml)中的混合物在150℃下在微波中加热2h。将混合物浓缩。将残留物溶解于etoac中并用饱和的nahco3洗涤。将水层用etoac(2x)萃取。将合并的有机物干燥(na2so4)，过滤并浓缩。将粗产物通过二氧化硅快速色谱法(0-10％meoh/dcm)纯化，以给出呈灰白色固体的标题化合物(1.087g，88.5％产率)。¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.73–7.55(m,2h),7.06–6.96(m,2h),6.86–6.79(m,1h),6.63–6.57(m,2h),4.99(s,0.84h),4.96(s,0.23h),3.79(d,j＝0.9hz,3h),3.25(dd,j＝12.1,5.3hz,1h),3.10–2.97(m,1h),2.73(dd,j＝12.1,8.1hz,1h),1.42(d,j＝6.7hz,0.6h),1.31(d,j＝6.9hz,2.6h)。lcms(esi)m/z380[m+h⁺]。

步骤4：1-(4-碘苯基)-6-甲氧基-4-甲基-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉

向1-(4-碘苯基)-6-甲氧基-4-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(500mg，1.32mmol)和dipea(341mg，2.64mmol)在dcm(8.8ml)中的溶液逐滴添加甲磺酰氯(272mg，2.37mmol)。将混合物在室温下搅拌20min。将反应用饱和的nahco3淬灭，用dcm(3x)萃取。将合并的有机物干燥(na2so4)，过滤并浓缩。将粗产物通过二氧化硅快速色谱法(0-50％iproac/庚烷)纯化，以给出呈灰白色固体的标题化合物(580mg，96.2％产率)。lcms(esi)m/z458[m+h⁺]。

步骤5：1-(4-碘苯基)-4-甲基-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇

在-78℃下向1-(4-碘苯基)-6-甲氧基-4-甲基-2-甲基磺酰基-3,4-二氢-1h-异喹啉(580mg，1.27mmol)在dcm(8.455ml)中的溶液添加在dcm中的bbr3(1m，2.54ml)。然后将混合物在0℃下搅拌3h。将混合物再次冷却至-78℃，用meoh淬灭，浓缩。将粗产物通过二氧化硅快速色谱法(0-5％meoh/dcm)纯化，以给出呈白色泡沫的标题化合物(555mg，98.7％产率)。lcms(esi)m/z444[m+h⁺]。

步骤6：在微波小瓶中将1-(4-碘苯基)-4-甲基-2-甲基磺酰基-3,4-二氢-1h-异喹啉-6-醇(555mg，1.252mmol)、2-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙醇(834mg，6.26mmol)、cui(95mg，0.501mmol)和k2co3(519mg，3.76mmol)在丁腈(8.35ml)中的混合物用n2吹扫5min，并然后密封并在135℃下加热24h。将混合物通过硅藻土过滤，浓缩。将粗产物通过手性sfc(chiralpakid150x21.1mm，5μm；40％meoh，具有0.1％nh4oh)纯化，以给出呈黄色固体的分离的118、119、120和121。lcms(esi)m/z449[m+h⁺]。

118第1个峰：(1s,4r)-1-[4-[2-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙氧基]苯基]-4-甲基-2-甲基磺酰基-3,4-二氢-1h-异喹啉-6-醇(53mg，9.4％产率)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.34(s,1h),7.18–7.03(m,2h),6.91–6.82(m,2h),6.78(d,j＝8.4hz,1h),6.63(d,j＝2.5hz,1h),6.57(dd,j＝8.3,2.5hz,1h),5.78(s,1h),4.49(dd,j＝47.6,6.3hz,2h),3.88(t,j＝5.6hz,2h),3.50–3.42(m,1h),3.29–3.20(m,3h),2.98(t,j＝6.4hz,2h),2.94–2.86(m,1h),2.76–2.65(m,3h),2.46(s,3h),1.23(d,j＝6.9hz,3h)。

119第2个峰：(1s,4s)-1-[4-[2-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙氧基]苯基]-4-甲基-2-甲基磺酰基-3,4-二氢-1h-异喹啉-6-醇(55mg，9.8％产率)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.37(s,1h),7.08–6.98(m,2h),6.91–6.82(m,2h),6.82–6.74(m,2h),6.59(dd,j＝8.3,2.5hz,1h),5.82(s,1h),4.49(dd,j＝47.6,6.3hz,2h),3.88(t,j＝5.6hz,2h),3.71–3.60(m,1h),3.29–3.26(m,2h),3.13–3.03(m,1h),3.02–2.94(m,2h),2.77–2.64(m,7h),1.21(d,j＝6.7hz,3h)。

120第3个峰：(1r,4s)-1-[4-[2-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙氧基]苯基]-4-甲基-2-甲基磺酰基-3,4-二氢-1h-异喹啉-6-醇(71mg，10.9％产率)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.18(s,1h),7.15–6.95(m,2h),6.91–6.83(m,2h),6.81–6.74(m,2h),6.63–6.54(m,1h),5.82(s,1h),4.50(dd,j＝47.6,6.2hz,2h),3.88(t,j＝5.6hz,2h),3.73–3.05(m,4h),3.00(t,j＝6.6hz,2h),2.76–2.68(m,4h),2.67(s,3h),1.21(d,j＝6.7hz,3h)。

121第4个峰：(1r,4r)-1-[4-[2-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙氧基]苯基]-4-甲基-2-甲基磺酰基-3,4-二氢-1h-异喹啉-6-醇(58mg，10.3％产率)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.34(s,1h),7.16–7.07(m,2h),6.90–6.83(m,2h),6.78(d,j＝8.4hz,1h),6.63(d,j＝2.5hz,1h),6.57(dd,j＝8.3,2.5hz,1h),5.78(s,1h),4.49(dd,j＝47.6,6.2hz,2h),3.88(t,j＝5.5hz,2h),3.46(dd,j＝12.4,4.1hz,1h),3.30–3.16(m,3h),2.98(t,j＝6.6hz,2h),2.95–2.85(m,1h),2.77–2.62(m,3h),2.46(s,3h),1.23(d,j＝6.9hz,3h)。

实施例123和124(6s,8r)-6-(2,6-二氟-4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-6,7,8,9-四氢-3h-吡唑并[4,3-f]异喹啉123和(6r,8s)-6-(2,6-二氟-4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-6,7,8,9-四氢-3h-吡唑并[4,3-f]异喹啉124

步骤1：1-(1h-吲唑-4-基)丙-2-胺

将1h-吲唑-4-甲醛(2.07g，14.2mmol)

和乙酸铵(983mg，12.7mmol)在硝基乙烷(20ml)中的混合物在100℃下加热3h。将反应混合物冷却，用乙酸异丙酯稀释，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将残留物通过快速色谱法(硅胶20-100％iproac/庚烷)纯化，以获得呈黄色固体的4-[2-硝基prop-1-烯基]-1h-吲唑(1.38g)。

将上述固体(1.30g，6.4mmol)溶解于无水thf(75ml)中并在冰浴中冷却。使用注射器向该溶液中添加氢化铝锂lialh4(26ml，1m)。将所得的非均相混合物在回流下加热2h，并然后在冰浴中冷却，并且用少量冰块、随后用2nnaoh(5ml)淬灭。将固体通过硅藻土过滤去除，并用乙酸异丙酯充分洗涤。将滤液经硫酸钠干燥并浓缩。将残留物通过快速色谱法(硅胶，0-5％氨水在meoh/dcm中)纯化以获得1-(1h-吲唑-4-基)丙-2-胺(750mg，67％)：ms＝176(m+h)。

步骤2：6-(2,6-二氟-4-碘苯基)-8-甲基-6,7,8,9-四氢-3h-吡唑并[4,3-f]异喹啉

在微波反应器中，将1-(1h-吲唑-4-基)丙-2-胺(320mg，1.8mmol)、(2,6-二氟-4-碘苯甲醛(500mg，1.82mmol)和tfa(1.1ml)在dce(5ml)中的混合物在155℃下加热55min。将反应混合物冷却并浓缩。将残留物溶解于乙酸异丙酯中，并用碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将黄色固体通过过滤收集以获得6-(2,6-二氟-4-碘苯基)-8-甲基-6,7,8,9-四氢-3h-吡唑并[4,3-f]异喹啉(300mg，41％)：¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.22(s,1h),10.06(s,1h),8.81(s,1h),8.19(s,1h),7.78(d,j＝8.7hz,2h),7.37(d,j＝8.7hz,1h),6.71(d,j＝8.7hz,1h),6.22(d,j＝9.7hz,1h),4.00(d,j＝12.2hz,1h),3.45(d,j＝18.3hz,1h),3.14(t,j＝15.1hz,1h),1.50(d,j＝6.3hz,3h)；ms：426.0(m+h)；

步骤3：6-(2,6-二氟-4-碘苯基)-8-甲基-3-(四氢-2h-吡喃-2-基)-6,7,8,9-四氢-3h-吡唑并[4,3-f]异喹啉

向6-(2,6-二氟-4-碘苯基)-8-甲基-6,7,8,9-四氢-3h-吡唑并[4,3-f]异喹啉(800mg，1.88mmol)在dcm(10ml)中的悬浮液添加二氢吡喃(8.0ml，87mmol)和ppts(710mg，2.82mmol)并将混合物在环境温度下搅拌20h。将澄清溶液用dcm稀释，并用碳酸氢钠溶液洗涤，随后用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将残留物通过快速色谱法(硅胶，0-5％meoh/dcm)纯化，以获得黄色胶状物(850mg)：ms:510.1(m+h)

步骤4：6-(2,6-二氟-4-碘苯基)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-3-(四氢-2h-吡喃-2-基)-6,7,8,9-四氢-3h-吡唑并[4,3-f]异喹啉

将上述残留物溶解于dce(10ml)中，并添加2-氟-2-甲基丙基三氟甲磺酸酯(530mg，0.9mmol)和碳酸钾(460mg，3.3mmol)，并将所得混合物在90℃下加热10天。将反应混合物冷却并通过硅藻土过滤。将滤液用乙酸异丙酯稀释，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将残留物通过柱色谱法(硅胶，0-100％iproac/庚烷)纯化，以获得标题化合物(530mg，54％)：ms:584.1(m+h)。

步骤5：6-(2,6-二氟-4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-3-(四氢-2h-吡喃-2-基)-6,7,8,9-四氢-3h-吡唑并[4,3-f]异喹啉

通过用氮气换气/排气三次，将6-(2,6-二氟-4-碘苯基)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-3-(四氢-2h-吡喃-2-基)-6,7,8,9-四氢-3h-吡唑并[4,3-f]异喹啉(300mg，0.51mmol)、2-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙醇(103mg，0.77mmol)、碘化亚铜(29mg，0.15mmol)在丁腈(2ml)中的混合物脱气。将所得混合物在140℃下在密封烧瓶中加热20h。将反应混合物冷却，用乙酸异丙酯稀释，并通过硅藻土过滤。将滤液用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将残留物通过柱色谱法(硅胶，0-5％meoh/dcm)纯化，以获得所希望的偶联产物(130mg，43％)：ms:589.3(m+h)。

步骤6：将上述材料溶解于甲醇(2ml)中，并添加水性hcl(1ml，1m)并在环境温度下搅拌20h。将反应混合物用1nnaoh(1ml)碱化并浓缩。用手性超流体色谱法(柱：ad，流动相：具有0.1％nh4oh的ipa)进行手性分离，提供两种对映异构体123和124：rt1.48min和1.71min。

123(6s,8r)-6-(2,6-二氟-4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-6,7,8,9-四氢-3h-吡唑并[4,3-f]异喹啉(35mg)：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.10(d,j＝1.0hz,1h),7.21(dd,j＝8.7,1.0hz,1h),6.70–6.56(m,3h),5.16(s,1h),4.50(dd,j＝47.6,6.2hz,2h),3.93(t,j＝5.4hz,2h),3.30–3.20(m,2h),3.16–2.89(m,6h),2.81–2.54(m,4h),1.18–1.07(m,6h),0.98(d,j＝21.6hz,3h)；ms＝505.2(m+h)。rt＝1.48min。

124(6r,8s)-6-(2,6-二氟-4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-6,7,8,9-四氢-3h-吡唑并[4,3-f]异喹啉(40mg)：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.10(d,j＝1.0hz,1h),7.21(d,j＝8.7hz,1h),6.69–6.58(m,3h),5.16(s,1h),4.50(dd,j＝47.6,6.2hz,2h),3.93(t,j＝5.4hz,2h),3.51–3.33(m,2h),3.23–2.86(m,5h),2.77–2.52(m,5h),1.19–1.04(m,6h),0.98(d,j＝21.6hz,3h)。ms＝505.2，rt：1.71min。

实施例127和128(s)-1-(二氟甲基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇127和(r)-1-(二氟甲基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇128

步骤1：6-(苄基氧基)-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮

向6-羟基-3,4-二氢-2h-异喹啉-1-酮(200mg，1.23mmol)在dmf(2ml)中的溶液逐滴添加苄基溴(0.13ml，1.1mmol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将混合物用etoac(20ml)稀释，用饱和的nahco3(10ml)溶液洗涤。将水相再一次用etoac萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过二氧化硅快速色谱法(在石油醚中的0-30％etoac)纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(300mg，97％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.00–8.03(m,1h),7.72–7.28(m,5h),6.95(d,j＝8.8hz,1h),6.79(d,j＝2.4hz,1h),6.02(s,1h),3.57–3.53(m,2h),3.00–2.96(m,2h)。

步骤2：6-(苄基氧基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮

在0℃下向6-苄基氧基-3,4-二氢-2h-异喹啉-1-酮(来自步骤1，300mg，1.18mmol)在dmf(3ml)中的溶液添加nah(95mg，2.37mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。向上述溶液逐滴添加在dmf(1ml)中的(2-氟-2-甲基-丙基)三氟甲磺酸酯(319mg，1.42mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。将饱和的nh4cl溶液(2ml)添加到反应混合物中，并将混合物用etoac(20ml)稀释，并用水(10ml)洗涤。将有机层经无水na2so4干燥，之后浓缩至干。将粗产物通过硅胶快速色谱法(在石油醚中的0-30％etoac)纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(200mg，52％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.02(d,j＝8.8hz,1h),7.50-7.31(m,5h),6.95(dd,j＝8.8,2.4hz,1h),6.77(d,j＝2.0hz,1h),5.12(s,2h),3.77(d,j＝23.6hz,2h),3.69(t,j＝6.8hz,2h),2.96(t,j＝6.4hz,2h),1.44(d,j＝21.6hz,6h)；lcms：327.9[m+h]⁺。

步骤3：6-(苄基氧基)-1-(4-溴苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3,4-二氢异喹啉-2-鎓

在25℃下向1-溴-4-碘苯(3.89g，13.75mmol)在己烷(40ml)中的溶液添加n-buli(5.5ml，13.75mmol)(2.5m在己烷中)，立即形成白色沉淀。将反应混合物在25℃下搅拌1小时，并然后冷却至-78℃，并且添加6-苄基氧基-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮(来自步骤2，1.5g，4.58mmol)在thf(30ml)中的溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时。将水添加至反应混合物中，并将混合物用etoac(60ml)稀释并温热至25℃。添加hclo4(2.96g，20.62mmol)并将反应混合物在25℃下搅拌30分钟。将反应混合物用水(100ml)稀释，并用etoac(100ml×2)萃取。将有机层合并，用盐水(150ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，浓缩以提供呈黄色油状物的标题化合物，将该黄色油状物直接用于下一步骤(2.14g，99％)。lcms:466.2[m⁺]。

步骤4：2-(6-(苄基氧基)-1-(4-溴苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-2,2-二氟乙酸乙酯

向6-苄基氧基-1-(4-溴苯基)-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3,4-二氢异喹啉-2-鎓(来自步骤2，2.14g，4.58mmol)在dmf(40ml)中的混合物添加kf(798mg，13.74mmol)。然后逐滴添加二氟(三甲基甲硅烷基)乙酸乙酯(1.8g，9.16mmol)在dmf(10ml)中的溶液，并将反应混合物在25℃下搅拌16小时。将饱和的水性nahco3溶液(150ml)添加至反应混合物中，并将混合物用dcm(150ml×2)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。将残留物通过柱色谱法(在石油醚中的0-5％etoac)纯化，以提供呈无色油状物的标题化合物(1.65g，61％)。lcms:590.2[m+h⁺]。

步骤5：2-(6-(苄基氧基)-1-(4-溴苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-2,2-二氟乙酸

向2-(6-(苄基氧基)-1-(4-溴苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(来自步骤3，1.55g，2.63mmol)在1,4-二噁烷(15ml)中的混合物添加1mlioh.h2o(7.88ml，7.88mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时。用1mhcl将反应混合物酸化至ph＝1，并将混合物用dcm(50ml×3)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并浓缩，以提供呈白色固体的标题化合物(1.45g，98％)，将该白色固体直接用于下一步骤。lcms:562.2[m+h⁺]。

步骤6：6-(苄基氧基)-1-(4-溴苯基)-1-(二氟甲基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉

将2-(6-(苄基氧基)-1-(4-溴苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-2,2-二氟乙酸(来自步骤4，1.55g，2.76mmol)和csf(2.09g，13.78mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(45ml)中的混合物在n2气氛下在190℃下搅拌28小时。在冷却至25℃之后，将反应混合物用etoac(300ml)稀释，用水(150ml×3)和盐水(150ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。将残留物通过柱色谱法(在石油醚中的0-5％etoac)和制备型tlc(在石油醚中的10％etoac)纯化，以提供呈无色油状物的标题化合物(610mg，43％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.44-7.32(m,7h),7.27-7.25(m,2h),6.78(d,j＝1.6hz,1h),6.68-6.38(m,2h),6.24(t,j＝54.8hz,1h),5.03(s,2h),3.44-3.32(m,1h),3.30-3.17(m,1h),3.07-2.88(m,2h),2.83-2.70(m,1h),2.54-2.39(m,1h),1.28-1.11(m,6h)。lcms:518.2[m+h⁺]。

步骤7：6-(苄基氧基)-1-(二氟甲基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉

将6-(苄基氧基)-1-(4-溴苯基)-1-(二氟甲基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(来自步骤5，500mg，0.96mmol)、cui(367mg，1.93mmol)、2-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙醇(385mg，2.89mmol)和k2co3(667mg，4.82mmol)在丁腈(7ml)中的混合物在n2气氛下在135℃下搅拌16小时。在冷却至25℃之后，将混合物过滤并将滤液浓缩至干。将残留物通过柱色谱法(在dcm中的0-80％etoac)纯化，以提供呈黄色油状物的标题化合物(450mg，82％)。lcms:571.4[m+h⁺]。

步骤8：1-(二氟甲基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇

向6-(苄基氧基)-1-(二氟甲基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(来自步骤6，350mg，0.61mmol)在thf(5ml)和meoh(5ml)中的溶液添加在碳上的10％pd(oh)2(861mg，0.61mmol)。将混合物在h2(15psi)、20℃下搅拌15小时。将混合物过滤，并将滤液浓缩。将残留物通过制备型tlc(在dcm中的7％meoh)纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(100mg，34％)。lcms:481.3[m+h⁺]。

步骤9将1-(二氟甲基)-1-[4-[2-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙氧基]苯基]-2-(2-氟-2-甲基-丙基)-3,4-二氢异喹啉-6-醇(100.0mg，0.21mmol)通过手性sfc(chiralpakas250mm*30mm，5um，超临界co2/ipa+0.05％dea＝85/15；60ml/min)分离以给出127(7.7mg，7.7％)(第1个峰，rt＝3.249min)和128(11.4mg，11％)(第2个峰，rt＝3.379min)，两者均呈白色固体。

127：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.21(d,j＝8.4hz,2h),6.67(d,j＝9.2hz,2h),6.62(d,j＝2.0hz,1h),6.54-6.49(m,1h),6.47-6.42(m,1h),6.24(t,j＝54.8hz,1h),4.51(dd,j＝47.2,5.2hz,2h),4.02-3.88(m,2h),3.61-3.50(m,2h),3.41-3.30(m,1h),3.27-3.15(m,3h),3.02-2.83(m,5h),2.80-2.68(m,1h),2.52-2.40(m,1h),1.25-1.06(m,6h)；lcms481.3[m+h⁺]。

128：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.21(d,j＝8.4hz,2h),6.66(d,j＝8.8hz,2h),6.62(d,j＝2.0hz,1h),6.53-6.48(m,1h),6.47-6.41(m,1h),6.24(t,j＝54.8hz,1h),4.51(dd,j＝47.2,5.2hz,2h),4.03-3.89(m,2h),3.62-3.51(m,2h),3.40-3.31(m,1h),3.27-3.16(m,3h),3.02-2.81(m,5h),2.81-2.68(m,1h),2.53-2.40(m,1h),1.25-1.08(m,6h)；lcms481.3[m+h⁺]。

实施例131和132(1s,3s)-1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇131和(1r,3r)-1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇132

步骤1：3-(2-硝基丙-1-烯-1-基)苯酚

向3-羟基苯甲醛(20.0g，163.77mmol)在乙酸(40ml)中的溶液添加硝基乙烷(32.0g，426.27mmol)和乙酸铵(8.0g，103.79mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌6小时。将反应混合物倒入400ml水中，并将沉淀物通过过滤收集，以提供呈黄色固体的标题化合物(25g，85％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.02(s,1h),7.34-7.30(m,1h),6.99(d,j＝8.0hz,1h),6.94-6.86(m,2h),2.44(s,3h)。

步骤2：3-(2-氨基丙基)苯酚

在0-10℃下向氢化铝锂(6.35g，167.44mmol)在thf(100ml)中的溶液添加在thf(50ml)中的3-[2-硝基丙-1-烯基]苯酚(来自步骤1，10.0g，55.81mmol)。将反应混合物在80℃下回流2小时。向反应混合物中依次添加水(13ml)、15％naoh溶液(13ml)和水(13ml)。将混合物经无水mgso4干燥，过滤，并将滤液蒸发至干。将残留物用dcm(30ml)和石油醚(30ml)处理。使产物沉淀，同时浓缩以去除溶剂。将产物悬浮于石油醚(40ml)中，过滤并浓缩，以给出呈浅黄色固体的标题化合物(6.0g，71％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ7.12-7.05(m,1h),6.66-6.60(m,3h),3.15-3.02(m,1h),2.63-2.44(m,2h),1.07(d,j＝6.4hz,3h)。

步骤3：3-(2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)丙基)苯酚

向3-(2-氨基丙基)苯酚(来自步骤2，6.00g，39.68mmol)和n,n-二异丙基乙胺(15.38g，119.04mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液添加2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(11.05g，47.62mmol)。将所得混合物在15℃下搅拌15小时。将反应混合物浓缩并通过柱(在石油醚中的0-10％etoac)纯化，以给出呈浅黄色油状物的标题化合物(7.0g，76％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.20-7.16(m,1h),6.78-6.62(m,3h),3.19-3.16(m,2h),3.10-3.01(m,1h),2.70-2.62(m,2h),1.10(d,j＝6.4hz,3h)。

步骤4：外消旋-1-(4-碘苯基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇

将4-碘苯甲醛(6.0g，25.73mmol)、3-[2-(2,2,2-三氟乙基氨基)丙基]苯酚(来自步骤3，6.0g，25.73mmol)和乙酸(3.1g，51.45mmol)在甲苯(60ml)中的反应混合物在80℃下加热16小时。将反应混合物浓缩并通过柱(在石油醚中的0-5％etoac)纯化，以给出呈浅黄色油状物的标题化合物(2.5g，22％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.59(d,j＝8.4hz,2h),6.98(d,j＝8.4hz,2h),6.78(d,j＝8.4hz,1h),6.66-6.59(m,2h),4.85(s,1h),3.25-3.09(m,2h),2.98-2.82(m,1h),2.77-2.74(m,1h),2.54-2.49(m,1h),1.04(d,j＝6.8hz,3h)。

步骤5：外消旋-1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇

将外消旋-1-(4-碘苯基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇(来自步骤4，1.0g，2.24mmol)、2-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙醇(893mg，6.71mmol)、cui(426mg，2.24mmol)和k2co3(927mg，6.71mmol)在丁腈(10ml)中的混合物在135℃下在n2下加热3小时。在冷却后，将反应混合物过滤，并且将滤液浓缩并通过柱(在dcm中的0-50％etoac)纯化以提供粗化合物，将该粗化合物通过制备型hplc(gemini150*255u，水(0.05％氢氧化铵v/v)-acn，47％-77％)进一步纯化，以提供呈浅黄色固体的标题化合物(450mg，反式/顺式＝10:1，45％)。

步骤6：将外消旋-1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇(来自步骤5，450mg，0.99mmol)(反式:顺式＝10:1)通过sfc(od，碱(0.1％nh4oh)-ipa，30％)分离，以提供粗产物(在sfc上的第一个峰，含有顺式副产物的280mg)和呈浅黄色固体的纯的132(在sfc上的第二个峰，169mg，38％)。

将先前的粗产物(第一个峰280mg，含有顺式副产物)通过sfc(ad，碱(0.1％nh4oh)-ipa，35％)进一步纯化，以提供呈浅黄色固体的131(168mg，37％)。

131：(1s,3s)-1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇：¹hnmr(400mhz,cd3od)δ7.08(d,j＝8.4hz,1h),6.79(d,j＝8.4hz,1h),6.67(d,j＝8.4hz,1h),6.59-6.47(m,2h),4.81(s,1h),4.54-4.36(m,2h),3.96(t,j＝5.2hz,2h),3.51(t,j＝7.6hz,2h),3.29-3.14(m,4h),2.96-2.72(m,5h),2.54-2.51(m,1h,1.02(d,j＝6.8hz,3h)；lcms：453.1[m+h]⁺。

132：(1r,3r)-1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇：¹hnmr(400mhz,cd3od)δ7.09(d,j＝8.4hz,2h),6.80(d,j＝8.4hz,2h),6.68(d,j＝8.4hz,1h),6.59-6.51(m,2h),4.82(s,1h),4.55-4.37(m,2h),3.97(t,j＝5.2hz,2h),3.52(t,j＝7.6hz,2h),3.29-3.16(m,4h),2.97-2.73(m,5h),2.54-2.51(m,1h),1.02(d,j＝6.8hz,3h)；lcms：453.1[m+h]⁺。

实施例139和140(s)-1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氢-1h-苯并[c]氮杂环庚烷-7-醇139和(r)-1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氢-1h-苯并[c]氮杂环庚烷-7-醇140

步骤1：4-碘苯甲酰氯

在n2气氛下，将4-碘苯甲酸(10.0g，40.32mmol)在socl2(40.0ml，550.73mmol)中的混合物在80℃下搅拌15小时。将反应混合物浓缩以提供呈白色固体的标题化合物(10.5g，98％)。将粗产物直接用于下一步骤。

步骤2：4-碘-n-(3-(3-甲氧基苯基)丙基)苯甲酰胺

在n2气氛下向3-(3-甲氧基苯基)丙-1-胺(1.0g，6.05mmol)和tea(2.53ml，18.16mmol)在二氯甲烷(30ml)中的溶液添加4-碘苄基氯(来自步骤1，1.77g，6.66mmol)。将所得混合物在20℃下搅拌1小时。将反应混合物用dcm(200ml)稀释，用水(150ml)和盐水(150ml)洗涤。将有机层经无水na2so4干燥，过滤并浓缩，以提供呈白色固体的标题化合物(2.3g，96％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.75(d,j＝8.0hz,2h),7.37(d,j＝8.0hz,2h),7.25-7.18(m,1h),6.86-6.72(m,3h),6.04(s,1h),3.79(s,3h),3.54-3.45(m,2h),2.75-2.68(m,2h),2.00-1.92(m,2h)。

步骤3：1-(4-碘苯基)-7-甲氧基-4,5-二氢-3h-苯并[c]氮杂环庚烷

向4-碘-n-[3-(3-甲氧基苯基)丙基]苯甲酰胺(来自步骤2，1.8g，4.55mmol)和p2o5(3232mg，22.77mmol)在甲苯(30ml)中的搅拌溶液添加pocl3(2.12ml，22.77mmol)。将混合物在110℃下搅拌15小时。在冷却至20℃之后，将混合物浓缩至干。将残留物倒入15％水性naoh(100ml)中。将混合物在20℃下搅拌1小时。将乳化的溶液用dcm(100ml×2)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩至干。将残留物通过柱色谱法(在石油醚中的0-15％etoac)纯化，以提供呈黄色油状物的标题化合物(1.2g，70％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.71(d,j＝8.0hz,2h),7.36(d,j＝8.4hz,2h),7.03(d,j＝8.4hz,1h),6.86-6.78(m,2h),3.87(s,3h),3.44(t,j＝7.2hz,2h),2.58(t,j＝7.2hz,2h),2.40-2.28(m,2h)。

步骤4：1-(4-碘苯基)-7-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1h-苯并[c]氮杂环庚烷

在0℃下向1-(4-碘苯基)-7-甲氧基-4,5-二氢-3h-2-苯并氮杂环庚烷(来自步骤3，3.1g，8.22mmol)在乙醇(90ml)中的溶液添加nabh4(0.62g，16.44mmol)。然后将所得混合物温热至20℃，并搅拌2小时。将混合物用饱和的水性nh4cl(200ml)淬灭，并用dcm(250ml×2)萃取。将合并的有机层用盐水(200ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩至干，以提供呈黄色固体的标题化合物(3g，96％)。将粗产物直接用于下一步骤。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.69(d,j＝8.0hz,2h),7.07(d,j＝8.4hz,2h),6.76(s,1h),6.57-6.52(m,2h),5.12(s,1h),3.78(s,3h),3.39-3.30(m,1h),3.20-3.11(m,1h),3.10-3.00(m,1h),2.90-2.81(m,1h),1.94-1.77(m,2h)。lcms:380.1[m+h]⁺。

步骤5：1-(4-碘苯基)-7-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氢-1h-苯并[c]氮杂环庚烷

将1-(4-碘苯基)-7-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1h-2-苯并氮杂环庚烷(来自步骤4，3.0g，7.91mmol)、2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(9.18g，39.55mmol)和dipea(11.02ml，63.28mmol)在1,4-二噁烷(30ml)中的混合物在110℃下加热16小时。将混合物用etoac(200ml)稀释，用水(150ml×2)、饱和的nahco3(150ml)和盐水(150ml)洗涤。将有机层经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。将残留物通过柱色谱法(在石油醚中的0-5％etoac)纯化，以提供呈黄色油状物的标题化合物(2.6g，71％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.62(d,j＝8.0hz,2h),7.05-6.97(m,3h),6.78(d,j＝2.4hz,1h),6.71(dd,j＝8.0,2.4hz,1h),5.02(s,1h),3.84(s,3h),3.22-3.00(m,3h),3.00-2.90(m,1h),2.78-2.68(m,1h),2.67-2.55(m,1h),1.74-1.62(m,1h),1.50-1.43(m,1h)。lcms:462.2[m+h]⁺。

步骤6：1-(4-碘苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氢-1h-苯并[c]氮杂环庚烷-7-醇

在-78℃下向1-(4-碘苯基)-7-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,4,5-四氢-2-苯并氮杂环庚烷(来自步骤5，500.0mg，1.08mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液添加三溴硼烷(0.16ml，1.63mmol)。将反应混合物搅拌并从-78℃温热至室温持续2小时。将溶液添加到饱和的水性nahco3溶液(30ml)中。将溶液用dcm(30ml×2)萃取。将有机层经无水na2so4干燥并浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱法(在石油醚中的0-30％etoac)纯化，以提供呈浅黄色油状物的标题化合物(250mg，52％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.62(d,j＝8.4hz,2h),7.07-6.87(m,3h),6.72(d,j＝2.0hz,1h),6.66-6.63(m,1h),5.05-4.89(m,2h),3.24-3.01(m,3h),2.97-2.93(m,1h),2.77-2.66(m,1h),2.64-2.52(m,1h),1.76-1.65(m,1h),1.47-1.44(m,1h)。

步骤71-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氢-1h-苯并[c]氮杂环庚烷-7-醇

向2-[3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙醇(0.63g，4.7mmol)在丁腈(10.ml，17.16mmol)中的溶液添加1-(4-碘苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氢-1h-苯并[c]氮杂环庚烷-7-醇(来自步骤6，700mg，1.57mmol)、cui(0.89g，4.7mmol)和k2co3(0.65g，4.7mmol)。将溶液用n2吹扫3分钟，并在135℃下搅拌6小时。将反应混合物浓缩至干。将残留物通过硅胶柱色谱法(在dcm中的0-6％meoh)纯化，以提供标题化合物(纯度为80％)。将所得残留物通过反相色谱法(乙腈48％-78％/0.1％nh4hco3于水中)进一步纯化，以提供呈浅黄色固体的外消旋标题化合物(300mg，42％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.10(d,j＝8.0hz,1h),6.81(d,j＝8.0hz,1h),6.72(d,j＝8.0hz,2h),6.60-6.52(m,2h),4.90(s,1h),4.64-4.45(m,2h),4.07-3.89(m,2h),3.69(q,j＝7.2hz,2h),3.37(q,j＝7.2hz,2h),3.16-2.83(m,7h),2.40-2.33(m,1h),2.01-1.96(m,1h),1.66-1.58(m,1h),1.22-1.19(m,1h)。lcms:453.1[m+h]⁺。

步骤8：将1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四氢-1h-苯并[c]氮杂环庚烷-7-醇(来自步骤7，300mg，0.66mmol)通过sfc(od(250mm×30mm，5um)，条件在meoh中的0.1％nh4oh，流速80ml/min)纯化以给出分离的呈白色固体的139(在sfc上的第二个峰)(105.1mg，35％)和呈浅黄色固体的140(在sfc上的第一个峰)(83.9mg，28％)。两个峰的绝对结构是任意分配的。

实施例143和144(r)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇143和(s)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇144

步骤1：3-[3,5-二氟-4-(6-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

将3-(2-氨基乙基)苯酚(1.45g，10.57mmol)、3-(3,5-二氟-4-甲酰-苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.98g，9.51mmol)和乙酸(4.8ml，83.93mmol)在无水1,4-二噁烷(30ml)中的混合物在氮气氛下在90℃下搅拌16小时。

将混合物通过饱和的水性nahco3(20ml)碱化，并用etoac(30ml×3)萃取。将合并的有机相经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。然后，将残留物通过快速柱色谱法(用在dcm中的0-5％meoh洗脱)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(2.32g，47％)。lcms:433.0[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.59-6.52(m,3h),6.28(d,j＝10.0hz,2h),5.46(s,1h),4.84-4.75(m,1h),4.31-4.26(m,2h),4.02-3.96(m,2h),3.43-3.97(m,1h),3.18-3.06(m,1h),3.04-2.92(m,1h),2.73(d,j＝16.8hz,1h),1.45(s,9h)。

步骤2：3-(3,5-二氟-4-(6-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

向3-[3,5-二氟-4-(6-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(来自步骤1，0.8g，1.85mmol)在1,4-二噁烷(20ml)中的溶液添加dipea(0.64ml，3.7mmol)，随后添加2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(0.27ml，1.85mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌15小时。将反应混合物用水(30ml)稀释，用etoac(30ml×3)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，在真空中浓缩。将残留物通过硅胶快速色谱法(用在dcm中的0-4％meoh洗脱)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.85g，85％)。lcms:515.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.64-6.51(m,3h),6.24(d,j＝10.0hz,2h),5.86(br.,1h),5.19(s,1h),4.83-4.73(m,1h),4.34-4.23(m,2h),4.03-3.95(m,2h),3.32-3.23(m,1h),3.16-2.97(m,3h),2.96-2.86(m,1h),2.75-2.71(m,1h),1.45(s,9h)。

步骤3：1-(4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2,6-二氟苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇

在10℃下向3-(3,5-二氟-4-(6-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(来自步骤2，850.0mg，1.65mmol)在1,4-二噁烷(10ml)中的溶液缓慢添加硫酸(0.9ml，16.56mmol)。将反应混合物在10℃下搅拌0.5小时。将溶液倒入饱和的水性nahco3(20ml)溶液中并用etoac(20ml×3)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥并浓缩，以给出呈黄色固体的标题化合物(680mg，99％)。将粗化合物直接用于下一步骤。lcms:414.9[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ6.52(s,1h),6.51-6.44(m,2h),6.42(s,1h),6.40(s,1h),5.12(s,1h),5.06-5.00(m,1h),3.98-3.89(m,2h),3.67(br.,1h),3.64(br.,1h),3.29-3.23(m,1h),3.15-2.97(m,3h),2.92-2.82(m,1h),2.73–2.65(m,1h)。

步骤4：1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇

向dipea(0.62ml，3.48mmol)和1-(4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2,6-二氟苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇(来自步骤3，480.0mg，1.16mmol)在dmf(10ml)中的搅拌混合物添加1-碘-3-氟丙烷(217.0mg，1.15mmol)。将反应混合物在15℃下搅拌16小时。将反应混合物用etoac(100ml)稀释，用水(50ml×5)洗涤，经无水na2so4干燥，并在真空中浓缩。将残留物在硅胶柱(用在dcm中的meoh(0-4％)洗脱)上纯化，以提供粗产物，将该粗产物通过制备型hplc(乙腈16％-46％/0.225％fa于水中)进一步纯化。将所希望的级分收集，浓缩，然后用固体nahco3碱化。将所得的悬浮液用etoac(50ml×3)萃取，将合并的有机相经无水na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩，以给出呈浅黄色固体的标题化合物(290mg，53％)。lcms:475.0[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.63-6.56(m,2h),6.55-6.49(m,1h),6.27(d,j＝10.0hz,2h),5.18(s,1h),4.74-4.68(m,1h),4.55(t,j＝6.0hz,1h),4.43(t,j＝6.0hz,1h),3.86-3.73(m,2h),3.33-3.23(m,1h),3.17-2.97(m,5h),2.96-2.86(m,1h),2.76–2.72(m,1h),2.66(t,j＝7.2hz,2h),1.86-1.68(m,2h)。

步骤5：将1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇(来自步骤4，280.0mg，0.59mmol)通过sfc分离(柱：chiralpakad-3；移动相：a：co2，b：乙醇(0.1％nh4oh)；流速(ml/min)：75)进行拆分以给出141(在sfc上的第一个峰，92mg，33％)和142(在sfc上的第二个峰，120mg，42％)，两者均呈白色固体。

实施例149和150(s)-(1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲醇149和(r)-(1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲醇150

步骤1：1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸甲酯

将6-溴-1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(中间体2，1.0g，1.99mmol)、乙酸钯(223.9mg，1mmol)、三乙胺(0.55ml，3.99mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(1.11g，1.99mmol)在甲醇(20ml)中的混合物在co(50psi)气氛下在70℃下搅拌40小时。将反应混合物过滤，并将滤液在真空中浓缩，以给出呈黄色浆液的标题化合物(0.90g，94％)，将该粗产物直接用于下一步骤。lcms:481.1[m+h]⁺。

步骤2(1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲醇

在0℃下，向氢化铝锂(165.8mg，4.37mmol)在thf(10ml)中的混合物缓慢添加1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸甲酯(来自步骤1，700.0mg，1.46mmol)在thf(5ml)中的溶液。将所得混合物在15℃下搅拌3小时，通过添加h2o(1ml)淬灭，随后添加15％水性naoh(1ml)，经无水mgso4干燥，过滤并将滤液浓缩。将所得残留物通过反相色谱法(乙腈17％-47％/0.05％氨于水中)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.40g，61％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ7.18-7.10(m,3h),6.98(d,j＝8.0hz,1h),6.85(d,j＝8.8hz,2h),6.64(d,j＝8.0hz,1h),4.74(s,1h),4.55-4.50(m,3h),4.41(d,j＝5.6hz,1h),3.98(t,j＝5.2hz,2h),3.52(t,j＝7.6hz,2h),3.30-3.26(m,1h),3.21(t,j＝7.6hz,2h),3.07-3.02(m,3h),2.91-2.81(m,5h)。lcms:453.2[m+h]⁺。

步骤3：将(1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲醇(来自步骤2，400.0mg，0.44mmol)通过sfc(od250mm*30mm，5um)、超临界co2/etoh(0.1％nh3.h2o)纯化以给出呈白色固体的149(157.6mg，38％)和呈白色固体的150(52.1mg，13％)。

实施例153和154(s)-1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇153和(r)-1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇154

步骤1：1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇

在氮气气氛下，向6-溴-1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(中间体2，400mg，0.80mmol)、二-叔丁基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]磷烷(27mg，0.06mmol)在1,4-二噁烷(5ml)和水(5ml)中的溶液添加三(二亚苄基丙酮)二钯(29mg，0.03mmol)和氢氧化钾(134mg，2.39mmol)。将所得混合物在90℃下搅拌15小时，并在减压下浓缩。将所得残留物通过反相色谱法(乙腈48％-78％/0.05％氨于水中)纯化，以给出呈浅黄色固体的标题化合物(100mg，29％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ7.14(d,j＝8.4hz,2h),6.85(d,j＝8.4hz,2h),6.53(s,1h),6.48-6.41(m,2h),4.65(s,1h),4.53(d,j＝5.2hz,1h),4.42(d,j＝5.2hz,1h),3.99(t,j＝5.2hz,2h),3.53(t,j＝7.6hz,2h),3.27-3.19(m,3h),3.12-2.95(m,3h),2.89-2.73(m,5h)。lcms:439.2[m+h]⁺。

步骤2：将1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇(来自步骤1，100.0mg，0.23mmol)通过sfc(ad250mm*30mm，5um，超临界co2/etoh(0.1％nh3.h2o))分离以给出呈白色固体的153(在sfc上的第一个峰，14.8mg，14％)和呈白色固体的154(在sfc上的第二个峰，18mg，18％)。

实施例155和156(1s,3s)-1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉155和(1r,3r)-1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉156

步骤1：(1,3-反式)-1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯

向(1,3-反式)-1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇(来自实施例131的步骤5，250mg，0.55mmol)在dcm(2ml)中的溶液添加三乙胺(0.1ml，0.72mmol)和n-苯基双(三氟甲烷磺酸亚胺)(237mg，0.66mmol)。将反应混合物在15℃下搅拌16h。向混合物中添加水(30ml)，并将混合物用dcm(30ml×2)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥并浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱法(在dcm中的0-10％meoh)纯化，以提供呈无色油状物的标题化合物(320mg，99％)。lcms:585.0[m+h]⁺。

步骤2：155和156

向(1,3-反式)-1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯(来自步骤1，320.0mg，0.55mmol)在dmf(5ml)中的溶液添加1,3-双(二苯基膦基)丙烷(46mg，0.11mmol)和乙酸钯(ii)(25mg，0.11mmol)。将反应混合物用n2吹扫3min。将et3sih(2.3ml)添加到混合物中，并将溶液再次用n2吹扫1min。将反应混合物在60℃下搅拌6h。向溶液中添加水(30ml)，并将混合物用etoac(30ml×2)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥并浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱法(在dcm中的0-10％meoh)纯化，以提供标题化合物(纯度为51％)。将残留物通过反相色谱法(乙腈56％-86％/0.1％nh4oh于水中)进一步纯化，以提供呈浅黄色油状物的产物(150mg，63％)。将该产物通过sfc(od(250mm*30mm，5um)，条件：0.1％nh3h2o-iproh；起始b：20％，终止b：20％；梯度时间(min)，100％b。流速60ml/min)分离，以提供呈浅黄色油状物的标题化合物155(71.9mg，47％，rt＝3.68min)和呈黄色油状物的156(75mg，50％，rt＝2.93min)。

155：¹hnmr(400mhz,cd3od)δ7.16-7.13(m,2h),7.09(d,j＝8.4hz,3h),6.86(d,j＝7.2hz,1h),6.81(d,j＝9.2hz,2h),4.91(s,1h),4.56-4.39(dd,j＝47.6,5.6hz,2h),3.97(t,j＝5.2hz,2h),3.53(t,j＝7.6hz,2h),3.40-3.25(m,2h),3.21(t,j＝7.6hz,2h),2.99-2.79(m,5h),2.61-2.55(m,1h),1.05(d,j＝6.8hz,3h)。lcms:437.1[m+h]⁺。

156：¹hnmr(400mhz,cd3od)δ7.16-7.13(m,2h),7.13-7.06(m,3h),6.87(d,j＝7.6hz,1h),6.82(d,j＝8.4hz,1h),4.92(s,1h),4.56-4.40(dd,j＝47.6,6.0hz,2h),3.98(t,j＝5.2hz,2h),3.54(t,j＝7.6hz,2h),3.39-3.24(m,2h),3.23(t,j＝7.6hz,2h),2.99-2.80(m,5h),2.62-2.55(m,1h),1.05(d,j＝6.8hz,3h)。lcms:437.1[m+h]⁺。

实施例157和158(s)-1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇157和(r)-1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇158

按照与实施例109相似的程序，从1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙-2-胺制备实施例157/158。将对映异构体通过sfc(ad250mm*30mm，5um；超临界co2/etoh(0.1％nh3h2o)＝30/30，以60ml/min)分离。

157：rt＝3.60min。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ7.17(d,j＝8.4hz,2h),6.80(d,j＝8.4hz,2h),6.51-6.40(m,3h),4.72(s,1h),4.48(dd,j＝47.6,5.6hz,2h),3.99(t,j＝5.2hz,2h),3.55-3.50(m,2h),3.48-3.41(m,1h),3.23-3.03(m,4h),2.87-2.80(m,3h),2.46(d,j＝15.6hz,1h),1.32(s,3h),1.02(s,3h)。lcms:467.1[m+h]⁺。

158：rt＝4.42min。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ7.17(d,j＝8.8hz,2h),6.80(d,j＝8.8hz,2h),6.50-6.40(m,3h),4.72(s,1h),4.48(dd,j＝47.6,5.6hz,2h),3.99(t,j＝5.2hz,2h),3.55-3.50(m,2h),3.48-3.40(m,1h),3.25-3.00(m,4h),2.87-2.80(m,3h),2.45(d,j＝15.6hz,1h),1.32(s,3h),1.02(s,3h)。lcms:467.2[m+h]⁺。

实施例159和160((1r,3r)-1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲醇159和((1s,3s)-1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲醇160

步骤1：(1,3-反式)-甲基1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸酯

将乙酸钯(ii)(384mg，1.7mmol)、三乙胺(0.9ml，6.8mmol)、dppf(1.9g，3.4mmol)、(1,3-反式)-1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯(来自实施例156的步骤1，2.0g，3.4mmol)在meoh(20ml)中的溶液在70℃下在co(50psi)下搅拌40h。将反应混合物通过垫过滤，并将滤液在真空中浓缩。将反应混合物通过垫过滤，并将滤液在真空中浓缩。将残留物通过二氧化硅色谱法(在dcm中的0-10％meoh)纯化，以提供呈黑色油状物的标题化合物(3g，99％)。lcms:495.1[m+h]⁺。

步骤2：159和160

在0℃下向氢化铝锂(230mg，6.0mmol)在thf(10ml)中的溶液缓慢添加(1,3-反式)-甲基1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸酯(来自步骤1，1.0g，2.0mmol)在thf(5ml)中的溶液。将混合物在15℃下搅拌3小时。将反应通过添加1mlh2o、随后添加1ml15％水性naoh淬灭，经无水mgso4干燥。在室温下搅拌30min之后，将固体通过过滤去除。将滤液浓缩。将所得残留物通过反相色谱法(乙腈50％-80％/0.05％氨于水中)纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(300mg，32％)。将该化合物的一部分(250mg，0.54mmol)通过sfc(ad250mm*30mm，5um，0.1％nh3h2o-etoh25％)纯化，以提供标题化合物159(rt＝3.84min，71mg，28％)和160(rt＝4.61min，72mg，29％)，两者均呈灰白色固体。

159：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.16(s,1h),7.13-7.10(m,3h),6.92(d,j＝8.0hz,1h),6.79(d,j＝8.4hz,2h),4.92(s,1h),4.68(s,2h),4.60-4.42(dd,j＝47.6,6.0hz,2h),3.94(t,j＝5.2hz,2h),3.51(t,j＝7.6hz,2h),3.38-3.27(m,1h),3.23-3.10(m,3h),2.98-2.78(m,5h),2.59-2.56(m,1h),1.06(d,j＝6.8hz,3h)。lcms:467.2[m+h]⁺。

160：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.16(s,1h),7.12(d,j＝8.8hz,3h),6.92(d,j＝8.0hz,1h),6.80(d,j＝8.4hz,2h),4.92(s,1h),4.68(s,2h),4.59-4.42((dd,j＝47.6,5.6hz,2h),3.94(t,j＝5.2hz,2h),3.50(t,j＝7.6hz,2h),3.37-3.26(m,1h),3.23-3.08(m,3h),2.98-2.75(m,5h),2.60-2.52(m,1h),1.06(d,j＝6.4hz,3h)。lcms:467.2[m+h]⁺。

实施例1612-((1r,3r)-1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙-2-醇161和2-((1s,3s)-1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙-2-醇162

向(1,3-反式)-甲基1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸酯(来自实施例159的步骤1，300mg，0.6mmol)在thf(5ml)中的溶液在氮气气氛下在-75℃下逐滴添加甲基溴化镁的溶液(3.0m在thf中，0.5ml，1.5mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌16小时。将饱和的水性nh4cl溶液添加至反应混合物中，并将反应混合物用etoac萃取。将有机层经无水mgso4干燥，过滤并浓缩。将所得残留物通过反相色谱法(乙腈55％-85％/0.05％nh4oh于水中)纯化，以提供标题化合物(100mg，33％)。将该产物通过sfc(ad250mm*30mm，5um，0.1％nh3h2o-etoh25％)纯化，以提供呈灰白色固体的161(rt＝3.61min，34mg，34％)和162(rt＝4.38min，36mg，36％)。

161：¹hnmr(400mhz,cd3od)δ7.28(s,1h),7.22(dd,j＝8.4,1.6hz,1h),7.16(d,j＝8.4hz,2h),6.89(d,j＝8.8hz,2h),6.81(d,j＝7.6hz,1h),4.91(s,1h),4.64-4.48(m,2h),4.43-4.35(m,2h),4.25-4.18(m,4h),3.67-3.62(m,2h),3.34(s,1h),3.30-3.21(m,2h),2.97-2.85(m,2h),2.67-2.62(m,1h),1.52(s,6h),1.05(d,j＝6.4hz,3h)。lcms:495.1[m+h]⁺。

162：¹hnmr(400mhz,cd3od)δ7.28(s,1h),7.22-7.21(m,1h),7.16(d,j＝8.4hz,2h),6.89(d,j＝8.8hz,2h),6.81(d,j＝7.6hz,1h),4.91(s,1h),4.64-4.50(m,2h),4.43-4.35(m,2h),4.25-4.15(m,4h),3.67-3.60(m,2h),3.34-3.21(m,3h),2.97-2.85(m,2h),2.68-2.60(m,1h),1.51(s,6h),1.05(d,j＝7.2hz,3h)。lcms:495.1[m+h]⁺。

实施例163和164(1s,3s)-1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸163和(1r,3r)-1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸164

将(1,3-反式)-甲基1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸酯(来自实施例159的步骤1，1.0g，2.0mmol)和氢氧化锂水合物(424mg，10.1mmol)在thf/水(15ml/3ml)中的溶液在60℃下搅拌2h。将反应混合物浓缩至干，并将残留物溶解于水(30ml)中，并向溶液中添加1m柠檬酸以使ph＝2。将混合物用etoac(50ml)萃取，并将有机层在真空中浓缩。将所得残留物通过反相色谱法(乙腈15％-65％/0.225％fa于水中)纯化，以提供呈白色固体的外消旋化合物(450mg，46％)。将该外消旋产物通过sfc(ad250mm*30mm，5um，0.1％nh3h2o-meoh30％)纯化，以提供163(44mg，9％)和164(60mg，12％)。

163：¹hnmr(400mhz,cd3od)δ7.95(s,1h),7.81-7.79(m,1h),7.24(d,j＝8.8hz,2h),7.05-7.00(m,3h),5.56(s,1h),4.71-4.41(m,2h),4.39-4.25(m,5h),4.20-4.13(m,1h),3.96-3.90(m,2h),3.73-3.62(m,2h),3.51-3.45(m,1h),3.30-3.22(m,2h),2.97-2.90(m,1h),1.30(d,j＝6.8hz,3h)。lcms:481.0[m+h]⁺。

164：¹hnmr(400mhz,cd3od)δ7.96(s,1h),7.82-7.80(m,1h),7.25(d,j＝8.8hz,2h),7.05-7.02(m,3h),5.60(s,1h),4.71-4.41(m,2h),4.39-4.25(m,5h),4.20-4.13(m,1h),3.96-3.90(m,2h),3.73-3.62(m,2h),3.51-3.45(m,1h),3.30-3.22(m,2h),2.97-2.90(m,1h),1.30(d,j＝6.4hz,3h)。lcms:481.0[m+h]⁺。

实施例165和166(1s,3s)-2-(2,2-二氟-3-羟基丙基)-1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇165和(1r,3r)-2-(2,2-二氟-3-羟基丙基)-1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇166

按照与实施例131/132相似的程序，从3-(2-氨基丙基)苯酚制备实施例165/166。pictet-spengler反应产生两种产物：(1,3-反式)-2-[3-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-2,2-二氟-丙基]-1-(4-碘苯基)-3-甲基-3,4-二氢-1h-异喹啉-6-醇(用于制备实施例165/166的次要产物)和(1,3-反式)-2-[3-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-2,2-二氟-丙基]-1-(4-碘苯基)-3-甲基-3,4-二氢-1h-异喹啉-8-醇(用于制备实施例167/168的主要产物)。

165：¹hnmr(400mhz,cd3od)δ7.07(d,j＝8.4hz,2h),6.79(d,j＝8.4hz,2h),6.65(d,j＝8.0hz,1h),6.56-6.53(m,2h),4.84(s,1h),4.46(dd,j＝47.6,6.0hz,2h),4.00-3.94(m,2h),3.82-3.64(m,2h),3.53-3.49(m,2h),3.22-3.08(m,4h),2.86-2.55(m,6h),1.01(d,j＝6.4hz,3h)。lcms:465.2[m+h]⁺。

166：¹hnmr(400mhz,cd3od)δ7.07(d,j＝8.4hz,2h),6.80(d,j＝8.4hz,2h),6.64(d,j＝8.0hz,1h),6.55-6.50(m,2h),4.84(s,1h),4.45(dd,j＝47.6,6.0hz,2h),4.00-3.95(m,2h),3.83-3.52(m,2h),3.45-3.40(m,2h),3.25-3.05(m,4h),2.86-2.40(m,6h),1.01(d,j＝6.4hz,3h)。lcms:465.2[m+h]⁺。

实施例167和168(1r,3r)-2-(2,2-二氟-3-羟基丙基)-1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-醇167和(1s,3s)-2-(2,2-二氟-3-羟基丙基)-1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-醇168

按照与实施例165/166相似的程序，从(1,3-反式)-2-[3-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-2,2-二氟-丙基]-1-(4-碘苯基)-3-甲基-3,4-二氢-1h-异喹啉-8-醇制备实施例167/168。

167：¹hnmr(400mhz,cd3od)δ7.06-7.02(m,3h),6.76(d,j＝8.8hz,2h),6.66(d,j＝8.0hz,1h),6.60(d,j＝8.0hz,1h),5.22(s,1h),4.47(dd,j＝47.6,6.0hz,2h),3.97-3.80(m,4h),3.56-3.52(m,2h),3.25-3.03(m,4h),2.91-2.81(m,3h),2.58-2.52(m,3h),1.01(d,j＝6.4hz,3h)。lcms:465.2[m+h]⁺。

168：¹hnmr(400mhz,cd3od)δ7.06-7.01(m,3h),6.76(d,j＝8.8hz,2h),6.66(d,j＝8.0hz,1h),6.60(d,j＝8.0hz,1h),5.22(s,1h),4.45(dd,j＝47.6,6.0hz,2h),3.95-3.85(m,4h),3.53-3.49(m,2h),3.20-3.05(m,4h),2.85-2.80(m,3h),2.58-2.52(m,3h),1.01(d,j＝6.4hz,3h)。lcms:465.2[m+h]⁺。

实施例169和170((1s,3s)-1-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲醇169和((1r,3r)-1-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)甲醇170

步骤1：3-((4-((1,3-反式)-6-羟基-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

向(1,3-反式)-1-(4-碘苯基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇(1.7g，3.8mmol)在1,4-二噁烷(17ml)中的溶液添加brettphos(408mg，0.8mmol)、1-boc-3-(氨基)氮杂环丁烷(982mg，5.7mmol)、brettphospdg3(172mg，0.2mmol)和磷酸钾、三元酸(tribasic)(2.4g，11mmol)。将反应混合物用n2吹扫3min。将混合物在100℃下在n2气氛(球囊)下搅拌16小时。向混合物中添加水(50ml)，并将混合物用etoac(200ml)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。将粗产物通过二氧化硅色谱法(在石油醚中的0-25％etoac)纯化，以提供呈黄色油状物的标题化合物(1.3g，70％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.04(d,j＝8.4hz,2h),6.79(d,j＝8.0hz,1h),6.64-6.59(m,2h),6.42(d,j＝8.4hz,2h),4.83(s,1h),4.30-4.22(m,2h),4.20-4.10(m,2h),4.05-3.95(m,1h),3.73-3.71(m,2h),3.32-3.08(m,2h),3.02-2.83(m,1h),2.76-2.74(m,1h),2.51-2.47(m,1h),1.45(s,9h),1.05(d,j＝6.4hz,3h)。

步骤2：(1,3-反式)-1-(4-(氮杂环丁烷-3-基氨基)苯基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇

在冰浴中，向3-((4-((1,3-反式)-6-羟基-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(来自步骤1，1.3g，2.6mmol)在1,4-二噁烷(13ml)中的溶液逐滴添加硫酸(14.4ml，26.5mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌1h。将饱和的水性nahco3溶液(40ml)添加至反应混合物中，并将混合物用etoac(100ml×2)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩以提供呈黄色泡沫的标题化合物(1.0g，99％)。lcms:392.0[m+h]⁺。

步骤3：(1,3-反式)-1-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇

向(1,3-反式)-1-(4-(氮杂环丁烷-3-基氨基)苯基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇(来自步骤2，1.0g，2.6mmol)、1-碘-3-氟丙烷(494mg，2.6mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液添加n,n-二异丙基乙胺(1.4ml，7.9mmol)。将混合物在25℃下搅拌16小时。将水添加至反应混合物中，并将混合物用etoac(50ml×2)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。将残留物通过二氧化硅色谱法(在dcm中的0-100％etoac)纯化，以提供标题化合物(685mg，58％)。lcms:452.1[m+h]⁺。

步骤4：(1,3-反式)-1-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯

按照与实施例155的步骤1相似的程序，从(1,3-反式)-1-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-醇制备标题化合物。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.07-6.94(m,5h),6.45(d,j＝8.4hz,2h),4.88(s,1h),4.57-4.40(m,2h),4.20-4.10(m,2h),3.81-3.75(m,2h),3.37-3.35(m,1h),3.15-3.13(m,1h),2.98-2.88(m,4h),2.66-2.54(m,3h),1.80-1.70(m,1h),1.07(d,j＝6.8hz,3h)。lcms:584.1[m+h]⁺。

步骤5：169和170

在氮气的保护下，向(1,3-反式)-1-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯(来自步骤4，330mg，0.6mmol)在1,4-二噁烷(10ml)和水(2ml)中的溶液添加碳酸钠(180mg，1.7mmol)、2-二环己基膦基-2',6'-二-i-丙氧基-1,1'-二苯基(132mg，0.30mmol)、二氟硼烷基甲基氟乙酸钾(305mg，1.7mmol)、ruphos-pd-g2(78mg，0.11mmol)。在微波辐射下，将反应混合物在120℃下搅拌30min。将反应混合物冷却至室温，过滤并在减压下浓缩。将所得残留物通过反相色谱法(乙腈45％-75％/0.05％nh4oh于水中)纯化，以提供标题化合物(50mg，19％)。将该产物通过sfc(od250mm*30mm，5um，0.1％nh4ohmeoh40％)纯化，以提供呈灰白色固体的169(5.1mg，10％)和170(6.3mg，13％)。

169：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.18-7.07(m,2h),7.04-6.97(d,j＝8.0hz,2h),6.93(d,j＝8.0hz,1h),6.49-6.39(m,2h),4.88(s,1h),4.67(s,2h),4.60-4.39(m,2h),4.10(s,1h),3.94(s,1h),3.80-3.70(m,2h),3.34-3.30(m,1h),3.22-3.08(m,1h),2.97-2.78(m,4h),2.64-2.50(m,3h),1.80-1.70(m,2h),1.06(d,j＝6.4hz,3h)。lcms:466.1[m+h]⁺。

170：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.17-7.05(m,2h),7.04-6.97(d,j＝8.0hz,2h),6.93(d,j＝8.0hz,1h),6.47-6.39(d,j＝8.0hz,2h),4.88(s,1h),4.67(s,2h),4.60-4.39(m,2h),4.15-4.07(m,1h),3.94(s,1h),3.73(t,j＝6.4hz,2h),3.40-3.28(m,1h),3.22-3.08(m,1h),3.00-2.78(m,4h),2.64-2.50(m,3h),1.80-1.70(m,2h),1.06(d,j＝6.4hz,3h)。lcms:466.1[m+h]⁺。

实施例171和1722,2-二氟-3-((1s,3s)-1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-6-(羟基甲基)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)丙-1-醇171和2,2-二氟-3-((1r,3r)-1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-6-(羟基甲基)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)丙-1-醇172

按照与实施例169/170相似的程序，从(1,3-反式)-2-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2,2-二氟丙基)-1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯制备实施例171/172。

171：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.16(s,1h),7.13-7.05(m,3h),6.85-6.75(m,3h),4.89(s,1h),4.65(s,2h),4.60-4.39(m,2h),3.9423.92(m,2h),3.86-3.60(m,2h),3.50-3.47(m,3h),3.24-3.04(m,3h),2.98-2.76(m,5h),2.62-2.59(m,1h),1.09(d,j＝5.6hz,3h)。lcms:479.2[m+h]⁺。

172：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.15(s,1h),7.12-7.04(m,3h),6.90-6.75(m,3h),4.89(s,1h),4.65(s,2h),4.60-4.39(m,2h),4.00-3.90(m,2h),3.86-3.60(m,2h),3.55-3.40(s,3h),3.24-3.04(m,3h),2.98-2.76(m,5h),2.62-2.59(m,1h),1.09(d,j＝5.6hz,3h)。lcms:479.2[m+h]⁺。

实施例173和174(1r,3r)-2-(2,2-二氟-3-羟基丙基)-1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-磺酰胺173和(1s,3s)-2-(2,2-二氟-3-羟基丙基)-1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-磺酰胺174

步骤1：(1,3-反式)-6-(苄基硫代)-2-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2,2-二氟丙基)-1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉

将(1,3-反式)-2-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2,2-二氟丙基)-1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯(1.0g，1.2mmol)、bnsh(297mg，2.4mmol)、dipea(0.56ml，3.59mmol)、pd2(dba)3(110mg，0.12mmol)和xantphos(139mg，0.24mmol)在1,4-二噁烷(15ml)中的混合物在120℃下搅拌3小时。在冷却至25℃之后，将反应混合物在水(50ml)中稀释，用etoac(50ml×2)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。将粗残留物通过硅胶柱色谱法(在石油醚中的80％etoac)纯化，以提供呈浅黄色固体的标题化合物(700mg，72％)。lcms:809.3[m+h]⁺。

步骤2：(1,3-反式)-2-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2,2-二氟丙基)-1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-磺酰胺

向(1,3-反式)-6-(苄基硫代)-2-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2,2-二氟丙基)-1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(来自步骤1，600mg，0.74mmol)在hoac(1ml)、thf(10ml)和水(2ml)中的溶液缓慢添加1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲(438mg，2.22mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。向反应混合物中添加nh3/meoh(10ml)并将混合物在0℃下搅拌1小时。添加水(30ml)并将混合物用etoac(30ml×2)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。将粗残留物通过硅胶柱色谱法(在dcm中的10％meoh)纯化，以提供呈浅黄色固体的外消旋产物(150mg，31％)。lcms:766.1[m+h]⁺。

步骤3：173和174

向(1,3-反式)-2-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2,2-二氟丙基)-1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-磺酰胺(来自步骤2，150mg，0.20mmol)在thf(3ml)中的混合物添加tbaf(1.0m在thf中，0.59ml，0.59mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物在饱和的nahco3溶液(20ml)中稀释，用etoac(20ml×3)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。将残留物通过反相色谱法(乙腈30％-60％/0.1％nh4oh于水中)纯化，以提供呈白色固体的外消旋产物(15mg，15％)。将该产物通过手性sfc(ad250mm*30mm，5um；超临界co2/etoh(0.1％nh3h2o)＝35/35，以60ml/min)纯化，以提供173和174(两者均呈白色固体)。

173：rt＝4.09min。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ7.61(s,1h),7.52-7.49(dd,j＝8.0,1.6hz,1h),6.99(d,j＝8.8hz,2h),6.94(d,j＝8.0hz,1h),6.73(d,j＝8.8hz,2h),4.91(s,1h),4.40(dd,j＝47.6,5.6hz,2h),3.86(t,j＝5.2hz,2h),3.75-3.65(m,1h),3.57-3.49(m,1h),3.45-3.40(m,2h),3.35-3.25(m,1h),3.22-3.05(m,3h),2.90-2.82(m,1h),2.80-2.70(m,3h),2.65-2.61(m,2h),1.05(d,j＝6.4hz,3h)；lcms：528.1[m+h]⁺。

174：rt＝4.49min。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ7.71(s,1h),7.62(dd,j＝8.0,1.6hz,1h),7.08(d,j＝8.8hz,2h),7.04(d,j＝8.4hz,1h),6.82(d,j＝8.8hz,2h),5.00(s,1h),4.48(dd,j＝47.6,5.6hz,2h),3.97(t,j＝5.2hz,2h),3.85-3.75(m,1h),3.65-3.55(m,1h),3.53-3.48(m,2h),3.45-3.35(m,1h),3.20-3.05(m,3h),3.00-2.93(m,1h),2.86-2.79(m,3h),2.75-2.61(m,2h),1.05(d,j＝6.4hz,3h)。lcms:528.1[m+h]⁺。

实施例175和1761-((1r,3r)-2-(2,2-二氟-3-羟基丙基)-1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)乙酮175和1-((1s,3s)-2-(2,2-二氟-3-羟基丙基)-1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)乙酮176

步骤1：1-((1,3-反式)-2-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2,2-二氟丙基)-1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)乙酮

(1,3-反式)-2-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2,2-二氟丙基)-1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯(1.0g，1.2mmol)、1-(乙烯基氧基)丁烷(5.0ml)、pd(oac)2(27mg，0.12mmol)、1,3-双(二苯基膦基)丙烷(50mg，0.12mmol)和k2co3(332mg，2.4mmol)在水(2ml)和1,4-二噁烷(20ml)中的混合物在n2下在100℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，过滤并在减压下浓缩。使残留物通过快速柱(在dcm中的0-5％meoh)以给出油状物。将该油状物溶解于thf(20ml)中，并向该溶液中添加2nhcl(1ml，1mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌1h。将溶液浓缩。添加饱和的水性nahco3溶液(50ml)，并将混合物用etoac(50ml×2)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥并浓缩。将残留物通过二氧化硅色谱法(在dcm中的0-5％meoh)纯化，以提供呈黄色油状物的标题化合物(纯度为约70％)。将粗产物通过制备型hplc(乙腈45％-75％/0.225％fa于水中)进一步纯化，以提供呈浅黄色油状物的标题化合物(0.3g)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.72-7.49(m,6h),7.43-7.21(m,7h),6.96-6.84(m,2h),6.70-6.56(m,2h),4.94(s,1h),4.53-4.33(m,2h),3.97-3.79(m,3h),3.76-3.57(m,1h),3.44(t,j＝7.2hz,2h),3.30-3.18(m,1h),3.15-3.00(m,3h),2.88-2.60(m,7h),2.59-2.44(m,4h),1.01-0.90(m,12h)。lcms:729.1[m+h]⁺。

步骤2：175和176

向1-((1,3-反式)-2-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2,2-二氟丙基)-1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)乙酮(来自步骤1，200mg，0.27mmol)在thf(5ml)中的溶液添加tbaf(1.0m在thf中，0.41ml，0.41mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16h。将反应混合物用etoac(10ml)稀释，用水性1nnaoh溶液(10ml×3)洗涤。将有机层经无水na2so4干燥，过滤，浓缩。将残留物通过二氧化硅色谱法(在dcm中的0-5％meoh)纯化，以提供标题化合物(100mg，75％纯度)。将残留物通过制备型hplc(乙腈15％-45％/0.225％fa于水中)纯化，以提供呈浅黄色油状物的标题化合物(30mg，22％)。将该油状物通过sfc(ad(250mm*30mm，5um)、0.1％nh3h2o、etoh，45％)分离，以提供175(6.0mg，20％)和176(6.0mg，20％)，两者均呈白色固体。

175：¹hnmr(400mhz,cd3od)δ7.81(s,1h),7.70(dd,j＝8.0,1.6hz,1h),7.08(d,j＝8.4hz,2h),6.99(d,j＝7.6hz,1h),6.83(d,j＝8.8hz,2h),5.00(s,1h),4.56-4.39(dd,j＝47.6,5.6hz,2h),3.97(t,j＝5.2hz,2h),3.87-3.74(m,1h),3.67-3.56(m,1h),3.52(t,j＝7.6hz,2h),3.42-3.35(m,1h),3.25-3.08(m,3h),2.97-2.93(m,1h),2.91-2.77(m,3h),2.76-2.62(m,2h),2.59(s,3h),1.06(d,j＝6.4hz,3h)。lcms:491.2[m+h]⁺。

176：¹hnmr(400mhz,cd3od):δ7.81(s,1h),7.71(d,j＝8.0hz,1h),7.08(d,j＝8.8hz,2h),6.99(d,j＝8.0hz,1h),6.83(d,j＝8.8hz,2h),5.00(s,1h),4.56-4.38(dd,j＝47.6,5.6hz,2h),3.98(t,j＝5.2hz,2h),3.88-3.73(m,1h),3.69-3.50(m,3h),3.44-3.35(m,1h),3.25-3.06(m,3h),2.97-2.78(m,4h),2.76-2.65(m,2h),2.59(s,3h),1.06(d,j＝6.8hz,3h)。lcms:491.2[m+h]⁺。

实施例177和1782,2-二氟-3-((1r,3r)-1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-6-((r)-1-羟基乙基)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)丙-1-醇177和2,2-二氟-3-((1r,3r)-1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-6-((s)-1-羟基乙基)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)丙-1-醇178

步骤1：1-((1r,3r)-2-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2,2-二氟丙基)-1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)乙酮和1-((1s,3s)-2-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2,2-二氟丙基)-1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)乙酮

将1-((1,3-反式)-2-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2,2-二氟丙基)-1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)乙酮(0.3g，0.41mmol)通过sfc(ad(250mm*30mm，5um)、0.1％nh3h2oipa，25％)分离以提供1-((1r,3r)-2-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2,2-二氟丙基)-1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)乙酮(140mg，47％)和1-((1s,3s)-2-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2,2-二氟丙基)-1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)乙酮(140mg，47％，含有约20％的顺式)，两者均呈无色油状物。lcms:729.2[m+h]⁺。

步骤2：1-((1r,3r)-2-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2,2-二氟丙基)-1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)乙醇

在25℃下将nabh4(10mg，0.25mmol)缓慢添加至1-((1r,3r)-2-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2,2-二氟丙基)-1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)乙酮(来自步骤1，90.0mg，0.12mmol)在meoh(10ml)中的搅拌溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌2h。将水(10ml)添加至反应混合物中。将混合物用dcm(20ml×2)萃取。将合并的有机相经无水na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩，以提供呈无色油状物的标题化合物(90mg，99％)。lcms:731.3[m+h]⁺。

步骤3：177和178

向1-((1r,3r)-2-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2,2-二氟丙基)-1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)乙醇(来自步骤2，90mg，0.12mmol)在thf(2ml)中的溶液添加tbaf(1.0m在thf中，0.18ml，0.18mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16h。将反应混合物用etoac(10ml)稀释，用水性1nnaoh溶液(10ml×3)洗涤。将有机层经无水na2so4干燥，过滤，浓缩。将残留物通过tlc(在石油醚中的80％etoac)纯化为浅黄色油状物。将该油状物(80mg，0.16mmol)通过sfc(ad(250mm*30mm，5um)，0.1％nh3h2oetoh，45％)分离，以提供177(20mg，25％)和178(20mg，25％)，两者均呈白色固体。

177：¹hnmr(400mhz,cd3od)δ7.16(s,1h),7.09-7.06(m,3h),6.84-6.75(m,3h),4.92(s,1h),4.79-4.76(m,2h),4.57-4.38(m,2h),3.98-3.96(m,2h),3.87-3.75(m,1h),3.73-3.59(m,1h),3.55-3.50(m,2h),3.25-3.04(m,3h),2.90-2.83(m,4h),2.76-2.51(m,2h),1.44(d,j＝6.0hz,3h),1.04(d,j＝6.0hz,3h)。lcms:493.1[m+h]⁺。

178：¹hnmr(400mhz,cd3od)δ7.16(s,1h),7.14-7.01(m,3h),6.81-6.79(m,3h),4.92(s,1h),4.80-4.78(m,2h),4.57-4.36(m,2h),3.98-3.96(m,2h),3.88-3.70(m,1h),3.69-3.58(m,1h),3.52-3.49(m,2h),3.22-3.19(m,2h),3.15-3.04(m,1h),2.85-2.83(m,4h),2.76-2.52(m,2h),1.44(d,j＝6.0hz,3h),1.04(d,j＝6.0hz,3h)。lcms:493.1[m+h]⁺。

实施例179和1802,2-二氟-3-((1s,3s)-1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-6-((r)-1-羟基乙基)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)丙-1-醇179和2,2-二氟-3-((1s,3s)-1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-6-((s)-1-羟基乙基)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)丙-1-醇180

按照与实施例177和178相似的程序，从1-((1s,3s)-2-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2,2-二氟丙基)-1-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)乙酮制备实施例179和180。

179：¹hnmr(400mhz,cd3od)δ7.16(s,1h),7.12-7.04(m,3h),6.85-6.75(m,3h),4.93-4.91(m,2h),4.78(q,j＝6.4hz,1h),4.56-4.39(m,2h),3.96(t,j＝5.2hz,2h),3.82-3.75(m,1h),3.71-3.58(m,1h),3.52(t,j＝8.0hz,2h),3.21(t,j＝7.6hz,2h),3.17-3.04(m,1h),2.92-2.79(m,4h),2.74-2.55(m,2h),1.44(d,j＝6.4hz,3h),1.03(d,j＝6.4hz,3h)。lcms:493.1[m+h]⁺。

180：¹hnmr(400mhz,cd3od)δ7.16(s,1h),7.13-7.04(m,3h),6.85-6.77(m,3h),4.93-4.91(m,2h),4.79(q,j＝6.4hz,1h),4.55-4.40(m,2h),3.97(t,j＝5.2hz,2h),3.80-3.70(m,1h),3.70-3.60(m,1h),3.52(t,j＝7.6hz,2h),3.21(t,j＝7.6hz,2h),3.18-3.04(m,1h),2.92-2.79(m,4h),2.74-2.55(m,2h),1.44(d,j＝6.4hz,3h),1.04(d,j＝6.8hz,3h)。lcms:493.1[m+h]⁺。

实施例901：乳腺癌细胞era高含量荧光成像降解测定

在第1天在384孔聚赖氨酸包被的组织培养板(greiner#t-3101-4)中将mcf7乳腺癌细胞以每孔10,000个细胞的密度接种在50μlrpmi/孔(无酚红)中，该rpmi含有10％fbs(活性炭吸附处理的)和l-谷氨酰胺。在第2天，以2种化合物源浓度制备化合物：100μm和1μm(最终给出2个重叠滴定曲线)在labcyte低死体积板中，10μl/孔，以及在指定孔中10μldmso用于回填，和在指定孔中5μm氟维司群(对照化合物)。使用labcyteecho声学分配器来分配化合物和对照物，以便分配具有预先定义的连续稀释(1.8x，10个点，一式两份)的化合物以及适当的回填和对照化合物(最终总转移体积为417.5nl，并且化合物分配体积的范围从2.5nl至417.5nl；0.84％dmso(v/v)终浓度)，最终产生从0.05nm至835nm的浓度范围。将细胞板在37℃下孵育4小时。如下使用biotekel406洗板机和分配器进行固定和透化。通过以下方式来固定细胞：在biotekel406上使用蠕动泵5μl盒直接向每孔中的50μl细胞培养基中添加15μl的16％多聚甲醛(electronmicroscopysciences#15710-s)(甲醛的最终浓度为3.7％w/v)。将样品孵育30分钟。吸出孔内容物，并且向每个孔中添加50μl/孔的磷酸盐缓冲盐水(pbs)，该磷酸盐缓冲盐水含有0.5％w/v牛血清白蛋白、0.5％v/vtritonx-100(抗体稀释缓冲液)。将样品孵育30分钟。吸出孔内容物并且用100μl/孔的pbs洗涤3次。使用biotekel406洗板机和分配器如下进行雌激素受体α(esr1)的免疫荧光染色。从孔中吸出孔上清液，并且分配25μl/孔的在抗体稀释缓冲液中以1:1000稀释的抗esr1mab(f10)(santacruzsc-8002)。将样品在室温下孵育2小时。用100μl/孔的pbs将样品洗涤4次。将25μl(微升)/孔的第二抗体溶液(在抗体稀释缓冲液中以1:1000稀释的488缀合物抗小鼠igg(生命技术公司(lifetechnologies)#a21202)和稀释的hoechst333421μg/ml)分配到每个孔中。将样品在室温下孵育2小时。使用biotekel406，用100μl/孔的pbs将样品洗涤3次。使用cellomicsarrayscan(thermo)进行esr1的定量荧光成像。使用cellomicsvtiarrayscan，使用bioapplication“compartmentalanalysis”，使用自动曝光(基于dmso对照孔)设置对两个通道将“峰值目标百分位数”设置为25％目标饱和度，获得了样品的荧光图像(通道1：xf53hoechst(dna染色)；通道2：xf53fitc(esr1染色))。将通道1(dna染色)用于定义核区域(circ)。作为核区域内的alexafluor488荧光强度(esr1)的“mean_circavgintch2”的测量，是基于每个细胞测量的并且在所有测量的细胞上取平均值。使用genedatascreener软件进行数据分析，使用dmso和5nm氟维司群处理的样品来定义esr1的0％和100％变化。将“稳健拟合”(robustfit)方法用于定义曲线的拐点(ec50)和最大效应的稳定水平(sinf)。在表1中将示例性式i化合物的降解数据报告为er-αmcf7hcssinf(％)值。

实施例902体外细胞增殖测定

通过使用以下方案的细胞增殖测定来测量雌激素受体调节剂化合物和化学治疗化合物的功效(mendoza等人(2002)cancerres.62:5485-5488)。

发光细胞活力测定是基于对存在的atp(表示代谢活性细胞的存在)定量来确定培养物中活细胞数量的均相方法。测定被设计用于按多孔板格式使用，使得其成为自动化高通量筛选(hts)、细胞增殖和细胞毒性检测的理想选择。均相测定程序包括将单一试剂(试剂)直接添加到在补充血清的培养基中培养的细胞中。不需要细胞洗涤、去除培养基或多个移液步骤。cell发光细胞活力测定(包括试剂和方案)可商购获得(普洛麦格公司(promegacorp.)，麦迪逊(madison)，威斯康辛州(wi)，技术公报tb288)。

该测定评估化合物进入细胞和抑制细胞增殖的能力。测定原理是基于通过定量均相测定中存在的atp来确定存在的活细胞数量，其中添加cell试剂导致细胞裂解并通过荧光素酶反应产生发光信号。发光信号与存在的atp的量成比例。

程序：第1天-接种细胞板(384孔黑色，透明底部，微清洁(microclear)，带盖的的tc板，来自falcon#353962)，收获细胞，将细胞以每孔每54μl中1000个细胞接种到384孔细胞板中用于3天的测定。细胞培养基：rpmi或dmem，高葡萄糖，10％胎牛血清，2mml-谷氨酰胺，p/s。在37℃、5％co2下孵育o/n(过夜)。

第2天-向细胞添加药物，化合物稀释，dmso平板(对9个点进行连续1:2稀释)。在96孔板的第2列中添加20μl的10mm化合物。使用来自nunc的精确培养基板(precisionmediaplate)96孔锥形底部聚丙烯板(目录号249946)，对总共9个点在整个板上(10μl+20μl100％dmso)进行连续1:2稀释(1:50稀释)。向所有孔中添加147μl培养基。使用(caliper，珀金埃尔默公司(perkin-elmerco.))将3μl的dmso+化合物从dmso板中的每个孔转移至培养基板上的每个对应孔。对于2种药物组合研究，使用rapidplate将一种药物(1.5μl的dmso+化合物)从dmso板中的每个孔转移到培养基板上的每个对应孔中。然后，将另一种药物(1.5μl)转移到培养基板中。

药物添加至细胞、细胞板(1:10稀释)：将6μl的培养基+化合物直接添加至细胞中(在细胞上有已经54μl培养基)。在不经常打开的培养箱中在37℃、5％co2下孵育3天。

第5天-展开板，在室温下解冻celltiterglo缓冲液：将细胞板从37℃取出并平衡至室温持续约30分钟。将cell缓冲液添加至cell底物(瓶子到瓶子)。将30μlcell试剂(普洛麦格目录号g7572)添加至细胞的每个孔中。放置于板振摇器上持续约30分钟。在analystht读板器上读取发光(每孔半秒)。

细胞活力测定和组合测定：将细胞以1000-2000个细胞/孔接种在384孔板中持续16h。在第二天，在96孔板中在dmso中制备9个连续1:2化合物稀释液。使用机器人(zymarkcorp.，霍普金顿(hopkinton)，马萨诸塞州(ma))将化合物进一步稀释到生长培养基中。然后将稀释的化合物添加到384孔细胞板中的一式四份孔中，并在37℃和5％co2下孵育。在4天之后，根据制造商的说明书，使用cell(普洛麦格公司)通过发光测量活细胞的相对数量，并在wallacmultilabel(珀金埃尔默公司(perkinelmer)，福斯特城(fostercity))上读数。使用4.0软件(graphpad,圣地亚哥(sandiego))计算ec50值。组合测定中的药物以4xec50浓度开始给药。在药物的ec50为>2.5μm的情况下，所使用的最高浓度为10μm。在所有测定中，将雌激素受体调节剂化合物和化学治疗剂同时添加或间隔4小时(一个在另一个之前)添加。

另外的示例性体外细胞增殖测定包括以下步骤：

1.将含有约10⁴个细胞(参见表3中的细胞系和肿瘤类型)的100μl细胞培养物的等分试样沉积到384孔不透明壁板的每个孔中。

2.制备含有培养基且不含细胞的对照孔。

3.将化合物添加到实验孔中并孵育3-5天。

4.将板平衡至室温持续约30分钟。

5.添加与每个孔中存在的细胞培养基的体积相等的体积的试剂。

6.将内容物在轨道振摇器上混合2分钟以诱导细胞裂解。

7.将板在室温下孵育10分钟以稳定发光信号。

8.发光记录并将其在图中报告为rlu＝相对发光单位。

9.用软件(biosoft,cambridge,uk)使用chou和talalay组合方法和剂量-效应分析进行分析以便获得组合指数。

可选地，将细胞以最佳密度接种在96孔板中，并在测试化合物的存在下孵育4天。随后将alamarblue^tm添加到测定培养基中，并将细胞孵育6h，之后在544nm激发、590nm发射下读数。使用s形剂量响应曲线拟合计算ec50值。

可选地，使用cell试剂(普洛麦格公司，麦迪逊，威斯康辛州)在药物处理48hr之后分析增殖/活力。在所有活力测定中将dmso处理用作对照。使用xlfit软件(idbs,alameda,ca)计算ic50值。

细胞系获自atcc(美国典型培养物保藏中心(americantypeculturecollection)，马纳萨斯(manassas)，维吉尼亚州(va))或dsmz(微生物和细胞培养有限公司(deutschesammlungvonmikroorganismenundzellkulturengmbh)，不伦瑞克(braunschweig)，德国(de))。在37℃、5％co2下将细胞培养在补充有10％胎牛血清、100单位/ml的青霉素、2mml-谷氨酰胺和100mg/ml链霉素(生命技术公司(lifetechnology)，格兰德岛(grandisland)，纽约州(ny))的rpmi1640培养基中。

实施例903mcf7体外细胞增殖测定

用pbs洗涤mcf7细胞，并在聚赖氨酸包被的384孔组织培养板(greiner)中以25,000个细胞/ml、40ul/孔铺板于rpmi1640(gibco11835-030[-苯酚+谷氨酰胺])和10％活性炭吸附处理的fbs(gibco12676-029)中，并孵育过夜。使用biomek-fx在dmso中以500倍最终所希望浓度在dmso中的连续稀释制备化合物，并将其在rpmi1640中稀释50倍。还以类似的方式制备对照化合物氟维司群和阴性对照二甲亚砜。将5μl的各个个体化合物浓度和每种对照化合物转移到细胞板中。将氟维司群以100nm的终浓度添加到对照孔中。将dmso添加到阴性对照孔(0.2％v/v)中。将5微升(5μl)1nm雌二醇(在无酚红rpmi1640(gibco11835-030)中)添加到细胞板的每个孔中(除了没有雌二醇的对照孔)。将细胞孵育72小时，然后使用40μl/孔的celltiterglo试剂(普洛麦格#g7572)裂解，并在envision(珀金埃尔默公司)读板仪上测量发光。使用dmso和氟维司群处理的样品使用genedatascreener软件分析数据以定义0％和100％抑制，并使用robust方法使用曲线拟合计算ec50值。

实施例904era共激活剂肽拮抗剂测定

在dmso中以1mm制备测试化合物，并使用biomekfx在384孔透明v形底聚丙烯板(greiner目录号781280)中以12个点、1至3倍滴定进行连续稀释。通过将1ml各浓度的化合物连续稀释液与32.3mltr-fret共调节剂缓冲液e(生命技术公司pv4540)混合来制备3x化合物中间体稀释液。使用biomekfx将2ml3x化合物中间体稀释液转移至1536孔(aurorabiotechnologiesmako1536blackplatez，#00028905)中。将bioraptr(贝克曼库尔特公司(beckmancoulter))用于分配：每孔2ml“3xera溶液”：在含有7.5mm二硫苏糖醇(dtt)的tr-fret共调节剂缓冲液e中的22nmera(人雌激素受体α，gst标记的esr1配体结合结构域，跨越残基s282-v595，野生型序列或含有突变：y537s或d538g)；以及在tr-fret共调节剂缓冲液e(具有7.5mmdtt)中的2ml3x测定混合物(750nm荧光素--pgc1a肽序列；生命技术公司pv4421)、12nm雌二醇、15nm抗gsttb标记的抗体。“无受体”对照孔接受不含gst-era蛋白质的缓冲液。将板在v旋(v-spin)离心机中以1800rpm离心20秒，并将板盖上在室温下孵育2小时。使用珀金埃尔默envision荧光读数器使用tr-fret设置(顶部镜子：珀金埃尔默lance/delfia双发射(pe#2100-4160)；激发滤光器：珀金埃尔默uv(tfr)340nm(pe#2100-5010)；发射滤光器：chroma495nm/10nm和520nm/25nm(lanthascreen的chroma#pv003滤光器，envision直径25mm)；激发光：100％；延迟：100us；窗口时间：200；顺序窗口数量：1；闪光之间的时间：2000us；闪光次数：100；闪烁次数(第二检测器)：100)进行测量。相对于无化合物(仅dmso)对照和“无era对照”计算抑制百分比值。使用genedatascreener软件进行曲线拟合和ic50计算。

实施例905体内小鼠肿瘤异种移植物功效

小鼠：雌性严重联合免疫缺陷小鼠(foxchasec.b-17/icrhsd，harlan)或裸鼠(taconicfarms，harlan)为8至9周龄，并且在研究的第0天具有15.1至21.4克的体重范围。给动物随意饲喂水(反渗透，1ppmcl)和由18.0％粗蛋白、5.0％粗脂肪和5.0％粗纤维组成的nih31改良和辐照的lab将小鼠安置在在21℃-22℃(70°f-72°f)和40％-60％湿度下进行12小时光照循环的静态微型隔离器中经辐照的实验室动物床上。关于限制、饲养、外科手术、饲料和液体调节以及兽医护理，prc特别遵守“实验动物护理和使用指南”(guideforcareanduseoflaboratoryanimals)的建议。中国的动物护理和使用计划获得国际实验动物护理评估和认证协会(associationforassessmentandaccreditationoflaboratoryanimalcareinternational，aaalac)的认可，该协会确保符合公认的实验室动物护理和使用标准。

肿瘤植入：异种移植物由癌细胞引发。将细胞培养在补充有10％胎牛血清、2mm谷氨酰胺、100单位/ml青霉素、100μg/ml硫酸链霉素和25μg/ml庆大霉素的rpmi1640培养基中。将细胞在指数生长期间收获，并且取决于细胞系的倍增时间，以5x10⁶或10x10⁶个细胞/ml的浓度重悬于磷酸盐缓冲盐水(pbs)中。将肿瘤细胞皮下植入右侧腹，并且随着平均尺寸接近100至150mm3的目标范围监测肿瘤生长。在肿瘤植入后21天，指定为研究的第0天，将小鼠分成四组，每组由10只小鼠组成，其中单个肿瘤体积范围为从75至172mm3，且组平均肿瘤体积为从120至121mm3(参见附录a)。使用以下公式计算体积：

肿瘤体积(mm³)＝(w²xl)/2，其中w＝肿瘤的宽度并且l＝肿瘤的长度(以mm计)。可以假设1mg相当于1mm3的肿瘤体积来估计肿瘤重量。

治疗剂：雌激素受体调节剂化合物和化学治疗剂典型地由干粉制备，在室温下储存，并避光。每周在0.5％甲基纤维素：0.2％tween80的去离子水(“媒介物”)中制备药物剂量，并储存在4℃下。媒介物(+)是具有0.1mg/kg的乙炔基雌二醇(乙炔雌二醇，ee2)的溶剂/缓冲液。媒介物(-)是不具有乙炔基雌二醇的溶剂/缓冲液。通过用无菌盐水(0.9％nacl)稀释储备液的等分试样，在给药的每一天制备化合物的剂量。将所有剂量配制成以0.2ml体积/20克体重(10ml/kg)递送所述的mg/kg剂量。

治疗：将所有剂量按比例调整至个体动物的体重，并通过所示途径提供。

终点：使用ultracaliv卡尺(型号5410111；fredv.fowlercompany)，以2个维度(长度和宽度)测量肿瘤体积如下：肿瘤体积(mm³)＝(长度x宽度²)×0.5，并使用excel版本11.2(微软公司(microsoftcorporation))进行分析。将线性混合效应(lme)建模方法用于分析来自相同动物的肿瘤体积随时间的重复测量(pinheiroj,等人nlme:linearandnonlinearmixedeffectsmodels.rpackageversion3.192.2009；tann,等人clin.cancerres.2011；17(6):1394–1404)。该方法解决了重复测量和由于在研究结束前任何与治疗无关的动物死亡引起的适度退出两者。使用三次回归样条函数将非线性曲线拟合到每个剂量水平的log2肿瘤体积的时间过程。然后，这些非线性曲线在混合模型内与剂量相关。使用以下公式：％tgi＝100×(1-auc剂量/auc媒介物)，将作为媒介物对照的百分比(％tgi)的肿瘤生长抑制计算为相对于媒介物，每天相应剂量组的拟合曲线下面积(auc)的百分比。使用该公式，tgi值为100％表示肿瘤停滞，tgi值为>1％、但<100％表示肿瘤生长延迟，并且tgi值为>100％表示肿瘤消退。将动物的部分反应(pr)定义为起始肿瘤体积的>50％但<100％的肿瘤消退。将完全反应(cr)定义为在研究期间的任何一天100％肿瘤消退(即，没有可测量的肿瘤)。

毒性：将动物在研究的前五天每天称重，并且之后每周称重两次。使用adventurerav812量表(ohauscorporation)测量动物体重。将重量百分比变化计算如下：体重变化(％)＝[(重量新的一天-重量第0天)/重量第0天]×100。频繁观察小鼠的任何不良、治疗相关副作用的明显迹象，并且当观察到时记录的临床毒性迹象。将可接受的毒性定义为在研究期间组平均体重(bw)减轻小于20％并且在10只治疗动物中不超过一个治疗相关(tr)死亡。导致更大毒性的任何给药方案被认为高于最大耐受剂量(mtd)。如果归因于临床体征和/或尸检所证实的治疗副作用，则死亡被归类为tr，或者如果由于给药期间或在最后一次剂量的10天内由于未知原因，也可以被归类为tr。如果没有证据表明死亡与治疗副作用有关，则死亡被归类为ntr。

体内异种移植乳腺癌模型；(mcf-7；对他莫昔芬敏感)：将含有0.72mg17-β雌二醇的延时释放小丸皮下植入nu/nu小鼠中。使mcf-7细胞在5％co2、37℃下在含有10％fbs的的rpmi中生长。使胰蛋白酶消化的细胞沉淀并以1x10⁷个细胞/ml重悬于50％rpmi(无血清)和50％基质胶中。在小丸植入后2-3天，在右侧腹皮下注射mcf-7细胞(100μl/动物)。每两周监测肿瘤体积(长度x宽度²/2)。当肿瘤达到约200mm³的平均体积时，将动物随机化并开始治疗。每天用媒介物或化合物处理动物持续4周。在整个研究中每两周监测肿瘤体积和体重。

体内异种移植乳腺癌模型；(他莫昔芬抗性模型)：将雌性nu/nu小鼠(用补充的17-β雌二醇小丸；0.72mg；60天缓慢释放)带有mcf-7肿瘤(平均肿瘤体积200mm³)用他莫昔芬(柠檬酸盐)通过口服强饲法治疗。每周两次监测肿瘤体积(长度x宽度²/2)和体重。在肿瘤体积保持静止的显著抗肿瘤反应之后，在治疗约100天时首次观察到明显的肿瘤生长。在治疗120天时，他莫昔芬剂量增加。快速生长的肿瘤被认为是他莫昔芬抗性的并且被选择用于体内传代到新的宿主动物中。将来自他莫昔芬抗性肿瘤的肿瘤片段(约100mm³/动物)皮下植入雌性nu/nu小鼠的右侧腹中(用17-β雌二醇小丸(0.72mg；60天缓慢释放))。在恒定的他莫昔芬选择下维持传代的肿瘤，并且每周监测肿瘤体积(长度x宽度²/2)。当肿瘤体积达到约150-250mm³时，将动物随机分到治疗组(平均肿瘤体积200mm³)中并终止他莫昔芬治疗。每天用媒介物或化合物处理动物持续4周。在研究期间每周两次监测肿瘤体积和体重。

实施例906未成熟子宫湿重测定

将发育未全的雌性cd-igs大鼠(到达后21天)治疗3天。向动物每天给药持续三天。对于拮抗剂模式，通过强饲法口服给予媒介物或测试化合物，随后，15分钟后口服给予0.1mg/kg乙炔雌二醇。对于激动剂模式，通过强饲法口服给予媒介物或测试化合物。在给药后24小时的第四天，收集血浆用于药代动力学分析。在血浆收集后立即对动物实施安乐死，并且将子宫取出并称重。

实施例907成年子宫湿重-10天测定

购买雌性cd-igs大鼠(69日龄，查尔斯河实验室(charlesriverlaboratories))并分成组。在60日龄时在供应商(查尔斯河实验室)对第1组进行卵巢切除术，并且在手术后2周开始研究，而第2-8组是完整的。口服给予媒介物或测试化合物持续10天。在第10次和最后一次剂量后2小时，进行心脏穿刺术，并将血清收集用于药代动力学和雌二醇分析。在血清收集后立即对动物实施安乐死，并且将子宫和卵巢取出并称重。将来自每组2只动物的子宫和卵巢固定在10％中性缓冲福尔马林中，并进行石蜡包埋，切片和h&e(sdpath)染色。由经委员会认证的病理学家对染色的组织进行分析和读取。来自每组4只动物的子宫和卵巢在液体n2中快速冷冻用于转录分析，检查由雌激素受体调节的一组选定基因。

尽管出于清楚理解的目的，已经通过说明和实施例的方式详细地描述了前述发明，但是描述和实施例不应被解释为限制本发明的范围。本文引用的所有专利和科学文献的公开内容明确地通过引用以其全文并入。