本申请描述了合成6-芳基-4-氨基吡啶甲酸酯和2-芳基-4-氨基嘧啶-4-甲酸酯的改善方法，其中减少了反应步骤的数量，并且修改了现有文献过程的各种反应条件。
背景技术：
6-芳基-4-氨基吡啶甲酸酯例如4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶甲酸甲酯和6-芳基-4-氨基-5-氟吡啶甲酸酯例如4-氨基-3-氯-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶甲酸苄酯是价值高的除草剂，最近由dowagrosciencesllc开发和销售。目前对一些6-芳基-4-氨基吡啶甲酸酯和6-芳基-4-氨基-5-氟吡啶甲酸酯的合成涉及通过苏楚基(suzuki)偶联使分子的头部和尾部偶联的多步骤过程。对于6-芳基-4-氨基吡啶甲酸酯的合成，所述方法通常涉及4-氨基-2-氯吡啶甲酸酯的保护，例如4-氨基-2-氯吡啶甲酸酯的乙酰化，以实现高产率的与芳基硼酸的苏楚基偶联。随后通过脱乙酰脱保护得到最终的所需产物。所述方法通过4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸甲酯的现有文献反应方案如方案1中的部分所示来表示：
方案1：合成4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶甲酸甲酯。
另外，不涉及保护胺基的步骤已用于分别由4-氨基-6-氯吡啶甲酸酯和6-氨基-2-氯嘧啶-4-甲酸酯通过方案2中所示的苏楚基偶联反应来制备6-芳基-4-氨基吡啶甲酸酯和2-芳基-6-氨基嘧啶-4-甲酸酯。
方案2：合成6-芳基-4-氨基吡啶甲酸酯和2-芳基-6-氨基嘧啶-4-甲酸酯。
对于方案1中所示的反应顺序，减少反应步骤的数量将通过消除或减少原料、单元操作、设备和循环时间来降低合成化合物的成本。对于方案2中所示的反应，减少苏楚基偶联步骤所需的钯催化剂的量也将降低合成化合物的成本。例如，用于由4-氨基-6-氯吡啶甲酸酯制备6-芳基-4-氨基吡啶甲酸酯和由6-氨基-2-氯嘧啶-4-甲酸酯制备2-芳基-6-氨基嘧啶-4-甲酸酯的目前苏楚基偶联反应条件需要钯催化剂负载量为4％或更高，以使所需偶联产物的产率大于60％。考虑到钯的高成本和一些钯催化剂在苏楚基偶联反应和催化剂再循环步骤过程中不可避免地丧失的事实，减少所需钯催化剂的负载量以高产率产生6-芳基-4-氨基吡啶甲酸酯、6-芳基-4-氨基-5-氟吡啶甲酸酯和2-芳基-6-氨基嘧啶-4-甲酸酯的改善的苏楚基偶联反应条件，将显著降低产生这些种类分子的成本。
技术实现要素：
本申请描述了改善的合成6-芳基-4-氨基吡啶甲酸酯的方法，所述6-芳基-4-氨基吡啶甲酸酯例如4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶甲酸甲酯和4-氨基-3-氯-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶甲酸苄酯。具体地，确定反应条件以允许未保护的4-氨基-6-氯吡啶甲酸酯进行直接苏楚基偶联，所述4-氨基-6-氯吡啶甲酸酯例如4-氨基-3,6-二氯吡啶甲酸甲酯和4-氨基-3,6-二氯-5-氟吡啶甲酸苄酯，以高产率(例如大于60％、65％、70％、75％、80％或85％)得到6-芳基-4-氨基吡啶甲酸酯，所述6-芳基-4-氨基吡啶甲酸酯例如4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸甲酯和4-氨基-3-氯-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸苄酯，其中钯催化剂负载量小于4％，例如约0.25％至约3％、约0.25％至约2.5％、约0.25％至约2.0％、约0.25％至约1.5％、约0.25％至约1.0％或约0.25％至约0.5％。在一些实施方式中，钯催化剂的浓度是约0.5％。
制备6-芳基-4-氨基吡啶甲酸酯的其它改善包括：(1)使用粗制的4-氨基-2-氯吡啶甲酸酯而不进行纯化和/或分离；(2)使用(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)硼酸二甲酯替代(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)硼酸；和(3)改变ph、催化剂浓度、溶剂组成和/或后处理步骤。
最后，确定反应条件，以允许未保护的6-氨基-2-氯嘧啶-4-甲酸酯进行直接苏楚基偶联，以高产率(例如大于60％、65％、70％、75％、80％或85％)产生2-芳基-6-氨基嘧啶-4-甲酸酯，例如6-氨基-5-氯-2-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲酸甲酯和6-氨基-2-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-甲氧基嘧啶-4-甲酸甲酯，其中钯催化剂的负载量小于约4％或更低，例如小于约3.5％，例如小于约3％、小于约2.5％、小于或等于约2％、小于或等于约1.5％、小于或等于约1％或约0.5％。
在一些实施方式中，6-芳基-4-氨基吡啶甲酸酯是一种或多种的式i化合物：
其中
q表示h、卤素(例如f或cl)，c1-c3烷氧基、c1-c3卤代烷氧基、c2-c4烯基或c2-c4卤代烯基；
r表示h、烷基(例如c1-6烷基)、芳基或芳烷基(例如苄基)；
x表示h；和
aryl表示取代或未取代的芳基或杂芳基。
在一些实施方式中，6-芳基-4-氨基吡啶甲酸酯是一种或多种的式ii化合物：
其中
q表示h、卤素(例如f或cl)，c1-c3烷氧基、c1-c3卤代烷氧基、c2-c4烯基或c2-c4卤代烯基；
r表示h、烷基(例如c1-6烷基)或芳烷基(例如苄基)；
x表示卤素(例如f或cl)、c1-3烷基、c1-3烷氧基或-no2；和
aryl表示取代或未取代的芳基或杂芳基。
在一些实施方式中，式i和ii中的aryl是
其中
w表示h、f、cl、c1-3烷基或c1-3烷氧基；
y表示卤素、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷氧基、-cn或-no2；和
z表示h、f、cl、c1-4烷基、c1-3烷氧基、c1-c4卤代烷基、c1-3卤代烷氧基、c1-c3烷氧基取代的c1-c3烷基或-nr1r2，其中r1和r2独立地是氢、c1-c3烷基或c1-c3卤代烷基。
在一些实施方式中，式i和ii中的aryl是
其中
w1表示h或f；
w2表示h、f、cl、c1-3烷基或c1-3烷氧基；
y表示卤素、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷氧基、-cn或-no2；
z表示h、f、cl、c1-4烷基、c1-3烷氧基、c1-c4卤代烷基、c1-3卤代烷氧基、c1-c3烷氧基取代的c1-c3烷基或-nr1r2，其中r1和r2独立地是氢、c1-c3烷基或c1-c3卤代烷基；或
y和z或z和w2共同形成5-或6-元芳族或非芳族碳环或杂环。该芳基的具体实例可以在国际申请no.wo/2014/151005和wo/2014/151009中得到，其通过参考并入本申请并且包括但不限于以下实例a1-a36：
r5如果适用于a基团，则是氢、卤素、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、环丙基、卤代环丙基、c2-c4烯基、c2-c4卤代烯基、c2-c4炔基、c1-c3烷氧基、c1-c3卤代烷氧基、c1-c3烷硫基、c1-c3卤代烷硫基、氨基、c1-c4烷氨基、c2-c4卤代烷氨基、oh或cn；
r6、r6'和r6”如果适用于a基团，则独立地是氢、卤素、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、环丙基、卤代环丙基、c2-c4烯基、c2-c4卤代烯基、c2-c4炔基、c1-c3烷氧基、c1-c3卤代烷氧基、c1-c3烷硫基、c1-c3卤代烷硫基、氨基、c1-c4烷氨基或c2-c4卤代烷氨基、oh、cn或no2；
r7和r7'独立地是氢、卤素、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、环丙基、卤代环丙基、c2-c4烯基、c2-c4卤代烯基、c2-c4炔基、c1-c3烷氧基、c1-c3卤代烷氧基、c1-c3烷硫基、c1-c3卤代烷硫基、氨基、c1-c4烷氨基、c1-c4卤代烷氨基或苯基；
r8是氢、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c3-c6烯基、c3-c6卤代烯基、c3-c6炔基、甲酰基、c1-c3烷基羰基、c1-c3卤代烷基羰基、c1-c6烷氧基羰基、c1-c6烷基氨基甲酰基、c1-c6烷基磺酰基、c1-c6三烷基甲硅烷基或苯基。
再在其它实施方式中，aryl如上定义，其中y和z或z和w2共同形成5元非芳香族杂环。该芳基的具体实例可以在国际申请no.wo/2014/151008中得到，其通过参考并入本申请。
在一些实施方式中，化合物是式i化合物，其中芳基基团是4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基或其酯，如甲基酯。在其它实施方式中，化合物是式ii化合物，其中x是氟，芳基基团是4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基或其酯，如苄基酯。再在其它实施方式中，化合物是式ii化合物，其中x是氟，芳基基团是7-氟吲哚或其酯，如甲基酯。
在一些实施方式中，2-芳基-4-氨基嘧啶是一种或多种的式iii化合物：
其中
q表示h、卤素(例如f或cl)、c1-c3烷氧基、c1-c3卤代烷氧基、c2-c4烯基或c2-c4卤代烯基；
r表示h、烷基(例如c1-6烷基)或芳烷基(例如苄基)；和
aryl表示取代或未取代的芳基或杂芳基。
在一些实施方式中，式iii中的aryl是
其中
w表示h、f、cl、c1-3烷基或c1-3烷氧基；
y表示卤素、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷氧基、-cn或-no2；和
z表示h、f、cl、c1-4烷基、c1-3烷氧基、c1-c4卤代烷基、c1-3卤代烷氧基、c1-c3烷氧基取代的c1-c3烷基或-nr1r2，其中r1和r2独立地是氢、c1-c3烷基或c1-c3卤代烷基。
在一些实施方式中，式iii中的aryl是
其中
w1表示h或f；
w2表示h、f、cl、c1-3烷基或c1-3烷氧基；
y表示卤素、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷氧基、-cn或-no2；
z表示h、f、cl、c1-4烷基、c1-3烷氧基、c1-c4卤代烷基、c1-3卤代烷氧基、c1-c3烷氧基取代的c1-c3烷基或-nr1r2，其中r1和r2独立地是氢、c1-c3烷基或c1-c3卤代烷基；或
y和z或z和w2共同形成5元或6元芳族或非芳族碳环或杂环。
再在其它实施方式中，aryl如上定义，其中y和z或z和w2共同形成5元或6元芳族或非芳族碳环或杂环。该aryl的具体实例可以在国际申请no.wo/2014/151005和wo/2014/151009中得到，其通过参考并入本申请并且包括但不限于如上定义的实施例a1-a36。
再在其它实施方式中，aryl如上定义，其中y和z或z和w2共同形成5元非芳族杂环。该aryl的具体实例可以在国际申请no.wo/2014/151008中得到，其通过参考并入本申请。
具体实施方式
确定反应条件以允许未保护的4-氨基-6-氯吡啶甲酸酯进行直接苏楚基偶联，所述4-氨基-6-氯吡啶甲酸酯例如4-氨基-3,6-二氯吡啶甲酸甲酯和4-氨基-3,6-二氯-5-氟吡啶甲酸苄酯，以高产率(例如大于60％、70％、80％或90％)得到6-芳基-4-氨基吡啶甲酸酯，如4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸甲酯和4-氨基-3-氯-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸苄酯。对6-芳基-4-氨基吡啶甲酸酯的其它改善包括使用粗制的4-氨基-2-氯吡啶甲酸酯而不进行纯化，使用(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)硼酸二甲酯代替(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)硼酸，和改变ph、催化剂浓度、溶剂组成和/或后处理步骤。最后，确定反应条件以允许未保护的6-氨基-2-氯嘧啶-4-甲酸酯进行直接苏楚基偶联，以高产率(例如大于60％、65％、70％、75％、80％、85％或90％)产生2-芳基-6-氨基嘧啶-4-甲酸酯，例如6-氨基-5-氯-2-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲酸甲酯和6-氨基-2-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-甲氧基嘧啶-4-甲酸甲酯。
i.定义
本申请所用的“氨基吡啶”或“氨基嘧啶”或“ap”是指取代或未取代的4-氨基-6-氯吡啶甲酸酯(或其酯)或6-氨基嘧啶-4-甲酸(或其酯)。本申请所用的关于吡啶或嘧啶的“取代的”，是指吡啶环或嘧啶环上的一个或多个取代基。适宜取代基的实例包括但不限于，例如羟基、硝基、氰基、甲酰基、卤素(例如cl、br、i和f)、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、c1-c6酰基、c1-c6烷硫基、c1-c6卤代烷硫基、c1-c6烷基亚磺酰基、c1-c6卤代烷基亚磺酰基、c1-c6烷基磺酰基、c1-c6卤代烷基磺酰基、c1-c6烷氧基羰基、c1-c6卤代烷氧基羰基、c1-c6氨基甲酰基、c1-c6卤代氨基甲酰基、羟基羰基、c1-c6烷基羰基、c1-c6卤代烷基羰基、氨基羰基、c1-c6烷氨基羰基、卤代烷氨基羰基、c1-c6二烷氨基羰基和c1-c6二卤代烷氨基羰基。在一些实施方式中，4-氨基吡啶-2-甲酸或其酯在5-位由氟取代。
本申请所用的“酯”是指基团-(c＝o)or，其中r是烷基、卤代烷基、烯基、炔基或芳烷基。在一些实施方式中，ap用作酯，例如甲基酯或苄基酯。
本申请所用的“芳基硼酸”或“aba”是指取代或未取代的芳族碳环基团，例如苯基硼酸(“pba”)或杂芳基硼酸(“hba”)。本申请所用的“取代的”是指苯基或杂芳基(例如7-氟吲哚)环上的一个或多个取代基。适宜取代基的实例包括但不限于羟基、硝基、氰基、甲酰基、卤素(例如cl、br、i和f)、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、c1-c6酰基、c1-c6烷硫基、c1-c6卤代烷硫基、c1-c6烷基亚磺酰基、c1-c6卤代烷基亚磺酰基、c1-c6烷基磺酰基、c1-c6卤代烷基磺酰基、c1-c6烷氧基羰基、c1-c6卤代烷氧基羰基、c1-c6氨基甲酰基、c1-c6卤代氨基甲酰基、羟基羰基、c1-c6烷基羰基、c1-c6卤代烷基羰基、氨基羰基、c1-c6烷氨基羰基、卤代烷氨基羰基、c1-c6二烷氨基羰基和c1-c6二卤代烷氨基羰基。在一些实施方式中，aba是4-氯-2-氟-3-甲氧基-苯基硼酸或(7-氟-1h-吲哚-6-基)硼酸。
本申请所用的“芳基硼酸二烷基酯”或“aba-dime”是指取代或未取代的芳族碳环基团，例如苯基硼酸酯(“pba-dime”)或杂芳基硼酸酯(“hba-dime”)。本申请所用的“取代的”是指苯基环上的一个或多个取代基。适宜取代基的实例包括但不限于羟基、硝基、氰基、甲酰基、卤素(例如cl、br、i和f)、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、c1-c6酰基、c1-c6烷硫基、c1-c6卤代烷硫基、c1-c6烷基亚磺酰基、c1-c6卤代烷基亚磺酰基、c1-c6烷基磺酰基、c1-c6卤代烷基磺酰基、c1-c6烷氧基羰基、c1-c6卤代烷氧基羰基、c1-c6氨基甲酰基、c1-c6卤代氨基甲酰基、羟基羰基、c1-c6烷基羰基、c1-c6卤代烷基羰基、氨基羰基、c1-c6烷氨基羰基、卤代烷氨基羰基、c1-c6二烷氨基羰基和c1-c6二卤代烷氨基羰基。在一些实施方式中，aba-dime是(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)硼酸二甲酯或7-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1-(三异丙基甲硅烷基)-1h-吲哚。
本申请所用的术语“烷基”是指饱和的直链或支链的饱和烃部分。除非另外说明，否则c1-c20(例如c1-c12、c1-c10、c1-c8、c1-c6、c1-c4)烷基是预期的。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、1-甲基-乙基、丁基、1-甲基-丙基、2-甲基-丙基、1,1-二甲基-乙基、戊基、1-甲基-丁基、2-甲基-丁基、3-甲基-丁基、2,2-二甲基-丙基、1-乙基-丙基、己基、1,1-二甲基-丙基、1,2-二甲基-丙基、1-甲基-戊基、2-甲基-戊基、3-甲基-戊基、4-甲基-戊基、1,1-二甲基-丁基、1,2-二甲基-丁基、1,3-二甲基-丁基、2,2-二甲基-丁基、2,3-二甲基-丁基、3,3-二甲基-丁基、1-乙基-丁基、2-乙基-丁基、1,1,2-三甲基-丙基、1,2,2-三甲基-丙基、1-乙基-1-甲基-丙基和1-乙基-2-甲基-丙基。烷基取代基可以是未取代的或取代有一个或多个化学部分。适宜取代基的实例包括但不限于羟基、硝基、氰基、甲酰基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、c1-c6酰基、c1-c6烷硫基、c1-c6卤代烷硫基、c1-c6烷基亚磺酰基、c1-c6卤代烷基亚磺酰基、c1-c6烷基磺酰基、c1-c6卤代烷基磺酰基、c1-c6烷氧基羰基、c1-c6卤代烷氧基羰基、c1-c6氨基甲酰基、c1-c6卤代氨基甲酰基、羟基羰基、c1-c6烷基羰基、c1-c6卤代烷基羰基、氨基羰基、c1-c6烷氨基羰基、卤代烷氨基羰基、c1-c6二烷氨基羰基和c1-c6二卤代烷氨基羰基，条件是取代基在空间上是相容的，并且满足化学键合和应变能的规则。在一些实施方式中，取代基包括氰基和c1-c6烷氧基。
本申请所用的术语“卤代烷基”是指直链或支链烷基，其中这些基团中的氢原子可以部分或完全由卤素原子取代。除非另外说明，否则c1-c20(例如c1-c12、c1-c10、c1-c8、c1-c6、c1-c4)烷基是预期的。实例包括但不限于氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基和1,1,1-三氟丙-2-基。卤代烷基取代基可以是未取代的或取代有一个或多个化学部分。适宜取代基的实例包括例如，羟基、硝基、氰基、甲酰基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、c1-c6酰基、c1-c6烷硫基、c1-c6卤代烷硫基、c1-c6烷基亚磺酰基、c1-c6卤代烷基亚磺酰基、c1-c6烷基磺酰基、c1-c6卤代烷基磺酰基、c1-c6烷氧基羰基、c1-c6卤代烷氧基羰基、c1-c6氨基甲酰基、c1-c6卤代氨基甲酰基、羟基羰基、c1-c6烷基羰基、c1-c6卤代烷基羰基、氨基羰基、c1-c6烷氨基羰基、卤代烷氨基羰基、c1-c6二烷氨基羰基和c1-c6二卤代烷氨基羰基，条件是取代基在空间上是相容的，并且满足化学键合和应变能的规则。在一些实施方式中，取代基包括氰基和c1-c6烷氧基。
本申请所用的术语“烯基”是指含有双键的不饱和的直链或支链烃部分。除非另外说明，否则c2-c20(例如c2-c12、c2-c10、c2-c8、c2-c6、c2-c4)烯基是预期的。烯基可含有多于一个的不饱和键。实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基，1,1-二甲基-3-丁烯基，1,2-二甲基-1-丁烯基，1,2-二甲基-2-丁烯基，1,2-二甲基-3-丁烯基，1,3-二甲基-1-丁烯基，1,3-二甲基-2-丁烯基，1,3-二甲基-3-丁烯基，2,2-二甲基-3-丁烯基，2,3-二甲基-1-丁烯基，2,3-二甲基-2-丁烯基，2,3-二甲基-3-丁烯基，3,3-二甲基-1-丁烯基，3,3-二甲基-2-丁烯基，1-乙基-1-丁烯基，1-乙基-2-丁烯基，1-乙基-3-丁烯基，2-乙基-1-丁烯基，2-乙基-2-丁烯基，2-乙基-3-丁烯基，1,1,2-三甲基-2-丙烯基，1-乙基-1-甲基-2-丙烯基，1-乙基-2-甲基-1-丙烯基，和1乙基-2-甲基-2-丙烯基。术语“乙烯基”是指具有结构-ch＝ch2的基团；1-丙烯基指具有结构-ch＝ch-ch3的基团；和2-丙烯基指具有结构-ch2-ch＝ch2的基团。烯基取代基可以是未取代的或取代有一个或多个化学部分。适宜取代基的实例包括但不限于，羟基、硝基、氰基、甲酰基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、c1-c6酰基、c1-c6烷硫基、c1-c6卤代烷硫基、c1-c6烷基亚磺酰基、c1-c6卤代烷基亚磺酰基、c1-c6烷基磺酰基、c1-c6卤代烷基磺酰基、c1-c6烷氧基羰基、c1-c6卤代烷氧基羰基、c1-c6氨基甲酰基、c1-c6卤代氨基甲酰基、羟基羰基、c1-c6烷基羰基、c1-c6卤代烷基羰基、氨基羰基、c1-c6烷氨基羰基、卤代烷氨基羰基、c1-c6二烷氨基羰基和c1-c6二卤代烷氨基羰基，条件是取代基在空间上是相容的，并且满足化学键合和应变能的规则。在一些实施方式中，取代基包括氰基和c1-c6烷氧基。
本申请所用的术语“卤代烯基”是指如上定义的烯基，其由一个或多个卤素原子取代。
本申请所用的术语“炔基”表示含有三键的直链或支链烃部分。除非另外说明，否则c2-c20(例如c2-c12、c2-c10、c2-c8、c2-c6、c2-c4)炔基是预期的。炔基可含有多于一个的不饱和键。实例包括但不限于c2-c6-炔基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(或丙炔基)、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1,1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、3-甲基-1-戊炔基、4-甲基-1-戊炔基、1-甲基-2-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、1,1-二甲基-2-丁炔基、1,1-二甲基-3-丁炔基、1,2-二甲基-3-丁炔基、2,2-二甲基-3-丁炔基、3,3-二甲基-1-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基和1-乙基-1-甲基-2-丙炔基。炔基取代基可以是未取代的或取代有一个或多个化学部分。适宜取代基的实例包括但不限于，羟基、硝基、氰基、甲酰基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、c1-c6酰基、c1-c6烷硫基、c1-c6卤代烷硫基、c1-c6烷基亚磺酰基、c1-c6卤代烷基亚磺酰基、c1-c6烷基磺酰基、c1-c6卤代烷基磺酰基、c1-c6烷氧基羰基、c1-c6卤代烷氧基羰基、c1-c6氨基甲酰基、c1-c6卤代氨基甲酰基、羟基羰基、c1-c6烷基羰基、c1-c6卤代烷基羰基、氨基羰基、c1-c6烷氨基羰基、卤代烷氨基羰基、c1-c6二烷氨基羰基和c1-c6二卤代烷氨基羰基，条件是取代基在空间上是相容的，并且满足化学键合和应变能的规则。在一些实施方式中，取代基包括氰基和c1-c6烷氧基。
本申请所用的术语“芳基”以及衍生术语如芳基氧基是指包含6至14个碳原子的一价芳族碳环基团的基团。芳基可以包括单个环或多个稠合环。在一些实施方式中，芳基包括c6-c10芳基。芳基的实例包括但不限于苯基、联苯基、萘基、四氢萘基、苯基环丙基和茚满基。在一些实施方式中，芳基可以是苯基、茚满基或萘基。术语“杂芳基”以及衍生术语例如“杂芳基氧基”，是指含有一个或多个杂原子(即n、o或s)的5-或6-元芳香环；这些杂芳环可以与其它芳族系统稠合。芳基或杂芳基取代基可以是未取代的或取代有一个或多个化学部分。适宜取代基的实例包括但不限于，羟基、硝基、氰基、甲酰基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷基、c1-c6卤代烷氧基、c1-c6酰基、c1-c6烷硫基、c1-c6烷基亚磺酰基、c1-c6烷基磺酰基、c1-c6烷氧基羰基、c1-c6氨基甲酰基、羟基羰基、c1-c6烷基羰基、氨基羰基、c1-c6烷氨基羰基、c1-c6二烷氨基羰基，条件是取代基在空间上是相容的，并且满足化学键合和应变能的规则。在一些实施方式中，取代基包括卤素、c1-c2烷基和c1-c2卤代烷基。
本申请所用的术语“芳烷基”是指由未取代或取代的芳基取代的烷基。c7-c10芳烷基指碳原子总数为7至10的基团，碳原子总数不包括芳基的任何取代基中存在的碳原子。
本申请所用的烷氧基是指式r-o-的基团，其中r是如上定义的烷基。除非另有说明，否则r是c1-c8烷基、c1-c6基团、c1-c4或c1-c3基团的烷氧基是预期的。实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基-乙氧基、丁氧基、1-甲基-丙氧基、2-甲基-丙氧基、1,1-二甲基-乙氧基、戊氧基、1-甲基-丁氧基、2-甲基-丁氧基、3-甲基-丁氧基、2,2-二-甲基-丙氧基、1-乙基-丙氧基、己氧基、1,1-二甲基-丙氧基、1,2-二甲基-丙氧基、1-甲基-戊氧基、2-甲基-戊氧基、3-甲基-戊氧基、4-甲基-环氧基、1,1-二甲基-丁氧基、1,2-二甲基-丁氧基、1,3-二甲基-丁氧基、2,2-二甲基-丁氧基、2,3-二甲基-丁氧基、3,3-二甲基-丁氧基、1-乙基-丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基-丙氧基、1,2,2-三甲基-丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基和1-乙基-2-甲基丙氧基。
本申请所用的卤代烷氧基是指式r-o-的基团，其中r是如上定义的卤代烷基。除非另外说明，否则r是c1-c8烷基的卤代烷氧基是预期的。实例包括但不限于氯甲氧基、溴甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯氟甲氧基、二氯氟甲氧基、氯二氟甲氧基、1-氯乙氧基、1-溴乙氧基、1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯-2-氟乙氧基、2-氯,2-二氟乙氧基、2,2-二氯-2-氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、五氟乙氧基和1,1,1三氟丙-2-氧基。
本申请所用的烷硫基是指式r-s-的基团，其中r是如上定义的烷基。除非另外说明，否则r是c1-c8烷基的烷硫基是预期的。实例包括但不限于甲硫基、乙硫基、丙硫基、1-甲基乙硫基、丁硫基、1-甲基丙硫基、2-甲基丙硫基、1,1-二甲基乙硫基、戊硫基、1-甲基丁硫基、2-甲基丁硫基、3-甲基丁硫基、2,2-二甲基丙硫基、1-乙基丙硫基、己硫基、1,1-二甲基丙硫基、1,2-二甲基丙硫基、1-甲基戊硫基、2-甲基戊硫基、3-甲基戊硫基、4-甲基-戊硫基、1,1-二甲基丁硫基、1,2-二甲基-丁硫基、1,3-二甲基丁硫基、2,2-二甲基丁硫基、2,3-二甲基丁硫基、3,3-二甲基丁硫基、1-乙基丁硫基、2-乙基丁硫基、1,1,2-三甲基丙硫基、1,2,2-三甲基丙硫基、1-乙基-1-甲基丙基硫基和1-乙基-2-甲基丙硫基。
本申请所用的卤代烷硫基指如上定义的烷硫基，其中碳原子部分或完全由卤素原子取代。除非另外说明，否则r是c1-c8烷基的卤代烷硫基是预期的。实例包括但不限于氯甲硫基、溴甲硫基、二氯甲硫基、三氯甲硫基、氟甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、氯氟甲硫基、二氯氟甲硫基、氯二氟甲硫基、1-氯乙硫基、1-溴乙硫基、1-氟乙硫基、2-氟乙硫基、2,2-二氟乙硫基、2,2,2-三氟乙硫基、2-氯-2-氟乙硫基、2-氯-2-二氟乙硫基、2,2-二氯-2-氟乙硫基、2,2,2-三氯乙硫基、五氟乙硫基和1,1,1-三氟丙-2-基硫基。
本申请所用的“直接苏楚基偶联”或“直接偶联”是指氨基吡啶或氨基嘧啶(ap)和芳基硼酸(aba)或芳基硼酸二烷基酯(aba-dime)的反应而没有胺官能团的保护和脱保护步骤，例如乙酰化和脱乙酰化。
ii.直接苏楚基偶联
用于制备6-芳基-4-氨基吡啶甲酸酯和2-芳基-6-氨基嘧啶-4-甲酸酯，例如芳烷基和烷基4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸酯以及芳烷基和烷基4-氨基-3-氯-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸酯的目前文献方法是多步骤方法，包括保护和脱保护步骤。过程在以上方案1中示出。本申请所述改善的方法消除了保护和脱保护步骤，从而消除或减少了各种原料、所需设备和循环时间。对6-芳基-4-氨基吡啶甲酸酯制备的其它改善包括：(1)使用粗制ap而不纯化和/或分离；(2)使用aba-dime替代aba；和(3)改变ph、催化剂浓度、溶剂组成和/或后处理步骤。改善的反应方案的实例如以下方案3所示：
方案3：用于合成6-芳基-4-氨基吡啶甲酸酯的改善的步骤
a.粗制ap和/或aba-dime在直接偶联中的使用
制备6-芳基-4-氨基吡啶甲酸酯例如4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸甲酯的目前方法涉及分离的受保护的ap和aba之间的钯催化的苏楚基偶联反应，然后对偶联的产物进行脱保护。在生成aba的过程中，作为中间体生成aba-dime，以及生成副产物liome，其需要中和然后加到随后的偶联反应。由于ap的酯化是通过硫酸催化的，因此它可以作为酸来中和liome。因此，发现粗制ap和粗制aba-dime可在优化条件下直接用于偶联反应，具有良好的产率。产率通常大于50％、优选大于55％、例如约60％或更大、65％或更大、70％或更大、75％或更大、80％或更大或85％或更大。
b.直接偶联反应的ph
苏楚基偶联反应的ph可以影响反应的产率。调节给定ap的ph可以显著提高反应的产率。在一些实施方式中，ph是约7-12、优选约7-10、更优选约8-10。在一些实施方式中，ph是约7至约8、约8至约9或约9至约10。调节反应混合物的ph值提高了直接苏楚基偶联内的芳烷基和烷基4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸酯以及芳烷基和烷基4-氨基-3-氯-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸酯的总产率，而不会显著影响反应程度。ph可以使用一种或多种碱调节。在一些实施方式中，ph使用碳酸钾和碳酸氢钾的混合物调节。在其它实施方式中，ph仅使用碳酸钾调节或仅使用碳酸氢钾调节。ph也可以使用一种或多种碱与二氧化碳和水组合调节。也可以使用其它无机碱，例如碳酸钠(包括碳酸氢盐)、乙酸钾、乙酸钠、磷酸钾碱(一元、二元和三元)、四硼酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氟化铯和氟化钾，以及有机碱例如三乙胺、三异丙胺、二异丙胺、二乙胺和二异丙基乙胺。在另一实施方式中，反应混合物可以用二氧化碳进行预处理以调节ph，然后进行苏楚基偶联反应。或者，苏楚基偶联可以在co2存在下进行，例如将co2鼓泡到混合物反应中。
c.催化剂选择和浓度
苏楚基偶联反应涉及使用催化剂，包括配体。适宜的催化剂包括钯催化剂，如钯(ii)催化剂(例如，乙酸钯(ii)pd(oac)2、氯化钯(ii)(pdcl2))和pd(pph3)4；镍催化剂，例如nicl2(dppf)和g3denp-ni；铁催化剂；铜催化剂；和钌催化剂。催化剂的浓度可以改变。在一些实施方式中，浓度小于4％、优选小于3％、优选约2％。在一些实施方式中，相对于限制性试剂，催化剂的浓度是约0.2％至约2.0％、优选0.4％至约1.0％、更优选约0.5％。在一些实施方式中，钯催化剂是乙酸钯(ii)。用于催化剂系统的合适配体包括但不限于三烷基膦和三芳基膦。这些包括但不限于三叔丁基膦、三环己基膦、二叔丁基苯基膦、二环己基苯基膦、三苯基膦、带有2％dvb的4-二苯基膦基甲基聚苯乙烯树脂交联的二苯基膦基苯-3-磺酸钠、三(对甲苯基)膦、(±)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘。配体的浓度可以改变。在一些实施方式中，相对于限制性试剂，配体的浓度是约0.4％至约8.0％、优选0.5％至约6.0％、优选0.5％至约4.0％、优选0.5％至约2％、更优选约1.0％。在一些实施方式中，配体是三苯基膦(pph3)。
d.溶剂对直接偶联的影响
如上所述，苏楚基偶联反应可以经粗制ap进行而没有保护和脱保护步骤。然而，即使在优化的ph下，也可使反应速率缓慢，导致反应时间较长。ap直接偶联路线在含有甲基异丁基酮(mibk)、二甲氧基乙烷(dme)、乙腈(mecn)和甲醇(meoh)的有机溶剂混合物中进行。发现改善的直接偶联条件存在于包括溶剂例如mibk、mecn、meoh和水的混合物的系统中。可以在使用ap的直接偶联反应中有效的其它溶剂系统包括酮如mibk和/或醇如苄基醇和/或芳族溶剂如甲苯。
溶剂系统的另一改善是从反应混合物中除去水。改善的合成路线包括在非水条件在粗制ap和aba或粗制aba-dime之间进行苏楚基偶联反应。该上下文中使用的“非水”是指碱以固体形式加入而不是作为水溶液加入，并且不向反应混合物中加入水以调节浓度。虽然反应溶剂和/或试剂(例如ap-me(粗制))在使用前进行干燥，但仍然可存在残留水。这种残留水可以存在于“非水”系统中。实施例5中说明了示例性的非水溶剂体系。
实施例
实施例1.直接苏楚基偶联
4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸甲酯
将4-氨基-3,6-二氯吡啶-2-甲酸甲酯(ap-me)(8.00g，36.19mmol)、25.55wt％的4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基硼酸(aba)的溶液(33.30g，41.60mmol)、乙腈(23.9ml)和水(28.0ml)加入到圆底烧瓶中。将烧瓶内容物用氮气吹扫30分钟以及用47wt％的k2co3水溶液喷扫(26.6g，90.50mmol，单独喷扫)。加载k2co3溶液后，将三苯基膦(0.190g，0.724mmol)和乙酸钯(0.081g，0.362mmol)加入烧瓶中。将反应在50℃加热22小时。22小时后，将反应物加热至65℃和进行相分离。分析有机相，得到81.4％产率的4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸甲酯。
4-氨基-3-氯-5-氟-6-(7-氟-1-(三异丙基甲硅烷基)-1h-茚-6-基)吡啶甲酸甲酯
在圆底烧瓶中，将4-氨基-3,6-二氯-5-氟吡啶甲酸甲酯(ap)(0.5g，2.17mmol)、7-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1-(三异丙基甲硅烷基)-1h-吲哚(aba-dime)(1.1g，2.61mmol)、甲醇(1.0g，31.0mmol)、4-甲基-2-戊酮(1.2g，11.6mmol)、乙腈(1.3g，30.7mmol)和水(1.9g，104.5mmol)合并。将混合物用氮气吹扫30分钟，然后一次性加入三苯基膦(0.02g，0.09mmol)和乙酸钯(0.01g，0.04mmol)。将反应加热至50℃并且搅拌1小时，此时加入47wt％k2co3溶液(0.13g，0.44mmol)。将反应搅拌另外2小时，此时加入另外的47wt％k2co3溶液(0.15g，0.51mmol)。将反应搅拌另外2小时，此时加入另外的47wt％k2co3溶液(0.29g，0.99mmol)。22小时后，将反应加热至65℃和进行相分离。分析有机相，得到72.1％产率的4-氨基-3-氯-5-氟-6-(7-氟-1-(三异丙基甲硅烷基)-1h-茚-6-基)吡啶甲酸甲酯。
6-氨基-5-氯-2-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲酸甲酯
在圆底烧瓶中，将6-氨基-2,5-二氯嘧啶-4-甲酸甲酯(ap)(3.0g，13.5mmol)、(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)硼酸(aba)(3.4g，16.2mmol)、甲醇(3.0g，94.3mmol)、4-甲基-2-戊酮(3.5g，35.2mmol)和乙腈(7.8g，191.0mmol)合并。在单独的小瓶中，将水(29.0g)和碳酸氢钾(3.4g，34.0mmol)合并，制得10.5wt％的碱溶液。将反应混合物和碱溶液两者都用氮气吹扫30分钟。向反应混合物中加入碱溶液(13.8g，14.5mmol)、三苯基膦(0.14g，0.54mmol)和乙酸钯(0.06g，0.27mmol)。将反应加热至50℃。22小时后，将反应加热至65℃和然后进行相分离。分析有机相，得到68.1％产率的6-氨基-5-氯-2-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲酸甲酯。
6-氨基-2-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-甲氧基嘧啶-4-甲酸甲酯
在圆底烧瓶中，将6-氨基-2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-甲酸甲酯(ap)(0.98g，4.7mmol)、(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)硼酸(aba)(1.0g，4.8mmol)、甲醇(1.3g，40.6mmol)、4-甲基-2-戊酮(1.1g，11.0mmol)和乙腈(2.6g，63.3mmol)合并。在单独的小瓶中，将水(9.7g)和碳酸氢钾(1.1g，11.0mmol)合并以制得10.2wt％碱溶液。将反应混合物和碱溶液两者都用氮吹扫30分钟。向反应混合物中加入碱溶液(5.2g，5.3mmol)、三苯基膦(0.05g，0.19mmol)和乙酸钯(0.02g，0.09mmol)。将反应加热至50℃。22小时后，将反应加热至65℃和然后进行相分离。分析有机相，得到75.6％产率的6-氨基-2-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-甲氧基嘧啶-4-甲酸甲酯。
4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶甲酸苄酯
在圆底烧瓶中，将4-氨基-3,6-二氯-5-氟吡啶甲酸苄酯(ap)(1.5g，4.8mmol)、(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)硼酸(aba)(1.1g，5.3mmol)、甲醇(1.0g，31.0mmol)、4-甲基-2-戊酮(1.2g，11.6mmol)、乙腈(2.8g，68.2mmol)和水(4.2g)合并。将混合物用氮吹扫30分钟，然后加入47wt％碳酸钾(0.45g，1.5mmol)、三苯基膦(0.05g，0.19mmol)和乙酸钯(0.02g，0.10mmol)。将反应加热至60℃和搅拌30分钟，此时加入47wt％k2co3溶液(0.47g，1.6mmol)。将反应搅拌另外30分钟，此时加入另外47wt％k2co3溶液(0.10g，0.3mmol)。将反应搅拌另外30分钟，此时加入另外47wt％k2co3溶液(0.10g，0.3mmol)。2.5小时后，将反应加热至65℃和然后进行相分离。分析有机相，得到67.9％产率的4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶甲酸苄酯。
4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯
在圆底烧瓶中，将4-氨基-3,6-二氯-5-氟吡啶甲酸甲酯(ap)(3.1g，13.0mmol)、(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)硼酸(aba)(3.0g，14.5mmol)、甲醇(2.7g，84.3mmol)、4-甲基-2-戊酮(3.1g，31.0mmol)、乙腈(7.6g，185.1mmol)和水(11.3g)合并。将混合物用氮吹扫30分钟，然后一次性加入47wt％碳酸钾(1.2g，4.1mmol)、三苯基膦(0.07g，0.27mmol)和乙酸钯(0.03g，0.13mmol)。将反应加热至60℃和搅拌30分钟，此时加入47wt％k2co3溶液(1.2g，4.1mmol)。将反应搅拌另外30分钟，此时加入另外47wt％k2co3溶液(0.8g，2.7mmol)。将反应搅拌另外30分钟，此时加入另外47wt％k2co3溶液(0.6g，2.0mmol)。5.5小时后，将反应加热至65℃和然后进行相分离。分析有机相，得到88.1％产率的4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯。
实施例2.使用粗制ap和/或aba-dime直接偶联
在圆底烧瓶中，将174.0g粗制4-氨基-3,6-二氯吡啶-2-甲酸甲酯(ap-me)溶液(其对应于38.5g，174mmolap-me)在减压下蒸馏为浆料。将浆料转移到带夹套的1l反应器中以及用乙腈(112.0g，2728mmol)漂洗液漂洗。1hnmr分析混合物表明，574.2的所需1037mmol甲醇。将甲醇(15.1g，471.3mmol)、水(189.0g)和k2co3溶液(47wt％，11.6g，39.4mmol)加入以实现中性的ph，然后加入4-氯-2-氟-3-甲氧基-苯基硼酸(aba)(36.9g，178.4mmol)(hplc确认1.01摩尔当量的aba)以及4-甲基-2-戊酮(38.7g，386.4mmol)。将混合物用氮吹扫45分钟，然后加入另外47wt％k2co3溶液(16.0g，54.4mmol)、三苯基膦(0.46g，1.8mmol)和乙酸钯(0.20g，0.9mmol)。将反应加热至60℃。达到60℃后，将另外47wt％k2co3溶液在30分钟加入(16.0g，54.4mmol)、在60分钟加入(12.2g，41.5mmol)和在90分钟加入(9.0g，30.6mmol)加入。19小时后，将反应加热至65℃和然后进行相分离。分析有机相，得到80.3％产率的4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸甲酯。
在带夹套的反应器中，加入179.8g粗制4-氨基-3,6-二氯吡啶-2-甲酸甲酯(ap-me)溶液(其对应于40.5g，183.2mmolap-me)，然后加入4-甲基-2-戊酮(225g，2250mmol)和12wt％碳酸氢钾(54.6g，65.4mmol)以实现中性的ph。向经中和的溶液中加入盐水溶液，然后进行相分离。将有机相在减压下蒸馏至30.6wt％ap-me。加入乙腈(118.3g，2882mmol)、甲醇(18.5g，577mmol)和4-氯-2-氟-3-甲氧基-苯基硼酸(aba)(41.1g，201.1mmol)，将混合物用氮吹扫45分钟。向反应器中加入脱气的23wt％碳酸氢钾溶液(45.1g，540mmol)、三苯基膦(0.47g，1.8mmol)和乙酸钯(0.20g，0.9mmol)。将反应加热至50℃。21小时后，将反应加热至65℃和然后进行相分离。分析有机相，得到94.6％产率的4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸甲酯。
向ap-me溶液的粗制进料(41.4g，其对应于8.8g，40mmolap-me)加入1.7g硫酸(98％)。向混合物进料中，缓慢加入73.4gaba-dime溶液(测定为13.4wt％aba)。使用旋转蒸发仪(ravavap)除去溶剂直至残留物重量为约55g。向油性混合物中，加入26.2gmecn、10gmibk和44g水。向混合物中，加入15.8g的47wt％碳酸钾。将浆料用氮吹扫20min，然后加入3.6g47wt％碳酸钾、乙酸钯(45mg)和三苯基膦(105mg)。将反应混合物加热至55℃。混合物达到55℃后的1小时和2小时，另外加入两次3.6g47wt％碳酸钾溶液。将混合物在55℃反应另外12小时，然后过滤除去固体。4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸甲酯的过程中的产率是60％。
实施例3.随ph变化的直接偶联
将4-氨基-3,6-二氯吡啶-2-甲酸甲酯(ap-me)(8.00g，36.19mmol)、25.55wt％的4-氯-2-氟-3-甲氧基-苯基硼酸(aba)溶液(33.30g，41.60mmol)、乙腈(23.9ml)和水(28.0ml)加入圆底烧瓶中。将烧瓶内容物用氮吹扫30分钟以及用47wt％k2co3水溶液喷扫(26.6g，90.50mmol，单独喷扫)。加载k2co3溶液(混合物的ph为约11.5)后，将三苯基膦(0.190g，0.724mmol)和乙酸钯(0.081g，0.362mmol)加入烧瓶中。将反应在50℃加热22小时。22小时后，将反应加热至65℃和进行相分离。分析有机相，得到81.4％产率的4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸甲酯。
将4-氯-2-氟-3-甲氧基-苯基硼酸(aba)溶液(32.0g)、4-氨基-3,6-二氯吡啶-2-甲酸甲酯(ap-me)(7.50g，95.99％纯度，33.9mmol)和乙腈(29.3ml，23.0g)加入圆底烧瓶中。所得溶液呈橙红色。在100ml瓶中制备k2co3(3.91g)和khco3(5.66g)的水(40.1ml)溶液。将反应器和含水碱瓶都用氮吹扫30min。将k2co3-khco3溶液然后通过注射器转移到反应器中(混合物的ph为约9)，然后一次性加入三苯基膦(0.178g，0.02当量)和乙酸钯(0.076g，0.01当量)。将混合物在50℃搅拌过夜，并且通过gc以及lc监测。18小时后停止反应。热溶液相分离后，分析有机相，得到90.8％过程中的产率的4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸甲酯。
将粗制4-氨基-3,6-二氯吡啶-2-甲酸甲酯(ap-me)溶液(348.0g，其对应于75.9g，343.3mmolap-me)在减压下蒸馏为浆料。将乙腈(225.5g，5493mmol)、水(347.4g)和k2co3溶液(47wt％，21.9g，74.5mmol)加入以实现中性的ph，然后加入4-氯-2-氟-3-甲氧基-苯基硼酸(aba)(79.4g，383.8mmol)和mibk(83.4g)。将混合物用氮吹扫45分钟，然后加入另外47wt％k2co3溶液(30.5g，103.7mmol)、三苯基膦(1.35g，5.1mmol)和乙酸钯(0.58g，2.6mmol)。将反应加热至55℃。在达到55℃后的一小时加入另外47wt％k2co3溶液(30.5g，103.7mmol)(混合物的ph为约7-8)，然后达到55℃后两小时再加入47wt％k2co3溶液(30.5g，103.7mmol)。21小时后，将反应加热至65℃和然后进行相分离。分析有机相，得到74.9％产率的4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸甲酯。
将粗制ap-me进料(含有8.8g，40mmolap-me)中和并且用甲基异丁基酮(mibk)萃取。将溶剂通过旋转蒸发仪部分除去和将残留物用乙腈(26.2g，16当量)和mibk(9.9g，2.46当量)再溶解。将aba(9.4g.1.15当量)、甲醇(4.2g，3.3当量)和水(19.5g，稀释kf至23wt％)加入反应烧瓶中。将混合物用氮吹扫30min，然后加入kf(5.8g，2.5当量)、乙酸钯(45mg)和三苯基膦(105mg)。将反应混合物然后加热至50℃和使用lc监测。24小时后停止反应，得到69.8％过程中的产率的4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸甲酯。
将粗制ap-me进料(其含有2.2g，10mmolap-me)中和并且用mibk萃取。将溶剂通过旋转蒸发仪部分除去和将残留物用mecn(6.6g，16当量)和mibk(5.9g，2.46当量)再溶解。将aba(2.35g.1.15当量)、meoh(1g，3.3当量)和水(7.8g，将47wt％k2co3稀释至12wt％)加入反应烧瓶中。将混合物用氮吹扫30min，然后加入47％k2co3(0.88g，0.302当量)、乙酸钯(11mg)和三苯基膦(26mg)。将反应混合物然后加热至50℃和保持在此温度。反应温度达到50℃后，分别在1小时和2小时后通过注射器加入第二批47％k2co3(0.88g)和第三批。9小时后停止反应，得到过程中的产率为88.3％的4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸甲酯。
将粗制ap-me进料(其含有2.2g，10mmolap-me)中和并且用mibk萃取。将溶剂通过旋转蒸发仪部分除去和将残留物用mecn(6.6g，16当量)和mibk(5.9g，2.46当量)再溶解。将aba(2.35g，1.15当量)、meoh(1g，3.3当量)和水(7.8g，将47wt％k2co3稀释至12wt％)加入反应烧瓶中。将混合物用氮吹扫30min，然后加入47％k2co3(0.88g，0.302当量)、乙酸钯(11mg)和三苯基膦(26mg)。将反应混合物然后加热至50℃和保持在此温度。反应温度达到50℃后，分别在1小时和2小时后通过注射器加入第二批47％k2co3(0.88g)和第三批。达到50℃后的4小时加入另外0.2g47％k2co3。反应通过lc监测。8.5小时后停止反应，得到过程中的产率为89.7％的4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸甲酯。
将4-氨基-3,6-二氯吡啶-2-甲酸甲酯(ap-me)(8.00g，36.2mmol)、4-氯-2-氟-3-甲氧基-苯基硼酸(aba)(8.6g，41.6mmol)、乙腈(23.8g)、mibk(8.6g)、甲醇(3.7g)、k2co3水溶液(47wt％，11.2g，38.1mmol)和水(11.5g)加入圆底烧瓶中。混合物的ph为约10.5。将烧瓶内容物用二氧化碳(co2)吹扫直到溶液达到稳态ph为8.6。然后将三苯基膦(0.1g，0.36mmol)和乙酸钯(0.04g，0.18mmol)加入烧瓶中。将反应在55℃加热24小时。24小时后，将反应加热至65℃和进行相分离。分析有机相，得到86.4％产率的4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸甲酯。
实施例4.直接偶联的催化剂
将4-氯-2-氟-3-甲氧基-苯基硼酸(aba)溶液(32.0g)、4-氨基-3,6-二氯吡啶-2-甲酸甲酯(ap-me)(7.50g，95.99％纯度，33.9mmol)和乙腈(29.3ml，23.0g)加入圆底烧瓶中。在100ml瓶中制备k2co3(3.91g)和khco3(5.66g)的水(40.1ml)溶液。将反应器和含水碱瓶都用氮吹扫30min。将k2co3-khco3溶液然后通过注射器转移到反应器中，然后一次性加入三苯基膦(0.178g，0.02当量)和乙酸钯(0.076g，0.01当量)。将混合物在50℃搅拌过夜。18小时后停止反应。热溶液相分离后，分析有机相，得到90.8％过程中的产率的4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸甲酯。
将粗制4-氨基-3,6-二氯吡啶-2-甲酸甲酯(ap-me)溶液(348.0g，(其对应于75.9g，343.3mmolap-me)在减压下蒸馏为浆料。加入乙腈(225.5g，5493mmol)、水(347.4g)和k2co3水溶液(47wt％，21.9g，74.5mmol)以实现中性的ph，然后加入4-氯-2-氟-3-甲氧基-苯基硼酸(aba)(79.4g，383.8mmol)和mibk(83.4g)。将混合物用氮吹扫45分钟，然后加入另外47wt％k2co3溶液(30.5g，103.7mmol)、三苯基膦(1.35g，5.1mmol)和乙酸钯(0.58g，2.6mmol)。将反应加热至55℃。将另外47wt％k2co3溶液在达到55℃后一小时加入(30.5g，103.7mmol)和然后在达到55℃后两小时再加入(30.5g，103.7mmol)。21小时后，将反应加热至65℃和然后进行相分离。分析有机相，得到74.9％产率的4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸甲酯。
将粗制ap-me进料(41.4g，其对应于8.8g，40.0mmolap-me)在减压下蒸馏以除去约2/3的甲醇直到残留物重量达到20.5g。保留浓稠的浆料和用26.2g乙腈再溶解。将aba(9.4g，1.15当量)、mibk(9.8g)和水(40.4g)加入ap-me溶液中。加入3.37g47wt％k2co3溶液和所得混合物用氮吹扫30min。吹扫后，向混合物中加入3.56g47％k2co3，然后一次性加入乙酸钯(47mg)和三苯基膦(105mg)。将反应混合物然后加热至55℃和保持在此温度。反应温度达到55℃后，分别在1小时和2小时后通过注射器加入另外两批47％k2co3(3.56g)。反应温度达到55℃四小时后，通过注射器进行另外加入47％k2co3(3.56g)。9小时后停止反应，得到过程中的产率为90.4％的4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸甲酯。
在圆底烧瓶中，将粗制4-氨基-3,6-二氯吡啶-2-甲酸甲酯(ap-me)溶液(348.0g，其对应于77.2g，349.0mmolap-me)在减压下蒸馏为浆料。将浆料转移到带夹套的1l反应器中以及用乙腈(224.0g，5456mmol)漂洗液漂洗。1hnmr分析混合物表明，1047的所需1117mmol甲醇。加入甲醇(2.2g，68.7mmol)、水(378.0g)和k2co3溶液(47wt％，23.5g，79.9mmol)以实现中性的ph，然后加入4-氯-2-氟-3-甲氧基-苯基硼酸(aba)(78.7g，380.4mmol)和4-甲基-2-戊酮(82.7g，825.7mmol)。将混合物用氮吹扫45分钟，然后加入另外47wt％k2co3溶液(31.9g，108.5mmol)、三苯基膦(0.46g，1.8mmol)和乙酸钯(0.20g，0.9mmol)。将反应加热至60℃。将另外47wt％k2co3溶液在达到60℃后的60分钟加入(31.9g，108.5mmol)、120分钟加入(24.5g，83.3mmol)和240分钟加入(18.1g，61.6mmol)。20小时后，将反应加热至65℃和然后进行相分离。分析有机相，得到79.4％产率的4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸甲酯。
实施例5.溶剂对直接偶联的影响
将粗制ap-me进料(41.4g，其对应于8.8g，40.0mmolap-me)蒸馏以除去约2/3的甲醇直到残留物重量达到20.5g。保留浓稠的浆料和用26.2gmecn(16当量)再溶解。将aba(9.4g，1.15当量)、mibk(9.8g)、meoh(4.3g)和水(40.4g)加入ap-me溶液中。加入3.2g47wt％k2co3溶液和所得混合物用氮吹扫30min。吹扫后，向混合物中加入3.56g47％k2co3，然后一次性加入乙酸钯(47mg)和三苯基膦(105mg)。将反应混合物然后加热至55℃和保持在此温度。反应温度达到55℃后，分别在1小时和2小时后通过注射器加入第二批47％k2co3(3.56g)和第三批。9小时后停止反应，其中过程中的产率为91.8％的4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸甲酯。
将粗制ap-me进料(41.4g，其对应于8.8g，40.0mmolap-me)蒸馏以除去约2/3的甲醇直到残留物重量达到21.2g。保留浓稠的浆料以及用13.1gmecn(8当量)和23.1gmibk再溶解。将aba(9.4g，1.15当量)和水(40.4g)加入ap-me溶液中。将3.2g47wt％k2co3溶液加入和所得混合物用氮吹扫30min。吹扫后，向混合物中加入3.56g47％k2co3，然后一次性加入乙酸钯(47mg)和三苯基膦(105mg)。将反应混合物然后加热至55℃和保持在此温度。反应温度达到55℃后，分别在1小时和2小时后通过注射器加入第二批47％k2co3(3.56g)和第三批。反应达到55℃后通过lc监测反应。24小时后停止反应，其中过程中的产率为70.4％的4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸甲酯。
将粗制ap-me进料(41.4g，其对应于8.8g，40.0mmolap-me)蒸馏以除去约2/3的甲醇直到残留物重量达到20g。保留浓稠的浆料和用26.2gmecn(16当量)再溶解。将aba(9.4g，1.15当量)和水(40.4g)加入ap-me溶液中。将3.2g47wt％k2co3溶液加入和所得混合物用氮吹扫30min。吹扫后，向混合物中加入3.56g47％k2co3，然后一次性加入乙酸钯(47mg)和三苯基膦(105mg)。将反应混合物然后加热至55℃和保持在此温度。反应温度达到55℃后，分别在1小时和2小时后通过注射器加入第二批47％k2co3(3.56g)和第三批。通过lc监测反应。24小时后停止反应，得到过程中的产率为77.2％的4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸甲酯。
将粗制ap-me进料(41.4g，其对应于8.8g，40.0mmolap-me)蒸馏以除去约2/3的甲醇直到残留物重量达到21.5g。保留浓稠的浆料和用36.2gmibk、aba(9.4g，1.15当量)和水(40.4g)再溶解。加入3.2g47wt％k2co3溶液和所得混合物用氮吹扫30min。吹扫后，向混合物中加入3.56g47％k2co3，然后一次性加入乙酸钯(47mg)和三苯基膦(105mg)。将反应混合物然后加热至55℃和保持在此温度。反应温度达到55℃后，分别在1小时和2小时后通过注射器加入第二批47％k2co3(3.56g)和第三批。反应达到55℃后通过lc监测反应。停止反应24小时后，其中过程中的产率为78.1％的4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸甲酯。
在圆底烧瓶中，将174.0g粗制4-氨基-3,6-二氯吡啶-2-甲酸甲酯(ap-me)溶液(其对应于38.5g，174.0mmolap-me)在减压下蒸馏为浆料。将4-甲基-2-戊酮(mibk)(约120g)加入和将溶液再次在减压下蒸馏为浆料。加入另外mibk(约120g)和将溶液最后一次在减压下蒸馏为浆料。加入乙腈(112.0g，2728mmol)，1hnmr分析混合物表明，不存在甲醇。将混合物用另外乙腈漂洗液(35.1g，855mmol)转移到带夹套的1l反应器中。将水(189g)和k2co3溶液(47wt％，11.9g，40.5mmol)加入以实现中性的ph，然后加入4-氯-2-氟-3-甲氧基-苯基硼酸(aba)(39.6g，91.4mmol)。将混合物用氮吹扫45分钟，然后加入另外47wt％k2co3溶液(16.0g，54.4mmol)、三苯基膦(0.46g，1.8mmol)和乙酸钯(0.20g，0.9mmol)。将反应加热至60℃。将另外47wt％k2co3溶液在达到60℃后30分钟加入(16.0g，54.4mmol)、在达到60℃后60分钟加入(12.2g，41.5mmol)和在达到60℃后90分钟加入(9.0g，30.6mmol)。19小时后，将反应加热至65℃和然后进行相分离。分析有机相，得到85.0％产率的4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸甲酯。
将粗制ap-me溶液(22.5wt％、28g，其对应于6.3g，28.5mmolap-me)加入圆底烧瓶中。加入aba(6.7g)、甲醇(10g)和三乙胺(11.5g)。将混合物用氮吹扫25min，然后加入乙酸钯(64mg)和三苯基膦(150mg)。将混合物加热至50℃，18小时后通过gc取样，其中转化率为81％。将混合物进一步加热至65℃和在65℃6小时后的转化率为85％。
将粗制ap-me溶液(22.5wt％，20g，其含有4.5g，20.4mmolap-me)加入圆底烧瓶中。加入aba(4.8g)、甲醇(10g)和二异丙胺(8.94g)。将混合物用氮吹扫15min，然后加入乙酸钯(46mg)和三苯基膦(107mg)。将混合物加热至50℃。22小时后的反应转化率为84％。
实施例6.直接偶联之前的处理
向带夹套的反应器中加入4-氨基-3,6-二氯吡啶-2-甲酸(ap)(40.0g，193.2mmol)、然后加入甲醇(129.3g，4035mmol)。使用滴液漏斗，逐滴加入浓硫酸(7.1g，72.1mmol)。将所得浆料加热至回流(约65℃)和使得反应16小时，此时将所得透明溶液冷却至室温。向粗制反应混合物中加入4-甲基-2-戊酮(mibk)(206.6g，2063mmol)，然后加入12wt％碳酸氢钾溶液(79.6g，95.4mmol)，得到ph为约8.0。搅拌15分钟后，加入饱和氯化钠水溶液(59.4g)并且搅拌另外15分钟，然后进行相分离。将含有4-氨基-3,6-二氯吡啶-2-甲酸甲酯(ap-me)的有机溶液加回到带夹套的反应器中并且在减压下蒸馏至浓度为35.5wt％的ap-me。将所得浆料冷却至环境温度，此时加入4-氯-2-氟-3-甲氧基-苯基硼酸(aba)(38.42g，188.5mmol)、甲醇(17.3g，539.6mmol)和乙腈(110.5g，2693mmol)。在烧瓶中加入水(168.5g)和碳酸氢钾(42.1g，420.7mmol)。将反应器内容物和含水碱烧瓶都用氮气吹扫45分钟，此时将碱水溶液加入反应器中。将三苯基膦(0.441g，1.683mmol)和乙酸钯(0.189g，0.841mmol)一次性加入并且将反应器内容物在50℃加热23小时。将反应器温度升至65℃，然后将内容物排入热的分液漏斗中并且相分离，得到84.2％的过程中的产率的4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸甲酯。
将粗制ap-me进料(其含有8.8g，40mmolap-me)用41.4gmibk稀释。通过旋转蒸发仪除去meoh、水和mibk，直至残留物重量达到21.5g。将油状混合物留在烧瓶中，其含有约10gmibk。加入mecn(26.2g，16当量)，然后加入aba固体(9.4g，1.15当量)、meoh(4.3g)和水(41.6g)。加入3.37g47wt％k2co3溶液和所得混合物用氮吹扫30min。吹扫后，向混合物中加入3.56g47％k2co3，然后加入乙酸钯(47mg)和三苯基膦(105mg)。将反应混合物然后加热至55℃和保持在此温度。反应温度达到55℃后，分别在1小时和2小时后通过注射器加入第二批47％k2co3(3.56g)和第三批。16小时后停止反应，得到过程中的产率为92.6％的4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸甲酯。
将粗制ap-me进料(其含有8.8g，40.0mmolap-me)装入旋转蒸发仪以除去约2/3的甲醇直到残留物重量达到20.5g。保留浓稠的浆料和用26.2gmecn(16当量)再溶解。将aba(9.4g，1.15当量)、mibk(9.8g)、meoh(4.3g)和水(40.4g)加入ap-me溶液中。加入3.37g47wt％k2co3溶液和所得混合物用氮吹扫30min。吹扫后，向混合物中加入3.56g47％k2co3，然后加入乙酸钯(47mg)和三苯基膦(105mg)。将反应混合物然后加热至55℃和保持在此温度。反应温度达到55℃后，分别在1小时和2小时后通过注射器加入第二批47％k2co3(3.56g)和第三批。9小时后停止反应，得到过程中的产率为91.8％的4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸甲酯。
将粗制ap-me进料(189.2g，其含有40.0g，181.0mmolap-me))通过旋转蒸发仪蒸馏以除去约2/3的甲醇直到残留物重量达到86.8g。保留浓稠的浆料和加载11.3gmeoh以得到所需meoh水平。向混合物中加入mecn(118.7g，16当量)、aba固体(42.5g，1.15当量)、meoh(19.1g)、mibk(44.7g)和水(182.9g)。将14.5g47wt％k2co3溶液加入和所得混合物用氮吹扫45min。吹扫后，向混合物中加入16.1g47％k2co3，然后一次性加入乙酸钯(203mg)和三苯基膦(474mg)。将反应混合物然后加热至55℃和保持在此温度。反应温度达到55°后，分别在1小时和2小时后通过注射器加入第二批47％k2co3(16.1g)和第三批。10小时后停止反应，其中过程中的产率为89.1％。