本发明涉及醋酸乌利司他技术领域，具体为一种新型醋酸乌利司他以及其生产制造方法。
背景技术：
醋酸乌利司他是一种孕酮激动剂/拮抗剂，主作用是抑制或延迟排卵，醋酸乌利司他的化学分子结构为
醋酸乌利司他属于选择性孕酮受体调节剂，对孕酮受体有拮抗和部分激动作用。它与人体内孕酮受体结合从而阻止孕酮与孕酮受体的结合。醋酸乌利司他的药效依赖于月经周期中给药的时间。在卵泡增生中期给药会抑制卵泡生成和降低雌二醇浓度。在促黄体激素高峰期给药可使卵泡延迟破裂5～9天。黄体早期给药不能明显延迟子宫内膜成熟，但能够使子宫内膜厚度减少0.6±2.2mm。
紧急避孕药亦称事后避孕药，是供育龄妇女无保护性交或避孕失败后使用以预防意外妊娠的应急性避孕药。目前，临床应用最广泛的紧急避孕药为左炔诺孕酮，以间隔12h各服1片(0.75mg)或单次服用2片(1.5mg)的方案用药。不过，左炔诺孕酮仅被批准在无保护性交或避孕失败后72h内用作紧急避孕药。即使如此，左炔诺孕酮的紧急避孕效力也会随用药时间延迟而明显下降，故被推荐最好在无保护性交或避孕失败后12h内服药。
醋酸乌利司他不仅可在无保护性交或避孕失败后120h内服用，而且紧急避孕效力不会随用药时间延迟而下降，安全性和耐受性均很好，与目前最常用的紧急避孕药左炔诺孕酮相比，醋酸乌利司他具有预防更多意外妊娠的潜在益处，临床适用性更广。
技术实现要素：
(一)解决的技术问题
针对现有技术的不足，本发明提供了一种新型醋酸乌利司他以及其生产制造方法。
(二)技术方案
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种新型醋酸乌利司他以及其生产制造方法，包括3-甲氧基-19-去甲孕-1,3,4(10)、17(20)-四烯、20α-二醇、草酸、溴化氢溴酸吡啶盐、二甲基亚砜、乙二醇、乙二醇二缩酮、间氯过氧苯甲酸、氯化亚铜、4-二甲胺基溴苯的格氏试剂，所述醋酸乌利司他的制备方法一：
第一步：将3-甲氧基-19-去甲孕-1,3,4(10)与17(20)-四烯进行氧化反应制成3-甲氧基-19-去甲孕甾-1,3,5(10)-三烯-17α；
第二步：将3-甲氧基-19-去甲孕甾-1,3,5(10)-三烯-17α与20α-二醇进行还原反应制成3-甲氧基-19-去甲孕甾-2,5(10)-二烯-17α,20α-二醇；
第三步：将3-甲氧基-19-去甲孕甾-2,5(10)-二烯-17α,20α-二醇与草酸进行酸化处理得到17α,20α-二羟基-19-去甲-5(10)-孕甾烯-3-酮；
第四步：将17α,20α-二羟基-19-去甲-5(10)-孕甾烯-3-酮经过溴化氢溴酸吡啶盐溴化后脱溴得到17α,20α-二羟基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3-酮；
第五步：将17α,20α-二羟基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3-酮在二甲基亚砜中用乙二醇氯氧化得到相应的17α-羟基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮；
第六步：将17α-羟基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮用乙二醇二缩酮保护从而反应生成3,3,20,20-双(亚乙二氧基)-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯-17α-醇；
第七步：用间氯过氧苯甲酸将3,3,20,20-双(亚乙二氧基)-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯-17α-醇氧化成5α，10α-环氧-3,3,20,20-双(亚乙二氧基)-19-去甲孕甾-9(11)-烯-17α-醇；
第八步：在氯化亚铜催化下，将5α，10α-环氧-3,3,20,20-双(亚乙二氧基)-19-去甲孕甾-9(11)-烯-17α-醇与4-二甲胺基溴苯的格氏试剂进行加成开环，从而得到3,3,20,20-双(亚乙二氧基)-11-β-(4-二甲胺基苯基)-19-去甲孕甾-9-烯-5α，17α-二醇；
第九步：用磷酸脱去3,3,20,20-双(亚乙二氧基)-11-β-(4-二甲胺基苯基)-19-去甲孕甾-9-烯-5α，17α-二醇中的乙二醇保护基，最后通过催化酯化得到醋酸乌利司他。
一种新型醋酸乌利司他以及其生产制造方法，包括3,3-(亚乙二氧基)雌甾-5(10)，9(11)-双烯17-酮、乙炔基、苯硫基氯、甲醇钠、盐酸、乙二醇、六氯丙酮、过氧化氢、5α，10α-环氧、4-二甲胺基溴苯的格氏试剂、硫酸氢钾、二氯甲烷和经高氯酸，所述醋酸乌利司他的制备方法二：
第一步：以3,3-(亚乙二氧基)雌甾-5(10)，9(11)-双烯17-酮为原料引入乙炔基反生反应，得到相应的3，3亚乙二氧基-17α-乙炔基-17β-羟基-雌甾-5(10)，9(11)-二烯；
第二步：把3，3亚乙二氧基-17α-乙炔基-17β-羟基-雌甾-5(10)，9(11)-二烯与苯硫基氯作用，制备成3,3-亚乙二氧基-21-苯基硫基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)，17(20)，20-四烯；
第三步：把3,3-亚乙二氧基-21-苯基硫基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)，17(20)，20-四烯与甲醇钠反应生成3,3-亚乙二氧基-17α-羟基-20-甲氧基-19-去甲孕甾-5(10),9(11),20-三烯；
第四步：3,3-亚乙二氧基-17α-羟基-20-甲氧基-19-去甲孕甾-5(10),9(11),20-三烯经盐酸水解得3,3-亚乙二氧基-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯-20-酮；
第五步：3,3-亚乙二氧基-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯-20-酮在酸的催化作用下与乙二醇进行反应，得到3,3,20,20-双(亚乙二氧基)-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯-17α-醇；
第六步：3,3,20,20-双(亚乙二氧基)-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯-17α-醇在六氯丙酮作用下，用过氧化氢引入5α，10α-环氧得到5α，10α-环氧-3,3,20,20-双(亚乙二氧基)-19-去甲孕甾-9(11)-烯-17α-醇；
第七步：5α，10α-环氧-3,3,20,20-双(亚乙二氧基)-19-去甲孕甾-9(11)-烯-17α-醇与4-二甲胺基溴苯的格氏试剂加成开环得到3,3,20,20-双(亚乙二氧基)-11-β-(4-二甲胺基苯基)-19-去甲孕甾-9-烯-5α，17α-二醇；
第八步：3,3,20,20-双(亚乙二氧基)-11-β-(4-二甲胺基苯基)-19-去甲孕甾-9-烯-5α，17α-二醇用硫酸氢钾水解得到11β-(4-二甲胺基苯基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮；
第九步：最后11β-(4-二甲胺基苯基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮用二氯甲烷中经高氯酸酯化生产醋酸乌利司他。
一种新型醋酸乌利司他以及其生产制造方法，所述一种醋酸乌利司他药片的生产制造方法需要的原料包括醋酸乌利司他粉末、微晶纤维素、乳糖、羟丙甲纤维素、交联羧甲纤维素钠和二氧化硅，该醋酸乌利司他药片的生产制备过程包括以下步骤：
第一步：根据醋酸乌利司他药片进行原料的配比；
第二步：将主药、乳糖、微晶纤维素、羟丙甲纤维素和部分交联羧甲纤维素钠进行均匀混合；
第三步：用标准为50％的乙醇作为润滑剂，向混合均匀的主药粉内加入适量的乙醇溶液，再次进行搅拌，使得药物搅拌成软性状态；
第四步：将软性状态下的药物通过相应的模具制备成颗粒状态；
第五步：把制备成的颗粒药物放入烘干箱内进行干燥处理，使得药物成型；
第六步:将药物的二氧化硅与剩余的交联羧甲基纤维素钠加入到颗粒药物中进行混合，使得混合均匀；
第七步：压片处理，把颗粒状的药片进行按压，使得其成为片状药物；
第八步：药片的称重，使得药片符合标准片重
优选的，所述药物的粉碎搅拌方式为气流粉碎法。
优选的，所述醋酸乌利司他粉末、乳糖、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、交联羧甲纤维素钠和二氧化硅的配比比例为33:150:66:10:15:1。
优选的，所述药物在烘干箱内的烘干温度为40℃-60℃。
具体实施方式
基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供一种技术方案：一种新型醋酸乌利司他以及其生产制造方法，包括3-甲氧基-19-去甲孕-1,3,4(10)、17(20)-四烯、20α-二醇、草酸、溴化氢溴酸吡啶盐、二甲基亚砜、乙二醇、乙二醇二缩酮、间氯过氧苯甲酸、氯化亚铜、4-二甲胺基溴苯的格氏试剂，所述醋酸乌利司他的制备方法一：
第一步：将3-甲氧基-19-去甲孕-1,3,4(10)与17(20)-四烯进行氧化反应制成3-甲氧基-19-去甲孕甾-1,3,5(10)-三烯-17α；
第二步：将3-甲氧基-19-去甲孕甾-1,3,5(10)-三烯-17α与20α-二醇进行还原反应制成3-甲氧基-19-去甲孕甾-2,5(10)-二烯-17α,20α-二醇；
第三步：将3-甲氧基-19-去甲孕甾-2,5(10)-二烯-17α,20α-二醇与草酸进行酸化处理得到17α,20α-二羟基-19-去甲-5(10)-孕甾烯-3-酮；
第四步：将17α,20α-二羟基-19-去甲-5(10)-孕甾烯-3-酮经过溴化氢溴酸吡啶盐溴化后脱溴得到17α,20α-二羟基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3-酮；
第五步：将17α,20α-二羟基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3-酮在二甲基亚砜中用乙二醇氯氧化得到相应的17α-羟基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮；
第六步：将17α-羟基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮用乙二醇二缩酮保护从而反应生成3,3,20,20-双(亚乙二氧基)-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯-17α-醇；
第七步：用间氯过氧苯甲酸将3,3,20,20-双(亚乙二氧基)-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯-17α-醇氧化成5α，10α-环氧-3,3,20,20-双(亚乙二氧基)-19-去甲孕甾-9(11)-烯-17α-醇；
第八步：在氯化亚铜催化下，将5α，10α-环氧-3,3,20,20-双(亚乙二氧基)-19-去甲孕甾-9(11)-烯-17α-醇与4-二甲胺基溴苯的格氏试剂进行加成开环，从而得到3,3,20,20-双(亚乙二氧基)-11-β-(4-二甲胺基苯基)-19-去甲孕甾-9-烯-5α，17α-二醇；
第九步：用磷酸脱去3,3,20,20-双(亚乙二氧基)-11-β-(4-二甲胺基苯基)-19-去甲孕甾-9-烯-5α，17α-二醇中的乙二醇保护基，最后通过催化酯化得到醋酸乌利司他。
一种新型醋酸乌利司他以及其生产制造方法，包括3,3-(亚乙二氧基)雌甾-5(10)，9(11)-双烯17-酮、乙炔基、苯硫基氯、甲醇钠、盐酸、乙二醇、六氯丙酮、过氧化氢、5α，10α-环氧、4-二甲胺基溴苯的格氏试剂、硫酸氢钾、二氯甲烷和经高氯酸，所述醋酸乌利司他的制备方法二：
第一步：以3,3-(亚乙二氧基)雌甾-5(10)，9(11)-双烯17-酮为原料引入乙炔基反生反应，得到相应的3，3亚乙二氧基-17α-乙炔基-17β-羟基-雌甾-5(10)，9(11)-二烯；
第二步：把3，3亚乙二氧基-17α-乙炔基-17β-羟基-雌甾-5(10)，9(11)-二烯与苯硫基氯作用，制备成3,3-亚乙二氧基-21-苯基硫基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)，17(20)，20-四烯；
第三步：把3,3-亚乙二氧基-21-苯基硫基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)，17(20)，20-四烯与甲醇钠反应生成3,3-亚乙二氧基-17α-羟基-20-甲氧基-19-去甲孕甾-5(10),9(11),20-三烯；
第四步：3,3-亚乙二氧基-17α-羟基-20-甲氧基-19-去甲孕甾-5(10),9(11),20-三烯经盐酸水解得3,3-亚乙二氧基-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯-20-酮；
第五步：3,3-亚乙二氧基-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯-20-酮在酸的催化作用下与乙二醇进行反应，得到3,3,20,20-双(亚乙二氧基)-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯-17α-醇；
第六步：3,3,20,20-双(亚乙二氧基)-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯-17α-醇在六氯丙酮作用下，用过氧化氢引入5α，10α-环氧得到5α，10α-环氧-3,3,20,20-双(亚乙二氧基)-19-去甲孕甾-9(11)-烯-17α-醇；
第七步：5α，10α-环氧-3,3,20,20-双(亚乙二氧基)-19-去甲孕甾-9(11)-烯-17α-醇与4-二甲胺基溴苯的格氏试剂加成开环得到3,3,20,20-双(亚乙二氧基)-11-β-(4-二甲胺基苯基)-19-去甲孕甾-9-烯-5α，17α-二醇；
第八步：3,3,20,20-双(亚乙二氧基)-11-β-(4-二甲胺基苯基)-19-去甲孕甾-9-烯-5α，17α-二醇用硫酸氢钾水解得到11β-(4-二甲胺基苯基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮；
第九步：最后11β-(4-二甲胺基苯基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮用二氯甲烷中经高氯酸酯化生产醋酸乌利司他。
一种新型醋酸乌利司他以及其生产制造方法，所述一种醋酸乌利司他药片的生产制造方法需要的原料包括醋酸乌利司他粉末、微晶纤维素、乳糖、羟丙甲纤维素、交联羧甲纤维素钠和二氧化硅，所述醋酸乌利司他粉末、乳糖、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、交联羧甲纤维素钠和二氧化硅的配比比例为33:150:66:10:15:1，该醋酸乌利司他药片的生产制备过程包括以下步骤：
第一步：根据醋酸乌利司他药片进行原料的配比；
第二步：将主药、乳糖、微晶纤维素、羟丙甲纤维素和部分交联羧甲纤维素钠进行均匀混合，所述药物的粉碎搅拌方式为气流粉碎法；
第三步：用标准为50％的乙醇作为润滑剂，向混合均匀的主药粉内加入适量的乙醇溶液，再次进行搅拌，使得药物搅拌成软性状态；
第四步：将软性状态下的药物通过相应的模具制备成颗粒状态；
第五步：把制备成的颗粒药物放入烘干箱内进行干燥处理，使得药物成型，所述药物在烘干箱内的烘干温度为40℃-60℃；
第六步:将药物的二氧化硅与剩余的交联羧甲基纤维素钠加入到颗粒药物中进行混合，使得混合均匀；
第七步：压片处理，把颗粒状的药片进行按压，使得其成为片状药物；
第八步：药片的称重，使得药片符合标准片重。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。