本发明属于药物合成
技术领域：
，具体涉及一种依地普仑中间体的合成方法及其中间体。
背景技术：
：依地普仑(通用名：escitalopram)，化学名为:(s)-1-(3-二甲基氨基丙基)-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢-5-异苯并呋喃腈。结构式为式(4)所示：依地普伦是由丹麦lundbeek公司开发,2002年在首次上市。依地普仑是是一种高选择性抗抑郁药，是抗抑郁药西酞普兰的s-对映异构体，通过抑制5-羟色胺(5-ht)的再摄取而起到增强中枢神经系统5-ht的作用。与西酞普兰相比，它对5-ht再摄取抑制的选择性高，依地普仑抑制5-ht再摄取的作用是r-西酞普兰的100倍。对胆碱能受体、组胺受体、α-甲肾上腺素受体和多巴胺受体几乎无抑制作用，对各种离子通道没有或几乎没有影响，不良反应少。现有专利文献：au8936295；ep0347066；jp1990036177；jp1999292867；us4943590；都介绍依地普仑中间体的合成工艺，但是现有技术中，依地普仑中间体的合成工艺，往往路线比较长，成本较高，而且还存在产品收率低和质量差的缺陷，无法适合工业化大生产。技术实现要素：发明目的：针对现有技术存在的问题，本发明提供一种依地普仑中间体的合成方法，该方法具有合成产率高、产品纯度好等优点。本发明还提供一种依地普仑中间体化合物(1)，该依地普仑中间体化合物(1)为依地普仑合成提供新的原料。技术方案：为了实现上述目的，如本发明所述一种依地普仑中间体的合成方法，先将化合物(2)和化合物(3)作为起始原料，经不对称1，2-加成反应制得依地普仑中间体化合物(1)，其反应式如下所示：作为优选，所述化合物(2)和化合物(3)经不对称1，2-加成反应的溶剂选自选自四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、甲苯、叔丁基醚、水、2-甲基四氢呋喃和乙腈中的一种或几种。作为优选，所述化合物(2)和化合物(3)经不对称1，2-加成反应的反应温度为-20℃～60℃。作为优选，所述化合物(2)和化合物(3)经不对称1，2-加成反应的手性配体选自以下t001-t004中的一种或几种；。进一步地，所述化合物(2)和化合物(3)经不对称1，2-加成反应所使用的催化剂选自氯化铜、氯化亚铜、溴化铜、溴化亚铜、碘化铜、cutc、氰化铜和cubr-sme2中的一种或几种。进一步地，所述化合物(3)与化合物(2)的摩尔比为1:2～2.5。进一步地，所述催化剂与手性配体的摩尔比为1:1～1.2。进一步地，所述催化剂与化合物(2)的摩尔比为1:100～150。本发明所述依地普仑中间体的合成方法的所合成的依地普仑中间体化合物(1)，其结构式为：其中，本发明化合物(2)的合成，首先将化合物(5)与化合物(6)反应得到，合成线路如下所示：。有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优点：本发明提供了依地普仑中间体合成方法，该方法相对于现有技术中依地普仑中间体合成步骤多，合成工艺复杂等缺陷，具有合成路线新颖，简单易行，成本较低，合成产率高，收率较高，产品纯度好、原料廉价易得以及适合于工业化生产等优点，同时所合成的依地普仑中间体为依地普仑制备提供了新的中间体原料。具体实施方式下面结合实施例对本发明作更进一步的说明。本发明依地普仑中间体hplc的检测纯度的方法：试验仪器：agilent1100高效液相色谱仪(dad检测器)。色谱条件：以od-h(4.6×250mm，5μm)为色谱柱，流速：0.5ml/min。流动相a：异丙醇；流动相b：正庚烷按下表进行线性梯度洗脱：时间(分钟)流动相a(％)流动相b(％)019930595502575604555紫外检测波长：210nm。实施例1化合物(2)的制备在10～15℃条件下，在50l反应釜中，将化合物(5)15mol溶于20l二氯甲烷中，在搅拌下加入咪唑30mol，化合物(6)20mol，反应30min。反应结束后，升至室温，加水分液。有机相用水洗涤2次，合并有机相在减压条件下浓缩，得到反应物(2)。其摩尔收率为80.6％，hplc检测纯度：94.6％。实施例2化合物(1)的制备在-20℃条件下，在氮气保护下，往20l反应釜中加入含化合物(3)的0.5mol/l四氢呋喃溶液10l，加入10g水，加入催化剂cutc19g(0.1mol)和手性配体t00176g(0.1mol)，搅拌1小时后，缓慢加入含化合物(2)的2mol/l四氢呋喃溶液5l，tlc监控反应，反应18小时后结束，升至室温，缓慢倒入10l5％乙酸水溶液中，分液，水相经二氯甲烷萃取两次，合并有机相，有机相在减压条件下浓缩得化合物(1)粗品，粗品经甲醇/水重结晶得精制品3.28kg(9.57mol)，其摩尔收率为95.7％，hplc检测纯度：97.6％。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.88(s,1h),7.70–7.39(m,4h),7.29–6.97(m,2h),5.81(m,1h),4.99(m,1h),2.97–2.49(m,2h),2.49–2.29(m,1h),2.22(d,j＝9.4hz,6h),2.18–1.95(m,3h),1.77–1.33(m,2h).esi+[m+h]+＝343.实施例3按照实施例1的合成方法，不同之处在于：反应温度为20℃，反应溶剂四氢呋喃替换成为乙腈，催化剂替换成溴化亚铜(0.1mol)，手性配体替换成t002(0.12mol)，化合物(3)(5mol)与化合物(2)(10mol)。化合物(1)其摩尔收率为94.1％，hplc检测纯度：96.8％。实施例4按照实施例1的合成方法，不同之处在于：反应温度为60℃，反应溶剂四氢呋喃替换成为甲苯，催化剂替换成氯化铜(0.1mol)，手性配体替换成t003(0.12mol)，化合物(3)(6mol)与化合物(2)(15mol)。化合物(1)其摩尔其摩尔收率为96.2％，hplc检测纯度：97.6％。实施例5按照实施例1的合成方法，不同之处在于：反应温度为30℃，反应溶剂四氢呋喃替换成为2-甲基四氢呋喃，催化剂替换成溴化铜(0.08mol)，手性配体替换成t004(0.09mol)，化合物(3)(4.5mol)与化合物(2)(10mol)。化合物(1)摩尔收率为95.5％，hplc检测纯度：98.7％。实施例6实施例5采用实施例4的制备方法，不同之处反应溶剂为四氢呋喃等体积与2-甲基四氢呋喃混合；催化剂采用溴化铜和溴化亚铜等摩尔混合，手性配体为t004和t001等摩尔混合。当前第1页12