技术领域
本发明涉及α-氟代丙烯酸酯的制造方法。
背景技术：
α-氟代丙烯酸酯作为医药(例如抗生素)的合成中间体、光学纤维的鞘材料用的合成中间体、涂料用材料的合成中间体、半导体抗蚀剂材料的合成中间体以及功能性高分子的单体等很有用。
一直以来，作为α-氟代丙烯酸酯的制造方法，例如已知：在强碱的存在下，使氟代乙酸酯与甲醛反应而得到α-氟代丙烯酸酯的方法，即将草酸二(低级)酯与氟代乙酸酯混合，使该混合物与甲醛反应的方法(专利文献1)。
另一方面，作为β取代的该α-氟代丙烯酸酯的制造方法，已知：使用喷雾干燥后的氟化钾，通过一锅法，由氯代丙二酸和甲醛之外的醛制造β取代的α-丙烯酸酯的方法(非专利文献1)。
专利文献
专利文献1：美国专利第3262968号说明书
非专利文献
非专利文献1：Chemistry Letters，1981，p.1259-1260
专利文献1中记载的方法存在原料化合物的毒性高等问题。
另一方面，依据非专利文献1中记载的方法，如果能够使用作为甲醛水溶液的福尔马林代替甲醛以外的醛，则可以在不经由专利文献1中记载的中间体的情况下得到α-氟代丙烯酸酯。但是，实际上，一旦该反应中存在水，就基本上无法得到α-氟代丙烯酸酯，因此，依据非专利文献1中记载的方法，无法使用福尔马林制造α-氟代丙烯酸酯。因此，本发明的发明人尝试使用甲醛气体和聚甲醛，按照非专利文献1中记载的方法制造α-氟代丙烯酸酯。但是，在任何情况下均基本上无法得到α-氟代丙烯酸酯。
技术实现要素：
因此，本发明的目的在于，提供一种不使用毒性高的原料化合物、以低制造成本制造α-氟代丙烯酸酯的制造方法。
本发明包括以下方式。
项1.一种下述式(1)所示的化合物的制造方法，包括使下述式(2)所示的化合物与碱金属卤化物接触而得到式(1)所示的化合物的工序A。
[式中，R1表示烷基，R2表示氢、可以具有取代基的烷基、可以具有取代基的芳基或可以具有取代基的杂芳基。]
[式中，R3表示烷基，其它的符号的含义同上。]
项2.如项1所述的制造方法，所述碱金属卤化物为卤化钾。
项3.如项1所述的制造方法，所述碱金属卤化物为氟化钾。
项4.如项1～3中任一项所述的制造方法，工序A在有机溶剂中实施。
项5.如项4所述的制造方法，所述有机溶剂为极性有机溶剂。
项6.如项4所述的制造方法，所述有机溶剂为具有100℃以上的沸点的有机溶剂。
项7.如项4～6中任一项所述的制造方法，所述有机溶剂为环丁砜、二甲基亚砜、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、甲基吡咯烷酮、碳酸丙烯酯或碳酸乙烯酯。
项8.如项1～7中任一项所述的制造方法，工序A在实质上不存在水的条件下实施。
项9.一种组合物，含有下述式(1)所示的化合物和下述式(3)所示的化合物，式(3)所示的化合物的质量与式(1)所示的化合物的质量之比在0.01～10％(w/w)的范围内。
[式中，R1表示烷基，R2表示氢、可以具有取代基的烷基、可以具有取代基的芳基或可以具有取代基的杂芳基。]
[式中，R4和R5相同或不同，表示氢、可以具有取代基的烷基、可以具有取代基的芳基或可以具有取代基的杂芳基，其它的符号的含义同上。]
发明效果
根据本发明，能够不使用毒性高的原料化合物、以低制造成本制造α-氟代丙烯酸酯。
具体实施方式
在本说明书中，作为“烷基”(包括“单-烷基氨基”等取代基中的“烷基”)，例如可以举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基等C1～6烷基。
在本说明书中，作为“C1～3烷基”，例如可以举出甲基、乙基、丙基、异丙基等。
在本说明书中，作为“烷氧基”，例如可以举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、新戊氧基、己氧基等C1～6烷氧基。
在本说明书中，作为“卤素”，例如可以举出氟、氯、溴、碘。
在本说明书中，作为“芳基”，可以举出苯基、联苯基、萘基、蒽基、菲基、苊基(Acenaphthylenyl)等C6～18芳基。
在本说明书中，作为“杂芳基”，例如可以举出：作为构成环的原子，除碳原子以外含有选自氮原子、硫原子和氧原子中的1～4个杂原子的5～14元(单环、双环或三环式)杂环基。
在本说明书中，作为“杂芳基”，具体例如可以举出：
(1)呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基等单环式芳香族杂环基；以及
(2)喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲哚基、吲唑基、吡咯并吡嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并噻唑基、吡唑并吡啶基、吡唑并噻吩基、吡唑并三嗪基等多环式(例如二环式)芳香族杂环基。
本发明的制造方法为下述式(1)所示的化合物的制造方法，该制造方法包括使下述式(2)所示的化合物与碱金属卤化物接触而得到上述式(1)所示的化合物的工序A。
[式中，R1表示烷基，R2表示氢、可以具有取代基的烷基、可以具有取代基的芳基或可以具有取代基的杂芳基。]
[式中，R3表示烷基，其它符合的含义同上。]
R1优选为甲基或乙基，更优选为甲基。
R2所示的“可以具有取代基的烷基”例如为可以被选自卤素、烷基(优选C1～6烷基)、烷氧基(优选C1～6烷氧基)、氨基、单-烷基氨基(优选单-C1～6烷基氨基)和二-烷基氨基(优选二-C1～6烷基氨基)中的一个以上(例如1～3个)的取代基取代的烷基。
R2所示的“可以具有取代基的芳基”例如为可以被选自卤素、烷基(优选C1～6烷基)、烷氧基(优选C1～6烷氧基)、氨基、单-烷基氨基(优选单-C1～6烷基氨基)和二-烷基氨基(优选二-C1～6烷基氨基)中的一个以上(例如1～3个)的取代基取代的芳基。
R2所示的“可以具有取代基的杂芳基”例如为可以被选自卤素、烷基(优选C1～6烷基)、烷氧基(优选C1～6烷氧基)、氨基、单-烷基氨基(优选单-C1～6烷基氨基)和二-烷基氨基(优选二-C1～6烷基氨基)中的一个以上(例如1～3个)的取代基取代的杂芳基。
R2优选为氢或烷基，特别优选为氢。
上述式(1)所示的化合物优选为甲基-2-氟代丙烯酸酯或乙基-2-氟代丙烯酸酯，特别优选为甲基-2-氟代丙烯酸酯。
R3优选为C1～3烷基，更优选为甲基或乙基，特别优选为甲基。
上述式(2)所示的化合物特别优选R1和R3均为甲基、R2为氢的化合物。
上述式(2)所示的化合物是公知的化合物，可以通过日本特开平6-184234号公报中记载的方法等公知方法，即具体而言使α-氟代丙二酸二甲酯与甲醛反应的方法或依据其的方法来制造。
作为工序A中使用的碱金属卤化物，例如可以举出卤化锂(例如氟化锂、氯化锂、溴化锂、碘化锂等)、卤化钠(例如氟化钠、氯化钠、溴化钠、碘化钠等)、卤化钾(例如氟化钾、氯化钾、溴化钾、碘化钾等)、卤化铯(例如氟化铯、氯化铯、溴化铯、碘化铯等)等。
其中，优选为例如卤化钠、卤化钾，更优选为例如氯化钠、溴化钠、氟化钾、氯化钾、溴化钾。
该碱金属卤化物的量，相对于上述式(2)所示的化合物1摩尔，通常在0.001～5摩尔的范围内，优选在0.01～1摩尔的范围内。
工序A优选在有机溶剂中实施或在无溶剂下(纯净，neat)实施。
工序A在有机溶剂中实施的情况下，上述式(2)所示的化合物与上述碱金属卤化物的接触，例如可以通过将它们投入上述有机溶剂中并根据需要进行混合来实施。
工序A中所使用的有机溶剂可以为极性有机溶剂或非极性有机溶剂。工序A中所使用的有机溶剂优选为极性有机溶剂。
作为工序A中所使用的有机溶剂，例如可以举出二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇衍生物(例如乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚、四乙二醇二甲醚)、喹啉、四氢喹啉、甲基吡咯烷酮、二甲基咪唑啉酮、六甲基磷酰胺、碳酸乙烯酯、碳酸丙烯基、二甲苯、均三甲苯、烷烃类(例如癸烷、十二烷)等。
其中，优选例如环丁砜、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、碳酸丙烯酯，更优选例如环丁砜、二甲基亚砜、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、甲基吡咯烷酮、碳酸丙烯酯或碳酸乙烯酯。
该有机溶剂可以单独使用一种，也可以组合使用两种以上。
该有机溶剂为优选具有100℃以上的沸点、更优选具有120℃以上的沸点、进一步优选具有150℃以上的沸点的有机溶剂。该沸点的上限没有限定，通常为300℃。
由于该有机溶剂具有如上的高沸点，可以将沸点较低的式(1)的化合物减压蒸馏，从而以高收率得到。
作为该有机溶剂，特别优选例如环丁砜。
该有机溶剂的量，相对于上述式(2)所示的化合物1g，通常在0～100mL的范围内，优选在0.01～10mL的范围内，更优选在0.1～1mL的范围内。
工序A优选在实质上不存在水的条件下实施。
在此，“实质上不存在水”是指工序A的反应混合物的水含量在反应开始时为1.0％(w/w)以下。
在工序A的反应体系中存在水的情况下，式(1)所示的化合物的收率降低。
在工序A的反应中，可以根据期望使用阻聚剂。作为阻聚剂的例子，例如可以举出二丁基羟基甲苯(BHT)、4-甲氧基苯酚、对苯二酚、吩噻嗪、苯醌、吩噻嗪等。
该阻聚剂的量，相对于上述式(2)所示的化合物1重量份，通常在0.0003～0.25重量份的范围内，优选在0.0005～0.05重量份的范围内，更优选在0.001～0.01重量份的范围内。
工序A的反应的反应温度通常在60～160℃的范围内，优选在70～150℃的范围内，更优选在80～140℃的范围内。
通过采用更高的反应温度，可以进一步缩短反应时间。
工序A的反应的反应时间设定为例如收率达到最大的时间即可，具体而言，通常在1～24小时的范围内，更优选在1～12小时的范围内，进一步优选在2～12小时的范围内。
在本发明的制造方法中，生成的式(1)所示的化合物可以一边进行反应一边通过减压蒸馏等方法从反应体系中取出。
本发明的制造方法中的原料的收率优选为40％以上，更优选为50％以上，进一步优选为60％以上。
在本发明的制造方法中，与式(1)所示的化合物一起得到式(3)所示的化合物。
[式中，R4和R5相同或不同，表示氢、可以具有取代基的烷基、可以具有取代基的芳基或可以具有取代基的杂芳基，其它的符号的含义同上。]
在此，R4和R5相同或不同，来自上述R1、R2或R3，并且可以与它们中的任一个相同。
作为该化合物，例如可以举出二甲氧基甲烷。
本发明的组合物含有上述式(1)所示的化合物和上述式(3)所示的化合物，上述式(3)所示的化合物的质量与上述式(1)所示的化合物的质量之比在0.01～10％(w/w)的范围内。
该质量比可以在以下的条件下利用气相色谱求出。
[气相色谱的条件]
柱：DB-5MS 60m，0.25mm,0.25μm
载气：He
气化室温度：300℃
柱温箱：40℃(10分钟)升温8℃/分钟200℃
检测器温度：320℃
检测器FID
对本发明的组合物而言，上述式(3)所示的化合物的质量与上述式(1)所示的化合物的质量之比在0.01～10％(w/w)的范围内，优选在0.01～5％(w/w)的范围内，更优选在0.01～3％(w/w)的范围内，进一步优选在0.01～1％(w/w)的范围内，更进一步优选在0.01～0.5％(w/w)的范围内，由此能够适合用作例如医药(例如抗生素)的合成中间体、光学纤维的鞘材料用的合成中间体、涂料用材料的合成中间体、半导体抗蚀剂材料的合成中间体以及功能性高分子的单体等的合成中间体组合物，并且在该组合物的制造成本方面有利，由此，在最终产品的制造成本方面也有利。
通过本发明的制造方法得到的式(1)所示的化合物可以根据期望通过溶剂提取、干燥、过滤、蒸馏、浓缩以及它们的组合等公知的精制方法来精制。
实施例
实施例1
在100mL茄型烧瓶中投入氟化钾2.91g(50mmol)、二丁基羟基甲苯(BHT)55.1mg(0.250mmol)、二甲基-2-氟-2-羟基甲基丙二酸酯45.0g(250mmo1)和环丁砜11.5mL(14.5g)并混合。在常压下，以90℃加热15分钟，接着在减压下以105℃加热1小时，在反应的同时进行蒸馏，以与甲醇的混合物的形态得到甲基-2-氟代丙烯酸酯。
产量为18.2g(作为与甲醇的混合物为26.8g)，收率为70％。
该混合物含有二甲氧基甲烷。在以下的条件下利用气相色谱算出的二甲氧基甲烷的质量与甲基-2-氟代丙烯酸酯的质量之比为0.16％
(w/w)。
[气相色谱的条件]
柱：DB-5MS 60m，0.25mm，0.25μm
载气：He
气化室温度：300℃
柱温箱：40℃(10分钟)升温8℃/分钟200℃
检测器温度 320℃
检测器 FID
根据本发明，能够不经由难以分离的中间体、以低制造成本并且以高收率制造α-氟代丙烯酸酯。