技术领域：
本发明涉及一种中间体左膦右胺盐的合成方法,属于化工合成领域。
背景技术：
：磷霉素具有独特的化学结构与抗菌作用机制，与其他抗生素或抗菌药之间不但没有交叉耐药性，而且多数呈现协同作用，不仅对常见非典型和细胞内呼吸道病原菌具有强力活性，可治疗难治性呼吸器官感染、肺癌末期出现严重MRSA与铜绿假单胞一菌混合感染以及癌症等患者危重感染；而且具有很强的抗菌作用以外的生物活性。左磷右胺盐是一种医药中间体，是合成磷霉素盐的重要中间体。寻找一种高效合成左磷右胺盐的方法非常有必要。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种中间体左膦右胺盐的合成方法，该方法在优化条件下能催化顺丙烯磷酸和α-苯乙胺的反应,具有较高的产物收率。一种中间体左膦右胺盐的合成方法，该方法包括以下步骤：步骤1、向50ml三口烧瓶中投入顺丙烯磷酸12.0g,溶剂乙醇10ml,搅拌使其完全溶解，温度控制在40℃，缓慢滴加15.2gα-苯乙胺，反应液pH逐渐增加，当pH=6.0时，停止滴加；步骤2、搅拌上述体系出现结晶后加入含有1.0gNC@ZnCo-LDH催化剂和0.1g乙二胺四乙酸的水溶液0.5ml，加热至50℃滴加30%双氧水16.8g，滴毕加热至55℃反应1h；步骤3、待顺丙烯膦酸完全反应后，冷却，静置析晶，过滤，滤饼用冷无水乙醇洗涤，用无水乙醇-水(4:1)重结晶，过滤，得白色针状结晶中间体左膦右胺盐。所述的NC@ZnCo-LDH催化剂制备方法如下：步骤1、称取0.2gCo（NO3）2·6H20和0.7gZn（NO3）2·6H20分散于30ml甲醇中，记为A溶液，称取1.0g2-甲基咪唑分散于10ml甲醇中，记为B溶液，将A倒入B中，搅15min后静置24h，离心、甲醇洗涤3次，烘箱干燥24h，得到紫色粉末ZnCoZIF；步骤2、将上述紫色粉末转移至瓷舟中，放入管式炉中，在氮气氛围下锻烧升温至900℃，保温3h，降至室温后取出样品，得到黑色粉末Co/NC；步骤3、称取50mgCo/NC于4mol/L的硝酸溶液中，超声回流90min，离心、大量水洗涤至溶液呈中性，烘箱干燥24h，得到黑色粉末NC；步骤4、称取40mgNC分散于3ml水溶液中，超声30min，往其中加入8ml甲醇，超声30min，继续加入0.3gCo（NO3）2·6H20和0.3g2-甲基咪唑，搅拌10min，静置2h，离心、洗涤、烘干，得到NC@ZnCo-LDH催化剂。有益效果：本发明提供了一种中间左膦右胺盐的合成方法，顺丙烯磷酸和α-苯乙胺在催化剂的作用下经双氧水进行环氧化反应得左旋盐和右旋盐，利用左旋盐和右旋盐在无水乙醇-水中的溶解度不同可分离出左旋盐，即左膦右胺；顺丙烯膦酸是一种不饱和酸，其环氧化是磷霉素合成中的关键步骤，传统的磷霉素不对称合成以顺丙烯膦酸为起始原料进行的。他们使用酒石酸为手性修饰基团,经过如下反应得到了光学纯的磷霉素，合成方法不仅步骤多，收率低，而且对映选择性差；本工艺采用NC@ZnCo-LDH催化剂选择性的氧化成盐后的顺丙烯磷酸和α-苯乙胺，得到高纯度的中间体左膦右胺盐，反应条件温和，副反应少，产物的收率大幅提高。具体实施方式实施例1一种中间体左膦右胺盐的合成方法，该方法包括以下步骤：步骤1、向50ml三口烧瓶中投入顺丙烯磷酸12.0g,溶剂乙醇10ml,搅拌使其完全溶解，温度控制在40℃，缓慢滴加15.2gα-苯乙胺，反应液pH逐渐增加，当pH=6.0时，停止滴加；步骤2、搅拌上述体系出现结晶后加入含有1.0gNC@ZnCo-LDH催化剂和0.1g乙二胺四乙酸的水溶液0.5ml，加热至50℃滴加30%双氧水16.8g，滴毕加热至55℃反应1h；步骤3、待顺丙烯膦酸完全反应后，冷却，静置析晶，过滤，滤饼用冷无水乙醇洗涤，用无水乙醇-水(4:1)重结晶，过滤，得白色针状结晶中间体左膦右胺盐。所述的NC@ZnCo-LDH催化剂制备方法如下：步骤1、称取0.2gCo（NO3）2·6H20和0.7gZn（NO3）2·6H20分散于30ml甲醇中，记为A溶液，称取1.0g2-甲基咪唑分散于10ml甲醇中，记为B溶液，将A倒入B中，搅15min后静置24h，离心、甲醇洗涤3次，烘箱干燥24h，得到紫色粉末ZnCoZIF；步骤2、将上述紫色粉末转移至瓷舟中，放入管式炉中，在氮气氛围下锻烧升温至900℃，保温3h，降至室温后取出样品，得到黑色粉末Co/NC；步骤3、称取50mgCo/NC于4mol/L的硝酸溶液中，超声回流90min，离心、大量水洗涤至溶液呈中性，烘箱干燥24h，得到黑色粉末NC；步骤4、称取40mgNC分散于3ml水溶液中，超声30min，往其中加入8ml甲醇，超声30min，继续加入0.3gCo（NO3）2·6H20和0.3g2-甲基咪唑，搅拌10min，静置2h，离心、洗涤、烘干，得到NC@ZnCo-LDH催化剂。实施例2步骤1、向50ml三口烧瓶中投入顺丙烯磷酸10.0g,溶剂乙醇10ml,搅拌使其完全溶解，温度控制在40℃，缓慢滴加15.2gα-苯乙胺，反应液pH逐渐增加，当pH=6.0时，停止滴加；其余步骤同实施例1。实施例3步骤1、向50ml三口烧瓶中投入顺丙烯磷酸8.0g,溶剂乙醇10ml,搅拌使其完全溶解，温度控制在40℃，缓慢滴加15.2gα-苯乙胺，反应液pH逐渐增加，当pH=6.0时，停止滴加；其余步骤同实施例1。实施例4步骤1、向50ml三口烧瓶中投入顺丙烯磷酸6.0g,溶剂乙醇10ml,搅拌使其完全溶解，温度控制在40℃，缓慢滴加15.2gα-苯乙胺，反应液pH逐渐增加，当pH=6.0时，停止滴加；其余步骤同实施例1。实施例5步骤1、向50ml三口烧瓶中投入顺丙烯磷酸4.0g,溶剂乙醇10ml,搅拌使其完全溶解，温度控制在40℃，缓慢滴加15.2gα-苯乙胺，反应液pH逐渐增加，当pH=6.0时，停止滴加；其余步骤同实施例1。实施例6步骤1、向50ml三口烧瓶中投入顺丙烯磷酸12.0g,溶剂乙醇10ml,搅拌使其完全溶解，温度控制在40℃，缓慢滴加13.2gα-苯乙胺，反应液pH逐渐增加，当pH=6.0时，停止滴加；其余步骤同实施例1。实施例7步骤1、向50ml三口烧瓶中投入顺丙烯磷酸12.0g,溶剂乙醇10ml,搅拌使其完全溶解，温度控制在40℃，缓慢滴加11.2gα-苯乙胺，反应液pH逐渐增加，当pH=6.0时，停止滴加；其余步骤同实施例1。实施例8步骤1、向50ml三口烧瓶中投入顺丙烯磷酸12.0g,溶剂乙醇10ml,搅拌使其完全溶解，温度控制在40℃，缓慢滴加9.2gα-苯乙胺，反应液pH逐渐增加，当pH=6.0时，停止滴加；其余步骤同实施例1。实施例9步骤1、向50ml三口烧瓶中投入顺丙烯磷酸12.0g,溶剂乙醇10ml,搅拌使其完全溶解，温度控制在40℃，缓慢滴加7.2gα-苯乙胺，反应液pH逐渐增加，当pH=6.0时，停止滴加；其余步骤同实施例1。实施例10步骤1、向50ml三口烧瓶中投入顺丙烯磷酸12.0g,溶剂乙醇10ml,搅拌使其完全溶解，温度控制在40℃，缓慢滴加5.2gα-苯乙胺，反应液pH逐渐增加，当pH=6.0时，停止滴加；其余步骤同实施例1。对照例1与实施例1不同点在于：中间体的合成步骤2中，用等量的Co/NC作为催化剂，其余步骤与实施例1完全相同。对照例2与实施例1不同点在于：中间体的合成步骤2中，不再加入催化剂，其余步骤与实施例1完全相同。对照例3与实施例1不同点在于：催化剂的合成步骤1中，不再加入Co（NO3）2·6H20，其余步骤与实施例1完全相同。对照例4与实施例1不同点在于：催化剂的合成步骤1中，不再加入Zn（NO3）2·6H20，其余步骤与实施例1完全相同。对照例5与实施例1不同点在于：催化剂的合成步骤1中，Co（NO3）2·6H20和Zn（NO3）2·6H20质量比为7:2，其余步骤与实施例1完全相同。对照例6与实施例1不同点在于：催化剂的合成步骤1中，Co（NO3）2·6H20和Zn（NO3）2·6H20质量比为1:1，其余步骤与实施例1完全相同。对照例7与实施例1不同点在于：催化剂的合成步骤3中，称取50mgCo/NC于4mol/L的盐酸溶液中；其余步骤与实施例1完全相同。对照例8与实施例1不同点在于：催化剂的合成步骤3中，称取50mgCo/NC于4mol/L的硫酸溶液中；其余步骤与实施例1完全相同。对照例9与实施例1不同点在于：催化剂的合成步骤2中，Co（NO3）2·6H20和2-甲基咪唑质量比4：1，其余步骤与实施例1完全相同。对照例10与实施例1不同点在于：催化剂的合成步骤2中，Co（NO3）2·6H20和2-甲基咪唑质量比1：4，其余步骤与实施例1完全相同。实施例和对照例不同条件下的反应结果如表所示左膦右胺盐收率/%实施例199.8实施例298.3实施例382.4实施例467.5实施例563.1实施例677.4实施例772.1实施例883.7实施例966.4实施例1073.3对照例140.1对照例231.9对照例343.1对照例446.2对照例558.5对照例660.1对照例757.2对照例846.3对照例939.7对照例1053.0实验结果表明催化剂对顺丙烯磷酸和α-苯乙胺的合成反应具有良好的催化效果，在反应条件一定时，中间体收率越高，催化性能越好，反之越差；顺丙烯磷酸、α-苯乙胺质量比为在实施例1、2时，合成效果最好，与实施例1不同点在于，实施例3至实施例10分别改变主要原料顺丙烯磷酸、α-苯乙胺的用量和配比，对合成产物的收率有不同的影响；对照例1至对照例2不再加入复合催化剂并用Co/NC作为催化剂，其他步骤完全相同，导致产物收率明显降低，说明复合催化剂反应的产物影响很大；对照例3至对照例6改变Co（NO3）2·6H20和Zn（NO3）2·6H20用量，效果依然不好，说明两种金属盐是催化剂中必不可少的原料；对照例7至对照例8用盐酸和硫酸取代硝酸进行酸处理，催化反应的效果明显变差，说明硝酸对催化剂改善效果较好；对照例9至对照例10Co（NO3）2·6H20和2-甲基咪唑质量比发生变化，催化剂的结构发生改变，反应的转化率和选择性很低，反应效果明显变差，产物收率依然不高；因此使用本发明的催化剂对中间体左膦右胺盐的合成反应具有优异的催化效果。当前第1页1 2 3