本发明涉及一种化学品的制备方法，尤其涉及一种制备地塞米松的中间体甲基四烯物的方法。
背景技术：
双缩酮是一种非常重要的医药中间体，市场前景很大，作为起始原料可用于合成醋酸优力司特等药物。醋酸优力司特(ulipristalacetate)，是一种孕酮激动剂/拮抗剂，主作用是抑制或延迟排卵。
双缩酮的cas号为54201-84-2，其结构式为：
相关报道制备双缩酮工艺路线如下：
1.美国专利us4954490公开的制备方法，是以3-甲氧基-19-去甲孕甾-1,3,5(10)，17(20)-四烯10为起始原料，依次经加成，氧化，水解，加成并消除，氧化得到17α-羟基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮15，再经乙二醇缩合得到双缩酮9，其反应方程式如下：
因该方法起始原料3-甲氧基-19-去甲孕甾-1,3,5(10)，17(20)-四烯10价格较为昂贵，没有商业化供应，而且反应条件复杂，双羟和birch反应用到的试剂毒性大，反应条件复杂苛刻，同时中间体产物需经柱层析纯化，成本高，不适合工业化生产。
2.美国专利us5929262公开了另一种制备双缩酮9的方法，该方法是以3,3-亚乙基-17β-氰基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯-17α-醇16为起始原料，先用二甲基氯甲基硅烷保护17α-羟基，接着在低温-70℃经与dbb/li试剂反应后酸解，与乙二醇缩合后得到双缩酮9，其反应方程式如下：
该方法起始原料3,3-亚乙基-17β-氰基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯-17α-醇16是由3-缩酮19合成，3-缩酮19有商业化供应，价格在4000～6000元/kg之间，价格相对昂贵。该工艺改造17位边链的反应条件苛刻，需要超低温且无水无氧条件，整条路线质量收率在55％，成本在10000～13000元/kg之间。
3.中国专利cn200780021915.9公开了一种制备方法，该方法是以3-缩酮19为起始原料，经乙炔加成后，与苯次磺酰氯反应，再经甲醇钠水解、酸水解、乙二醇缩合得到双缩酮9，其反应方程式如下：
该方法的起始原料为3-缩酮19,3-缩酮19有商业化供应，价格在4000～6000元/kg之间，价格相对昂贵。其次工艺使用苯次磺酰氯，苯次磺酰氯不稳定，不易储藏，毒性大，环境污染大。整条路线质量收率在66％，成本在8000～11000元/kg之间。
目前能够工业化生产双缩酮9的工艺有上述美国专利us5929262和中国专利cn200780021915.9公开的两条，都是以3-缩酮19为起始原料，原料价格在4000～6000元/kg之间，质量收率在55％～66％之间，成本在8000～13000元/kg之间.其中美国专利us5929262报道的工艺采用的反应条件苛刻，需要超低温且无水无氧反应，操作困难。中国专利cn200780021915.9报道的工艺中用到的苯次磺酰氯毒性大，环境污染大，不仅对操作工人的生命健康造成威胁，而且废水处理上也要付出很高的代价。因此双缩酮9的生产存在三大问题：1、起始原料单一，价格昂贵；2、合成条件复杂，对设备和人员要求高，环境污染大；3、整条路线收率低，成本高。
技术实现要素：
本发明的目的是为解决目前制备双缩酮的起始原料单一，价格昂贵，合成条件复杂，对设备和人员要求高，需要用到有毒物，环境污染大；整条路线收率低，成本高的技术问题。
为了解决上述技术问题，本发明提供一种制备双缩酮的方法，包括如下步骤：
(1)氰根反应:将开环物1、甲醇、丙酮氰醇、碳酸钾溶液加入反应瓶内，保温反应；反应结束后，降温，抽滤，洗涤滤饼，烘料，得氰化物2，反应式为
(2)缩酮反应：将氰化物2用乙二醇溶解，搅拌，加入原甲酸三乙酯,加热至20～40℃，加入对甲苯磺酸。保温反应，tlc监测确认反应终点；反应结束后，降温，抽滤，洗涤滤饼，烘料，得缩酮物3，反应式为
(3)醚化格氏反应：将缩酮物3用四氢呋喃或二氯甲烷溶解，加入醚化试剂、催化剂，搅拌反应，tlc监测确认反应终点，反应结束后，得到醚化产物4用于下步格氏反应；将格氏试剂滴入反应瓶内，并控制温度不超过30℃，滴加完毕后加热除去部分四氢呋喃，回流反应；反应12～48小时，降温，缓慢滴入冰水中，滴加盐酸水溶液，调节ph至1～2，30～50℃搅拌2～4小时；滴加氢氧化钠水溶液，调ph至6～7；浓缩四氢呋喃，水析，抽滤，得格氏物5；所述醚化试剂为乙烯基醚试剂或硅醚试剂；反应式为
(4)氧化反应：将格氏物5用丙酮溶解，降温5℃以下，缓慢滴加琼斯试剂，滴加完毕后0～15℃反应；tlc监测确认反应终点；滴加还原剂淬灭反应，滴入碱水中和；减压浓缩，水析，抽滤得氧化物6，反应式为
(5)脱羧反应：将氧化物6用吡啶溶解，升温至60～80℃搅拌3～6h，tlc监测确认反应终点；反应完毕后加入水，二氯甲烷，萃取得有机相，有机相用水洗涤，干燥，过滤，减压浓缩至干，得脱羧物7，反应式为
(6)双烯反应：将脱羧物7用吡啶溶解，加入三溴化吡啶嗡，20～25℃反应，tlc监测确认反应终点；旋蒸除去吡啶，滴加硫酸水溶液，二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用硫酸酸水溶液洗涤，干燥，过滤，减压浓缩，得到双烯物8，反应式为
(7)双缩酮反应：加入双烯物8、乙二醇、原甲酸三乙酯、二氯甲烷或四氢呋喃,加热至20～40℃，加入对甲苯磺酸，反应6～24h；tlc检测无原料点，用三乙胺淬灭，减压浓缩，水析，静置，抽滤，得到双缩酮9，反应式为
上述反应式中，r为羟基保护基，为乙烯基醚保护基和硅醚保护基；乙烯基醚试剂选自
进一步地，所述步骤(1)中，开环物1、丙酮氰醇和碳酸钾的摩尔比为1:4.97:0.04～1:1.99:0.12。
进一步地，步骤(1)中所述碳酸钾溶液的浓度为0.07～0.28mol/l。
进一步地，所述步骤(1)中，反应温度在10～50℃，反应时间19～52h。
本发明以价格低廉的开环物1为起始原料，原料价格在2000～3000元/kg之间；工艺涉及的所有反应步骤反应温和、操作简单，试剂环境友好；整条工艺路线质量收率在68％，成本在4000～6000元/kg之间，极大地降低了生产成本，更加适合规模化工业生产。
本发明为双缩酮的工业化生产提供了原料更便宜、反应更温和、成本更低的新工艺。目前能够工业化生产双缩酮的工艺只能以3-缩酮19为起始原料，3-缩酮19价格在4000～6000元/kg之间，而本发明首次以开环物1为起始原料，开环物1价格在2000～3000元/kg之间，是3-缩酮19价格的二分之一。目前能够工业化生产双缩酮的工艺质量收率在55％～66％之间，成本在8000～13000元/kg之间，而本发明质量收率为68％，成本在4000～6000元/kg之间，极大地降低了生产成本。目前能够工业化生产双缩酮的工艺用到毒性大的苯次磺酰氯或超低温反应条件，对设备和人员要求高，而本发明用到的所有反应操作简单，反应条件温和，更适应工业化生产。
具体实施方式
现在结合实施例对本发明作进一步详细的说明，本发明的应用并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通都将落入本发明的保护范围。
下述实施例中，，第一步的氰根反应的反应式均为：
第二步的缩酮反应的反应式均为：
第三步的醚化格氏反应的反应式均为：
第四步的氧化反应的反应式均为：
第五步的脱羧反应的反应式均为：
第六步的双烯反应的反应式均为：
第七步的双缩酮反应的反应式均为
实施例1
第一步，氰根反应：将开环物1(10g，33mmol)，甲醇(50ml,1.24mol)加入到反应瓶中，开启搅拌,加入丙酮氰醇(10ml,109mmol)，再将0.14mol/l的碳酸钾溶液(20ml)加入反应瓶内。加热，在38～42℃反应20小时。将温度降至0～5℃，抽滤，滤饼用水淋洗、盐酸水溶液淋洗，再用水淋洗，抽干，于60℃烘箱干燥12小时，得氰化物2(10.40g，95.5％)，hplc(240nm)98％。
第二步，缩酮反应：将氰化物2(10g，30mmol)用乙二醇(20ml,359mmol)溶解，开启搅拌，加入原甲酸三乙酯(20ml,121mmol),加热，升温至28～32℃后，加入对甲苯磺酸(0.29g,2mmol)。保温反应12小时，tlc点板、高锰酸钾显色确认反应终点。待反应完全后，降温至0～5℃，抽滤，滤饼用三乙胺水溶液淋洗，再用水淋洗，抽干，刮料，物料放入60℃烘箱烘料，收料，得缩酮物3(10.50g，92.6％)，hplc(202nm)97.5％。
第三步，醚化格氏反应：将缩酮物3(10g，27mmol)用四氢呋喃(12ml，148mmol)溶解，加入乙烯基正丁醚(5ml,39mmol)、对甲苯磺酸(0.02g，0.1mmol)，搅拌均匀，内温度控制10～20℃，反应1～2小时，tlc点板、高锰酸钾显色确认反应终点，得到醚化产物4。将2mol/l溴化镁格氏试剂(80ml)滴入反应瓶内，内温度不得超过30℃。加热蒸去四氢呋喃当内温达到80～85℃，停止蒸四氢呋喃，切换至回流。在此温度回流15小时，降温至5～15℃。缓慢滴入冰水中，温度控制在30℃以下。滴加完毕，滴加2mol/l盐酸水溶液，调节ph至1～2，,升温至40～45℃，保温反应2～3小时。tlc点板确认反应终点。滴加0.5mol/l氢氧化钠水溶液，调ph至6～7。浓缩四氢呋喃，加入冰水水析，抽滤，得格氏物5(9.1g，98.1％)，hplc(240nm)96％。
第四步，氧化反应：将格氏物5(9.0g，26mmol)用丙酮(90ml,1.22mol)溶解，降温至10℃以下，缓慢滴加琼斯试剂(27ml)，滴加温度不得超过15℃，滴加完毕后保温反应30分钟，控制温度10℃～15℃。tlc点板确认反应终点。滴加异丙醇(18ml，235mmol)淬灭，滴入1mol/l氢氧化钠溶液中和，调ph至6～7。减压浓缩，加入水水析，抽滤得氧化物6(8.9g，95％)，hplc(240nm)95％
第五步，脱羧反应：将氧化物6(8g，22mmol)用吡啶(12ml，149mmol)溶解，升温至70℃搅拌4h，tlc点板，高锰酸钾显色确认反应终点。反应完毕后加入水(80ml)，二氯甲烷(80ml，1.248mol)，萃取得有机相，有机相用水洗涤三次后，有机相用无水硫酸钠(2g，14mmol)干燥2小时，过滤，减压浓缩至干。得脱羧物7(6.8g，96.8％)，hplc(202nm)92％
第六步，双烯反应：将脱羧物7(6.8g，22mmol)用吡啶(51ml，633mmol)溶解，在冰水浴条件下，加入三溴化吡啶嗡(10.2g，32mmol)，在25℃反应24h。tlc点板确认反应终点。在60℃旋蒸除去吡啶，滴加4mol/l硫酸水溶液(50ml)。二氯甲烷萃取(68mlx3,3.183mol)，合并有机相，有机相用2mol/l硫酸水溶液(136mlx3)洗涤三次除去吡啶，无水硫酸钠(1.7g，12mmol)干燥有机相，过滤，减压浓缩，得到双烯物8(5.3g，78.4％)，hplc(240nm)94％。
第七步，双缩酮反应：将双烯物8(5g，16mmol)用四氢呋喃(25ml，308mmol)溶解,加入乙二醇(20ml，359mmol)、原甲酸三乙酯(5ml,30mmol),加热，升温至28～32℃后，加入对甲苯磺酸(0.5g，3mmol)，在28～32℃反应12h。tlc检测无原料点，用三乙胺调ph为7～8，减压浓缩，加水水析过夜，冰浴静置2h，抽滤，得到双缩酮9(5.25g，82.0％)hplc(240nm)96％。
实施例2
第一步，氰根反应：将开环物1(10g，33mmol)，甲醇(50ml,1.24mol)加入到反应瓶中，开启搅拌,加入丙酮氰醇(15ml,164mmol)，再将0.07mol/l的碳酸钾溶液(18.85ml)加入反应瓶内。加热，在10～15℃反应52小时。将温度降至0～5℃，抽滤，滤饼用水淋洗、盐酸水溶液淋洗，再用水淋洗，抽干，于60℃烘箱干燥12小时，得氰化物2(10.50g，96.4％)，hplc(240nm)92％。
第二步，缩酮反应：将氰化物2(10g，30mmol)用乙二醇(20ml,359mmol)溶解，开启搅拌，加入原甲酸三乙酯(20ml,121mmol),加热，升温至20～25℃后，加入对甲苯磺酸(0.29g,2mmol)。保温反应20小时，tlc点板、高锰酸钾显色确认反应终点。待反应完全后，降温至0～5℃，抽滤，滤饼用三乙胺水溶液淋洗，再用水淋洗，抽干，刮样，物料放入60℃烘箱烘料，收料，得缩酮物3(10.25g，90.4％)，hplc(202nm)93％。
第三步，醚化格氏反应：将缩酮物3(10g，27mmol)用四氢呋喃(12ml，148mmol)溶解，加入乙烯基乙醚(5ml,52mmol)、对甲苯磺酸(0.02g，0.1mmol)，搅拌均匀，内温度控制10～20℃，反应1～2小时，tlc点板、高锰酸钾显色确认反应终点，得到醚化产物4。将2mol/l甲基锂试剂(80ml)滴入反应瓶内，内温度不得超过30℃。加热蒸去四氢呋喃当内温达到80～85℃，停止蒸四氢呋喃，切换至回流。在此温度回流12小时，降温至5～15℃。缓慢滴入冰水中，温度控制在30℃以下。滴加完毕，滴加2mol/l盐酸水溶液，调节ph至1～2，,升温至30～35℃，保温反应4小时。tlc点板确认反应终点。滴加0.5mol/l氢氧化钠水溶液，调ph至6～7。浓缩四氢呋喃，加入冰水水析，抽滤，得格氏物5(9.2g，99.2％)，hplc(240nm)90.7％
第四步，氧化反应：将格氏物5(9.0g，26mmol)用丙酮(90ml,1.221mol)溶解，降温至10℃以下，缓慢滴加琼斯试剂(27ml)，滴加温度不得超过15℃，滴加完毕后保温反应60分钟，控制温度0℃～5℃。tlc点板确认反应终点。滴加异丙醇(18ml，235mmol)淬灭，滴入1mol/l氢氧化钠溶液中和，调ph至6～7。减压浓缩，加入水水析，抽滤得氧化物6(8.8g，93.9％)，hplc(240nm)90.5％
第五步，脱羧反应：将氧化物6(8g，22mmol)用吡啶(12ml，149mmol)溶解，升温至60℃搅拌6h，tlc点板，高锰酸钾显色确认反应终点。反应完毕后加入水(80ml)，二氯甲烷(80ml，1.248mol)，萃取得有机相，有机相用水洗涤三次后，有机相用无水硫酸钠(2g，14mmol)干燥2小时，过滤，减压浓缩至干。得脱羧物7(6.85g，97.5％)，hplc(202nm)88％
第六步，双烯反应：将脱羧物7(6.8g，22mmol)用吡啶(51ml，633mmol)溶解，在冰水浴条件下，加入三溴化吡啶嗡(10.2g，32mmol)，在25℃反应24h。tlc点板确认反应终点。在60℃旋蒸除去吡啶，滴加4mol/l硫酸水溶液(50ml)。二氯甲烷萃取(68mlx3,3.183mol)，合并有机相，有机相用2mol/l硫酸水溶液(136mlx3)洗涤三次除去吡啶，无水硫酸钠(1.7g，12mmol)干燥有机相，过滤，减压浓缩，得到双烯物8(5.0g，74％)，hplc(240nm)90％。
第七步，双缩酮反应：将双烯物8(5g，16mmol)用四氢呋喃(25ml，308mmol)溶解,加入乙二醇(20ml，359mmol)、原甲酸三乙酯(5ml,30mmol),加热，升温至20～25℃后，加入对甲苯磺酸(0.5g，3mmol)，在20～25℃反应24h。tlc检测无原料点，用三乙胺调ph为7～8，减压浓缩，加水水析过夜，冰浴静置2h，抽滤，得到双缩酮9(5.15g，80.4％)hplc(240nm)91％。
实施例3
第一步，氰根反应：将开环物1(10g，33mmol)，甲醇(50ml,1.24mol)加入到反应瓶中，开启搅拌,加入丙酮氰醇(6ml,65.67mmol)，再将0.28mol/l的碳酸钾溶液(14ml)加入反应瓶内。加热，在45～50℃反应19小时。将温度降至0～5℃，抽滤，滤饼用水淋洗、盐酸水溶液淋洗，再用水淋洗，抽干，于60℃烘箱干燥12小时，得氰化物2(10.36g，95.1％)，hplc(240nm)96.5％。
第二步，缩酮反应：将氰化物2(10g，30mmol)用乙二醇(20ml,359mmol)溶解，开启搅拌，加入原甲酸三乙酯(20ml,121mmol),加热，升温至35～40℃后，加入对甲苯磺酸(0.29g,2mmol)。保温反应5小时，tlc点板、高锰酸钾显色确认反应终点。待反应完全后，降温至0～5℃，抽滤，滤饼用三乙胺水溶液淋洗，再用水淋洗，抽干，刮样，物料放入60℃烘箱烘料，收料，得缩酮物3(10.60g，93.5％)，hplc(202nm)95.5％。
第三步:醚化格氏反应，将缩酮物3(10g，27mmol)用二氯甲烷(50ml，780mmol)溶解，加入三甲基氯硅烷(5.1ml,40.5mmol)、三乙胺(7.47ml，54mmol)，搅拌均匀，内温度控制25～30℃，反应1～2小时，tlc点板、高锰酸钾显色确认反应终点，过滤，浓缩至无溶剂滴下，得到醚化产物4。用四氢呋喃(12ml，148mmol)溶解，将2mol/l溴化镁格氏试剂(80ml)滴入反应瓶内，内温度不得超过30℃。加热蒸去四氢呋喃当内温达到80～85℃，停止蒸四氢呋喃，切换至回流。在此温度回流48小时，降温至5～15℃。缓慢滴入冰水中，温度控制在30℃以下。滴加完毕，滴加2mol/l盐酸水溶液，调节ph至1～2，,升温至45～50℃，保温反应2小时。tlc点板确认反应终点。滴加0.5mol/l氢氧化钠水溶液，调ph至6～7。浓缩四氢呋喃，加入冰水水析，抽滤，得格氏物5(9.0g，97％)，hplc(240nm)94％
第四步，氧化反应：将格氏物5(9.0g，26mmol)用丙酮(90ml,1.221mol)溶解，降温至10℃以下，缓慢滴加氧化剂(27ml)，滴加温度不得超过15℃，滴加完毕后保温反应30分钟，控制温度10℃～15℃。tlc点板确认反应终点。滴加异丙醇(18ml，235mmol)淬灭，滴入1mol/l氢氧化钠溶液中和，调ph至6～7。减压浓缩，加入水水析，抽滤得氧化物6(9.1g，97.1％)，hplc(240nm)92.5％
第五步，脱羧反应：将氧化物6(8g，22mmol)用吡啶(12ml，149mmol)溶解，升温至80℃搅拌3h，tlc点板，高锰酸钾显色确认反应终点。反应完毕后加入水(80ml)，二氯甲烷(80ml，1.248mol)，萃取得有机相，有机相用水洗涤三次后，有机相用无水硫酸钠(2g，14mmol)干燥2小时，过滤，减压浓缩至干。得脱羧物7(6.85g，97.5％)，hplc(202nm)89％
第六步，双烯反应：将脱羧物7(6.8g，22mmol)用吡啶(51ml，633mmol)溶解，在冰水浴条件下，加入三溴化吡啶嗡(10.2g，32mmol)，在20℃反应24h。tlc点板确认反应终点。在60℃旋蒸除去吡啶，滴加4mol/l硫酸水溶液(50ml)。二氯甲烷萃取(68mlx3,3.183mol)，合并有机相，有机相用2mol/l硫酸水溶液(136mlx3)洗涤三次除去吡啶，无水硫酸钠(1.7g，12mmol)干燥有机相，过滤，减压浓缩，得到双烯物8(5.1g，75.4％)，hplc(240nm)91％。
第七步，双缩酮反应：将双烯物8(5g，16mmol)用四氢呋喃(25ml，308mmol)溶解,加入乙二醇(20ml，359mmol)、原甲酸三乙酯(5ml,30mmol),加热，升温至35～40℃后，加入对甲苯磺酸(0.5g，3mmol)，在35～40℃反应6h。tlc检测无原料点，用三乙胺调ph为7～8，减压浓缩，加水水析过夜，冰浴静置2h，抽滤，得到双缩酮9(5.35g，83.6％)hplc(240nm)90％。
实施例4
第一步和第二步同实施例3。
第三步，醚化格氏反应：将缩酮物3(10g，27mmol)用二氯甲烷(50ml，780mmol)溶解，加入叔丁基二甲基氯硅烷(6.1g,40.5mmol)、三乙胺(7.47ml，54mmol)，搅拌均匀，内温度控制25～30℃，反应3～5小时，tlc点板、高锰酸钾显色确认反应终点，过滤，浓缩至无溶剂滴下，得到醚化产物4。用四氢呋喃(12ml，148mmol)溶解，将2mol/l溴化镁格氏试剂(80ml)滴入反应瓶内，内温度不得超过30℃。加热蒸去四氢呋喃当内温达到80～85℃，停止蒸四氢呋喃，切换至回流。在此温度回流15小时，降温至5～15℃。缓慢滴入冰水中，温度控制在30℃以下。滴加完毕，滴加2mol/l盐酸水溶液，调节ph至1～2，,升温至40～45℃，保温反应2～3小时。tlc点板确认反应终点。滴加0.5mol/l氢氧化钠水溶液，调ph至6～7。浓缩四氢呋喃，加入冰水水析，抽滤，得格氏物5(8.9g，95.9％)，hplc(240nm)96.7％。
其余步骤同实施例3。
对以上各实施例中制得的双缩酮进行检测，质谱：m/z403(m+h+)，与双缩酮标准物进行对照，完全符合双缩酮的特性。
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。