本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及一类结构新颖的夫西地酸衍生物，含有它们的药物组合物及其制备方法和其在抗菌中的应用。技术背景1962年丹麦利奥制药公司首次从梭链孢酸脂球菌的发酵液中提取出夫西地酸(fusidicacid)，它属于梭链孢酸类抗生素。夫西地酸为窄谱抗生素，对革兰氏阳性菌活性强，也可抗多种厌氧菌和几种其他菌，尤其对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、梭状芽孢菌属、棒状杆菌非常敏感；另外对分支杆菌、嗜肺军团菌、奴卡氏菌中度敏感。夫西地酸对金黄色葡萄球菌引起的各种感染，如败血症、肺炎、脑膜炎、心内膜炎、骨与关节感染、烧伤感染等具有良好的疗效，但对大多数革兰阴性菌、各种真菌不敏感。大量的临床应用和实践发现，部分患者对夫西地酸产生副作用，主要有胃肠道不适、转氨酶升高、静脉痉挛和血栓性静脉炎等。长期使用夫西地酸将导致白细胞减少和血小板减少。夫西地酸在体内的半衰期仅为5～6h，一天需用药2～3次。为维持有效的血药浓度，需要多次服药，延长药物半衰期，才能达到有效的治疗效果。夫西地酸的耐药屏障低，短期内单独使用不会产生耐药性，但是，长期的单药治疗则易发生耐药。相关文献显示，夫西地酸用药以来，其全身用药量增加了3.5倍，局部用药量增加了61倍。改变夫西地酸耐药的最有效途径之一就是开发结构新颖、抗菌活性更强且无毒无副作用的夫西地酸衍生物。技术实现要素：本发明旨在寻找结构新颖的夫西地酸衍生物作为新型抗菌药物，因而，提供了一类夫西地酸衍生物、其药学可接受的盐，其具有较好的抗菌活性并且无毒无副作用，本发明同时提供了该衍生物的制备方法和用途。本发明要解决的技术问题是寻找新结构类型的具有优良抗菌活性的化合物，并进一步提供一种治疗革兰氏阳性菌感染疾病或病症的药物。为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：通式i、ii所示夫西地酸衍生物及其医学上可接受的盐，其中，通式i：r1代表or2、oc(nhr3)＝nr4、含氮五元杂环、烷烃取代或非取代的含氮六元杂环；r2代表卤素取代或非取代的苯或六元芳杂环并三氮唑、1,2,3-苯并三嗪-4(3h)-酮；r3代表1-10个碳的非取代的直链或支链烷烃、环己烷；r4代表r3、(ch2)mn(r6)2，其中，m＝1-10，并且m为自然数；r5代表h、苯基、环烷烃烷、降冰片烷、降冰片烯；r6代表1-10个碳的非取代的直链或支链烷烃；通式ii：n＝1-10，并且n为自然数。优选，所述化合物及其医学上可接受的盐，其中，通式i：r1代表or2、oc(nhr3)＝nr4；r2代表卤素取代或非取代的苯或六元芳杂环并三氮唑、1,2,3-苯并三嗪-4(3h)-酮；r3代表1-10个碳的非取代的直链或支链烷烃、环己烷；r4代表r3、(ch2)mn(r6)2，m＝3；r5代表h、苯基、降冰片烯；r6代表1-10个碳的非取代的直链或支链烷烃；通式ii：n＝2、6、9。优选，所述化合物及其医学上可接受的盐，其中，通式i：r1代表or2、oc(nhr3)＝nr4；r2代表卤素取代或非取代的苯或六元芳杂环并三氮唑；r3代表1-10个碳的非取代的直链或支链烷烃、环己烷；r4代表r3、(ch2)mn(r6)2，m＝3；r6代表1-10个碳的非取代的直链或支链烷烃；通式ii：n＝2、6。优选，本发明的部分化合物为：21-夫西地酸(n,n’-二环己基)碳酰二亚胺酯；21-夫西地酸[1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)]碳酰二亚胺酯；21-夫西地酸(6-氯-苯并三氮唑-1)酯；21-夫西地酸(7-偶氮苯并三氮唑-1)酯；3β-(4-氨基丁酰氧基)-21-夫西地酸苄酯；3β-(8-氨基辛酰氧基)-21-夫西地酸苄酯。药理试验证明，本发明的夫西地酸衍生物具有较好的抗菌作用，可以用于制备抗感染类药物。夫西地酸是一种已上市药物，相比夫西地酸对金黄色葡萄球菌的抑制率为83.65％，本发明的衍生物实施例1～6对金黄色葡萄球菌表现出较好的活性，抗菌抑制率从83.65％提高到90.8％，具有显著性的活性提高。同时，衍生物的hc评价结果显示，衍生物未显示出细胞毒性，cc50＞32μg/ml。因此，本发明公开的衍生物为抗菌活性优良且无毒副作用的新型衍生物，衍生物明显提高抗菌活性且同时具有安全性，满足新药研发“安全、有效”的要求。所述夫西地酸衍生物及其上述化合物的光学异构体或其药学上可接受的溶剂合物。本发明包括一种用于治疗哺乳动物，优选于治疗人类疾病或病症的药物，其包括治疗败血症、肺炎、脑膜炎、心内膜炎、骨与关节感染、烧伤感染、外科以及创伤感染、皮肤感染等疾病或病症的有效量的通式i、ii的化合物或其盐和可药用载体。所述衍生物的制备方法如下。通式i的化合物按如下方法合成制备：以夫西地酸为原料，在缩合剂或催化剂存在下，夫西地酸与醇或胺反应。通式ii的化合物按如下方法合成制备：a.以夫西地酸为原料，在无机碱存在下，溴化苄保护21-cooh；b.在碱性条件下，boc酸酐保护长链末端带氨基的酸；c.在有机碱，缩合剂存在下，将a、b两步所得的产物进行反应；d.在酸性条件下脱除boc。具体实施方式下面通过实施例进一步详细描述本发明，但本发明不仅仅局限于以下实施例。实施例121-夫西地酸(n,n’-二环己基)碳酰二亚胺酯取50ml茄型瓶，将夫西地酸(150mg，0.29mmol)溶于无水二氯甲烷(20ml)，搅拌加入n,n’-二环己基碳酰二亚胺(180mg，0.87mmol)、dmap(105mg，0.86mmol)，室温反应9-11小时。依次用10％盐酸洗至酸性，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(v氯仿:v甲醇＝160:1-140:1)，得白色固体(175mg，83.2％)。1h-nmr(cdcl3,400mhz)δ:5.56(d,j＝8.72hz,1h,16-h),5.00(t,j＝5.66hz,1h,24-h),4.29(s,1h,11-oh),3.67(d,j＝2.14hz,1h,3-oh),3.58-3.63(m,1h,3-h),2.94-3.02(m,j＝12.24hz,1h,13-h),2.50-2.63(m,1h,-ch-),2.21(m,1h,-nh-),1.90-1.91(m,2h,2×22-h),1.87-1.89(m,2h,12-hand15-h),1.74-1.84(m,4h,1-h,5-hand2×23-h),1.68(s,3h,ococh3),1.65-1.67(m,2h,2-hand12-h),1.58-1.61(m,2h,2-hand7-h),1.53(s,3h,27-ch3),1.51(s,3h,26-ch3),1.42-1.48(m,3h,1-h,6-hand9-h),1.31-1.32(m,1h,4-h),1.26(s,1h,15-h),1.18(s,3h,30-ch3),1.15(m,4h,2×-ch2-),1.12(m,4h,2×-ch2-),1.10(m,4h,2×-ch2-),1.08(m,2h,-ch2-),1.06(m,2h,-ch2-),1.03(m,4h,2×-ch2-),0.91-0.93(m,2h,6-hand7-h),0.87(s,3h,19-ch3),0.86(s,3h,18-ch3),0.84(s,3h,28-ch3).实施例221-夫西地酸[1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)]碳酰二亚胺酯参照21-夫西地酸(n,n’-二环己基)碳酰二亚胺酯的合成方法，夫西地酸与1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺反应得到黄色固体(126mg，52.3％)。1h-nmr(cdcl3,400mhz)δ:9.14(s,1h,-nh-),5.93(d,j＝8.83hz,1h,16-h),5.06(t,j＝6.92hz,1h,24-h),4.35(s,1h,11-h),3.75(d,j＝2.30hz,1h,3-oh),3.53-3.61(td,j＝4.79,10.96hz,2h,-ch2-),3.24-3.38(m,2h,-ch2-),3.03(d,j＝11.49hz,1h,13-h),2.68-2.75(m,2h,-ch2-),2.27(s,6h,2×-ch3),2.18-2.22(m,2h,-ch2-),2.08-2.15(m,3h,12-hand2×22-h),2.00-2.05(m,3h,15-hand2×23-h),1.95-1.96(m,2h,1-hand5-h),1.91(s,3h,ococh3),1.82-1.86(m,2h,2-hand12-h),1.72-1.78(m,2h,2-h,7-h),1.67(s,3h,27-ch3),1.60(s,3h,26-ch3),1.49-1.53(m,3h,1-h,6-hand9-h),1.38(s,3h,-ch3),1.26(s,3h,30-ch3),1.17(t,j＝7.25hz,1h,-ch2-),1.04-1.13(m,2h,6-hand7-h),0.98(s,3h,19-ch3),0.93(s,3h,18-ch3),0.91(d,j＝1.55hz,3h,28-ch3),0.88(s,3h,-ch3).实施例321-夫西地酸(6-氯-苯并三氮唑-1)酯取50ml茄型瓶，将夫西地酸(220mg，0.42mmol)溶于无水二氯甲烷(20ml)，搅拌加入6-氯-1-羟基苯并三氮唑(267mg，1.30mmol)、edci(245mg，1.28mmol)，室温反应4-6小时。二氯甲烷(20ml)稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(v氯仿:v甲醇＝160:1-140:1)，得白色固体(233mg，85.8％)。1h-nmr(cdcl3,400mhz)δ:7.99(d,j＝9.36hz,1h,ar-h),7.40(d,j＝1.76hz,1h,ar-h),7.38(d,j＝1.93hz,1h,ar-h),5.93(d,j＝8.42hz,1h,16-h),5.23(t,j＝7.20hz,1h,24-h),4.42(s,1h,11-h),3.77(d,j＝2.3hz,1h,3-oh),3.23(d,j＝10.58hz,1h,13-h),2.76-2.82(m,1h,22-h),2.62-2.69(m,1h,22-h),2.37-2.44(m,1h,12-h),2.29-2.34(m,2h,2×23-h),2.12-2.22(m,2h,1-hand5-h),2.09(s,1h,15-h),1.84-1.99(m,2h,2-hand12-h),1.76-1.81(m,2h,2-h,7-h),1.73(s,3h,ococh3),1.67(s,3h,27-ch3),1.62(s,3h,26-ch3),1.52-1.55(m,3h,1-h,6-hand9-h),1.43(s,1h,4-h),1.40(s,1h,15-h),1.26(s,3h,30-ch3),1.11-1.21(m,3h,6-hand2×7-h),1.01(s,3h,19-ch3),1.00(s,3h,18-ch3),0.94(d,j＝6.69hz,3h,28-ch3).实施例421-夫西地酸(7-偶氮苯并三氮唑-1)酯参照21-夫西地酸(6-氯-苯并三氮唑-1)酯的合成方法，夫西地酸与1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑反应得到白色固体(222mg，82.1％)。1h-nmr(cdcl3,400mhz)δ:8.65(dd,j＝4.5,1.3hz,1h,pyr-h),8.36(dd,j＝8.4,1.3hz,1h,pyr-h),7.38(dd,j＝8.4,4.5hz,1h,pyr-h),5.90(d,j＝8.4hz,1h,16-h),5.19(t,j＝7.2hz,1h,24-h),4.37(s,1h,11-h),3.71(d,j＝2.3hz,1h,3-oh),3.17(d,j＝10.9hz,1h,13-h),2.92(s,1h,22-h),2.85(s,1h,22-h),2.75(dt,j＝15.8,7.8hz,1h,12-h),2.26-2.64(m,5h,1-h,5-h,15-hand2×23-h),2.08(s,3h,ococh3),1.77-1.68(m,2h,2-hand12-h),1.65(s,3h,27-ch3),1.62(s,3h,26-ch3),1.39(s,3h,30-ch3),1.17-1.03(m,2h,6-hand7-h),0.96(d,j＝2.4hz,6h,19-ch3and18-ch3),0.89(d,j＝6.8hz,3h,28-ch3).实施例53β-(4-氨基丁酰氧基)-21-夫西地酸苄酯取500ml茄型瓶，将夫西地酸(10.01g，0.019mol)溶于丙酮(200ml)，搅拌加入碳酸钾(5.36g，0.039mol)、溴化苄(2.78ml，0.023mol)，30℃反应5-7小时。抽滤，浓缩，乙酸乙酯(50ml)稀释，10％盐酸洗至酸性，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(v氯仿:v甲醇＝210:1-190:1)，得白色固体21-夫西地酸苄酯(8.86g，75.4％)。取25ml的茄形瓶，将氢氧化钠(170mg,4.25mmol)水溶液(1.96ml)和boc酸酐(915mg,4.19mmol)加入到叔丁醇中，然后加入相应的末端带氨基的酸(3.81mmol)，室温搅拌18～24小时。加入水和1mol/l盐酸稀释，乙酸乙酯快速萃取，有机相水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸除溶剂，得boc保护的化合物x1～x2。取25ml的茄形瓶，将x1～x2(0.10mmol)溶于二氯甲烷(8ml)，加入dmap(0.20mmol)和edci(0.20mmol)，室温搅拌1小时后加入21-夫西地酸苄酯，继续反应20～24小时。减压除溶剂，乙酸乙酯(10ml)稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，柱层析(v石油醚:v乙酸乙酯＝20:1～8:1)，得目标中间体x3～x4。取25ml的茄形瓶，将x3(45mg，0.045mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)，冰浴下加入三氟乙酸(0.86ml)，室温反应3～5小时。减压蒸除溶剂，柱层析(v二氯甲烷:v甲醇＝100:1～50:1)得到白色固体(29mg，73.6％)。1h-nmr(cdcl3,400mhz)δ:7.31-7.35(m,5h,5×ar-h),5.88(d,j＝8.32hz,1h,16-h),5.20(d,j＝12.13hz,1h,char),4.95(d,j＝12.21hz,1h,char),4.93(s,1h,11-oh),4.36(s,1h,11-h),3.53(t,j＝7.13hz,2h,-ch2-),3.13(s,1h,3-h),3.00(d,j＝11.69hz,1h,13-h),2.45-2.54(m,2h,2×22-h),2.31-2.44(m,1h,12-h),2.12-2.24(m,3h,15-hand2×23-h),2.02-2.10(m,2h,1-hand5-h),1.93(s,3h,ococh3),1.62-1.88(m,6h,2×2-h,6-h,7-h,9-hand12-h),1.50-1.58(m,2h,1-hand4-h),1.47(s,3h,27-ch3),1.43(s,3h,26-ch3),1.33(s,3h,30-ch3),1.27-1.31(m,1h,15-h),1.09-1.17(m,2h,6-hand7-h),0.98(s,3h,19-ch3),0.90(s,3h,18-ch3),0.80(d,j＝6.56hz,3h,28-ch3).实施例63β-(8-氨基辛酰氧基)-21-夫西地酸苄酯以x4为原料，参照3β-(4-氨基丁酰氧基)-21-夫西地酸苄酯的制备方法，得到白色固体(25mg，81.1％)。1h-nmr(cdcl3,400mhz)δ:8.37(s,2h,-nh2),7.32-7.34(m,5h,5×ar-h),5.89(d,j＝8.26hz,1h,16-h),5.18(d,j＝12.13hz,1h,char),4.97(d,j＝12.14hz,1h,char),4.93(d,j＝2.03hz,1h,11-oh),4.36(s,1h,11-h),3.12(q,j＝7.33hz,2h,-ch2-),2.99-3.01(m,3h,13-hand-ch2-),2.31-2.46(m,5h,12-h,-ch2-and2×22-h),2.00-2.25(m,5h,1-h,5-h,15-hand2×23-h),1.93(s,3h,ococh3),1.72-1.87(m,4h,2×2-h,7-hand12-h),1.51-1.70(m,4h,1-h,4-h,6-hand9-h),1.47(s,3h,27-ch3),1.44(s,3h,26-ch3),1.34(s,3h,30-ch3),1.26-1.33(m,1h,15-h),1.04-1.18(m,2h,6-hand7-h),0.98(s,3h,19-ch3),0.91(s,3h,18-ch3),0.81(d,j＝6.58hz,3h,28-ch3).药理试验证明，本发明的夫西地酸衍生物具有较好的抗菌作用，可以用于制备抗感染类药物。下面是本发明部分化合物的药理实验结果。1仪器和设备：超净台冰箱高压蒸汽灭菌器恒温培养箱纽鲍尔血球计酶标仪tecanm1000pro单色仪电子天平(ja5003，jy5002)移液枪微孔滤器细胞培养基2细胞株与试剂：二甲基亚砜(dmso)刃天青camhb培养基选用细菌：金黄色葡萄球菌(staphylococcusaureus,sa)。样品置于-20℃条件下存储。样品在dmso和水中的最终测定浓度为32μg/ml或20μmol/l，然后连续地按照1:2稀释8倍。每一个样品的浓度在384孔板中制备，平行两组(n＝2)进行，并保持最终的dmso浓度上限为0.5％dmso。通过测定对人类胚胎肾细胞系(hek293)的cc50值，对具有较好抗菌活性的化合物进行细胞毒性研究。3实验方法：实施例1：夫西地酸及其衍生物的体外抗菌活性分析细菌在m-h肉汤(阳离子调节)(camhb)中培养，37℃过夜。每个样品在肉汤中稀释40倍，37℃孵化1.5～3h。取对数中期的微生物，稀释(测定od600得cfu)，加入到含有化合物的孔中，细胞浓度为5×105cfu/ml，总体积50μl。所有的样品板覆盖，37℃孵化18h，不摇晃。抑制率通过od600表征，tecanm1000pro单色仪读取。以同一样品板上的阴性组(只加培养基)和阳性组(不加化合物)作对照，计算每个样品孔中的增长率。mic定义的抑制率≥80％，最大的增长抑制性比例用dmax表示。初筛有活性的化合物以mic≤16μg/ml(≤10μmol/l)为基准划分。平行两组进行。实施例2：mtt法测定细胞毒活性分析hek293用纽鲍尔血球计进行计数，然后加入到含有化合物的384孔板中，细胞浓度为6000个/孔，总体积50μl。dmem添加10％fbs作为细胞培养基，细胞与化合物在37℃，5％co2条件下，孵育20h。刃天青(最终浓度为2.3μg/ml)显色后，tecanm1000pro单色仪测量荧光强度，通过曲线拟合计算cc50。毒性化合物以cc50≤32μg/ml(≤10μmol/l)为基准划分。平行两组进行。4实验结果：目标化合物的体外抗菌活性测定包括两个步骤。首先进行活性筛选“primaryantimicrobialscreening”(ps)。ps测定浓度为32μg/ml，结果以抑制率表示。细菌的生长率有±10％的波动，维持在微生物生长分布范围之内。ps筛选出活性较好的衍生物作进一步评估，即“hitconfirmation”(hc)。ps活性测定结果见table1。夫西地酸对金黄色葡萄球菌的抑制率为83.65％，这一结果与夫西地酸的实际情况相符。实施例1～6对金黄色葡萄球菌表现出较好的活性，且它们的活性都好于夫西地酸原药。其中，实施例5对金黄色葡萄球菌的抑制活性最强，抑制率为90.8％。夫西地酸是一种已上市药物，抗菌活性得到业界认可，衍生物抗菌抑制率从83.65％提高到90.8％，具有显著性的活性提高。table1.夫西地酸及其衍生物的体外抗菌活性(抑制率％)通过细菌生长抑制试验，采用8-point剂量响应法测定mic，平行两组进行。hc评估所用的细菌与ps相同。同时，还测定活性化合物的细胞毒活性，以cc50值表示。对2个活性衍生物进行hc评价，结果见table2。衍生物的hc评价结果显示，实施例3与实施例4对金黄色葡萄球菌具有较好的活性，mic≤0.25μg/ml，并且未显示出细胞毒性，cc50＞32μg/ml。因此，实施例3和实施例4为抗菌活性优良且无毒副作用的新型衍生物，衍生物明显提高抗菌活性且同时具有安全性，满足新药研发“安全、有效”的要求。table2.夫西地酸及其衍生物的体外mic及cc50(μg/ml)以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种等同变换，这些等同变换均属于本发明的保护范围。另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合。为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。当前第1页12当前第1页12