本发明属于药物化合物的制备领域，涉及一种甲磺酸达比加群酯关键中间体的制备方法，具体涉及一种[2-[[(4-氰基苯基)氨基]-甲基]-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的合成方法。
背景技术：
甲磺酸达比加群酯，商品名泰毕全(pradaxa)，化学名为3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯甲磺酸盐，化学结构式见如下式1。甲磺酸达比加群酯是由德国勃林格殷格翰公司研制开发的一种新型直接凝血酶抑制剂，属非肽类的凝血酶抑制剂，用于预防非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞。达比加群酯可提供有效的、可预测的、稳定的抗凝效果，同时较少发生药物相互作用，无药物食物相互作用，无需常规进行凝血功能监测或剂量调整，是最前沿的新一代口服抗凝药物直接凝血酶抑制剂(dtis)。
[2-[[(4-氰基苯基)氨基]-甲基]-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(db02，化学结构见式2)是甲磺酸达比加群酯合成工艺中的一种主要中间体。
2008年，专利cn101600709a报道制备db02的合成方法为：首先将sm02加入至四氢呋喃中，搅拌并加热至47-53℃备用；再将偶联试剂cdi或其类似物与四氢呋喃在32-38℃下搅拌，并在此温度下于1-2h内分批加入sm01，加完后保温搅拌0.5-1h，所得此溶液于2-3h内加入到上述sm02的四氢呋喃溶液中，加入过程中保持反应液温度恒定在47-53℃；在加完sm01与偶联试剂的溶液后，补加四氢呋喃以稀释反应液，保温搅拌3-6h；减压蒸除四氢呋喃，并用乙酸正丁酯带蒸以完全除去四氢呋喃；随后，残余物以乙酸正丁酯作溶剂，在冰乙酸的作用下，于85-90℃搅拌2-3h；所得混合物冷却至65-75℃，加入氯化钠水溶液搅拌洗涤，于60-70℃进行相分离，分离后的水相使用乙酸正丁酯于60-70℃进行萃取，萃取液与乙酸正丁酯相合并，减压蒸除乙酸正丁酯，所得残余物使用异丙醇溶解；于32-38℃加入48％的氢溴酸至溶液ph值为0.6至1.3；所得混合物保温搅拌至少20min后，冷却至7-13℃析晶，最后离心、异丙醇洗涤，并于55℃以下真空干燥，得到db02的单分子氢溴酸盐，收率80.1-94.9％。此工艺收率较好，但操作繁琐，反应不同阶段使用不同溶剂，且所用溶剂价格较贵，生产成本较高，不利于工业化生产，且最后得到的是db02的氢溴酸盐。
发明人采用专利cn101600709a报道制备db02的方法进行db02的合成，但不采用氢溴酸成盐，只是在蒸除乙酸正丁酯后得到db02的粗品，再用乙酸乙酯结晶，经多次试验，db02的收率在70-80％。
2014年，何维杰(达比加群酯的合成工艺研究，华东师范大学，硕士)在其论文中报道的db02合成方法为：cdi与sm01在二氯甲烷溶剂中于3-8℃反应，反应完全后，加入sm02，控制反应温度在5-10℃，反应完后加入二氯甲烷及水，搅拌后有固体析出；过滤，所得固体加入到乙酸中，加热至50℃反应；反应完成后，蒸除乙酸，加入二氯甲烷及水，15％的氨水调节溶液ph至8；分层后有机相水洗一次，减压浓缩，异丙醇结晶，得到db02，收率76％，纯度99.1％。此工艺仍是在反应不同阶段使用不同的溶剂，不利于工业化生产，且收率一般。
2015年，杨江涛(新型口服抗凝血药物达比加群酯的合成工艺研究，长春工业大学，硕士)在其论文中报道的db02合成方法为：氮气保护下，cdi与sm01在干燥的四氢呋喃溶剂中加热回流90min后，加入sm02，继续回流24h。冷至室温，蒸除溶剂，再加入冰乙酸回流1h，冷至室温后加水稀释，再用浓氨水中和，乙酸乙酯萃取、无水硫酸镁干燥，经硅胶柱纯化后得到db02，收率80.8％。此工艺在第一阶段反应中使用四氢呋喃作溶剂，反应结束后仍需蒸除四氢呋喃后方才进行下阶段的环合反应，且后处理时使用硅胶柱纯化产物，不利工业化生产。
因此，迫切需要提供一种简单易行，适合工业化生产，并且易高收率的获得高纯度db02的制备方法。
技术实现要素：
本发明旨在提供一种[2-[[(4-氰基苯基)氨基]-甲基]-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的合成及纯化方法，反应式如下：
包括如下步骤：
1)化合物sm01与偶联试剂cdi在甲苯溶液中反应；
2)步骤1)反应结束后，将所得反应液冷却，加入sm02的甲苯溶液反应；
3)反应结束后，加入乙酸后，继续反应至结束。
本发明的某些实施例涉及的合成方法，包括如下步骤：
1)化合物sm01与偶联试剂cdi在甲苯溶液中反应2-4h，反应温度20-60℃；
2)步骤1)反应结束后，将所得反应液冷却至15-35℃，加入sm02的甲苯溶液，保温反应5-16h；
3)反应结束后，加入乙酸，在反应温度50-110℃下反应1-2h，结束。
优选地，所述的合成方法进一步地包括如下的步骤：
将步骤3)所得反应液冷却至室温后浓缩，再将所得浓缩液或残余物使用有机溶剂稀释或溶解；
使用碳酸氢钠水溶液调节所得溶液的ph≥7，分层后，水相经二氯甲烷萃取，合并有机相；
使用水洗涤所述有机相，分层后，水相再经二氯甲烷萃取，合并有机相，减压浓缩除去溶剂后得到粗品db02。
优选地，步骤1)中，化合物sm01与偶联试剂cdi在甲苯溶液中反应的反应温度为35-55℃，优选地为40-50℃。
优选地，步骤2)中，步骤1)反应结束后，将反应液冷却至20-30℃，加入sm02的甲苯溶液保温反应，保温温度为15-35℃，优选地为20-30℃。
优选地，上述所述的合成方法中，步骤3)中，反应温度为80-105℃。
优选地，所述的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷。
优选地，化合物sm02、sm01、cdi和乙酸的摩尔比例为：sm02:sm01:cdi:乙酸＝1:1.10～1.20:1.12～1.25:1.00～5.00。
优选地，上述的合成方法还包括如下步骤：所述粗品db02经乙酸乙酯结晶，其中乙酸乙酯的用量为5-10ml/gsm02。
本发明涉及的合成方法制备的db02的hplc的分析纯度为99.0％以上。
本发明的积极进步效果在于：与现有制备db02的技术相比，本发明反应溶剂单一，反应条件温和；溶剂单一，反应中途无需更换溶剂，操作简便；更主要的是副产物少，收率高，收率93-96％，且易得到高纯度的产物db02，其hplc含量在99％以上。此工艺适合于工业化生产。
具体实施方式
通过以下实施例进一步说明本发明，实施例仅用于更具体的说明本发明优选的实施方案，不用于对本发明的技术方案进行限定。任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。在下述制备实施例中，核磁共振由varianinova-400型核磁共振仪测定，tms为内标，化学位移单位为ppm；hplc由waters1525高效液相色谱仪测定。
实施例1.制备[2-[[(4-氰基苯基)氨基]-甲基]-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯
称量sm02(20.00g，58.41mmol)于100ml单口瓶中，加入甲苯(60ml)，环境温度下磁力搅拌，备用。
室温下，依次将sm01(12.35g，70.09mmol)、cdi(11.84g，73.01mmol)及甲苯(120.0ml)加入到反应瓶中。搅拌，加热至50℃。2-4h后，tlc监测反应，反应完成。停止加热，将反应液温度降至25℃，快速加入sm02的甲苯溶液，保温20-25℃搅拌5-16h。tlc监测反应。反应结束后，加入乙酸(8.0ml)，加热反应液至100℃，保温，反应1-2h。tlc监测反应。反应结束后，将反应液冷至室温后再浓缩，残余物使用溶剂溶解，所用溶剂为二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等。所得溶液使用饱和碳酸氢钠水溶液调制ph≥7，分层后，水相使用二氯甲烷萃取1次，合并有机相；使用水洗涤1次，分层后，水相再用二氯甲烷萃取1次，合并有机相，减压浓缩除去溶剂后得到粗品db02。
所得粗品db02，使用乙酸乙酯(100.0ml)在10-25℃进行搅拌结晶。2-3h后，过滤，滤饼使用适量乙酸乙酯淋洗1～2次，抽干后，滤饼于55℃下减压干燥，得到得到类白色粉状物db02(26.70g，54.89mmol)，hplc含量99.20％[hplc归一化法：色谱柱xbridgec18柱(250×4.6mm5μm)；流动相，以0.01mol/l磷酸二氢钾缓冲液(ph3.0)(取1.36g磷酸二氢钾，加水至1000ml，用磷酸调节ph值至3.0)为流动相a，以甲醇为流动相b，梯度洗脱(0→15min：a75％→45％，15→40min：a45％→25％，40→50min：a25％，50→52min：a25％→75％，52→60min：a75％，)检测波长310nm；柱温40℃；流速，1.0ml/min]，收率93.97％。1hnmr(400mhz,dmso)δ：8.39(dd，j＝4.8，1.2hz，1h)，7.55(td，j＝7.8，1.9hz，1h)，7.51-7.43(m，3h)，7.40(d，j＝8.5hz，1h)，7.28(t，j＝5.4hz，1h)，7.18(dd，j＝8.4，1.4hz，1h)，7.12(dd，j＝7.0，5.1hz，1h)，6.90(d，j＝8.1hz，1h)，6.83(d，j＝8.8hz，2h)，4.61(d，j＝5.5hz，2h)，4.24(t，j＝7.1hz，2h)，3.98(q，j＝7.1hz，2h)，3.76(s，3h)，2.70(t，j＝7.1hz，2h)，1.12(t，j＝7.1hz，3h)。
实施例2.制备[2-[[(4-氰基苯基)氨基]-甲基]-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯
称量sm02(10.00g，29.21mmol)于100ml单口瓶中，加入甲苯(50ml)，环境温度下磁力搅拌，备用。
室温下，依次将sm01(6.17g，35.05mmol)、cdi(5.92g，36.51mmol)及甲苯(100.0ml)加入到反应瓶中。搅拌，加热至35℃。4h后，tlc监测反应，反应完成。停止加热，将反应液温度降至15-35℃，快速加入sm02的甲苯溶液，保温15-35℃搅拌5-16h。tlc监测反应。反应结束后，加入乙酸(5.0ml)，加热反应液至100℃，保温，反应1-2h。tlc监测反应。反应结束后，将反应液冷至室温后再浓缩，残余物使用溶剂溶解，所用溶剂为二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等。所得溶液使用饱和碳酸氢钠水溶液调制ph≥7，分层后，水相使用二氯甲烷萃取1次，合并有机相；使用水洗涤1次，分层后，水相再用二氯甲烷萃取1次，合并有机相，减压浓缩除去溶剂后得到粗品db02。
所得粗品db02，使用乙酸乙酯(50.0ml)在15-20℃进行搅拌结晶。2-3h后，过滤，滤饼使用适量乙酸乙酯淋洗1～2次，抽干后，滤饼于55℃下减压干燥，得到得到类白色粉状物db02(13.00g，26.74mmol)，hplc含量99.27％[hplc归一化法：色谱柱xbridgec18柱(250×4.6mm5μm)；流动相，以0.01mol/l磷酸二氢钾缓冲液(ph3.0)(取1.36g磷酸二氢钾，加水至1000ml，用磷酸调节ph值至3.0)为流动相a，以甲醇为流动相b，梯度洗脱(0→15min：a75％→45％，15→40min：a45％→25％，40→50min：a25％，50→52min：a25％→75％，52→60min：a75％，)检测波长310nm；柱温40℃；流速，1.0ml/min]，收率91.57％。
实施例3.制备[2-[[(4-氰基苯基)氨基]-甲基]-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯
称量sm02(10.00g，29.21mmol)于100ml单口瓶中，加入甲苯(50ml)，环境温度下磁力搅拌，备用。
室温下，依次将sm01(6.17g，35.05mmol)、cdi(5.83g，35.93mmol)及甲苯(100.0ml)加入到反应瓶中。搅拌，加热至55℃。3h后，tlc监测反应，反应完成。停止加热，将反应液温度降至15-25℃，快速加入sm02的甲苯溶液，保温15-35℃搅拌5-16h。tlc监测反应。反应结束后，加入乙酸(5.0ml)，加热反应液至100℃，保温，反应1-2h。tlc监测反应。反应结束后，将反应液冷至室温后再浓缩，残余物使用溶剂溶解，所用溶剂为二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等。所得溶液使用饱和碳酸氢钠水溶液调制ph≥7，分层后，水相使用二氯甲烷萃取1次，合并有机相；使用水洗涤1次，分层后，水相再用二氯甲烷萃取1次，合并有机相，减压浓缩除去溶剂后得到粗品db02。
所得粗品db02，使用乙酸乙酯(50.0ml)在15-20℃进行搅拌结晶。2-3h后，过滤，滤饼使用适量乙酸乙酯淋洗1～2次，抽干后，滤饼于55℃下减压干燥，得到得到类白色粉状物db02(12.85g，26.46mmol)，hplc含量99.35％[hplc归一化法：色谱柱xbridgec18柱(250×4.6mm5μm)；流动相，以0.01mol/l磷酸二氢钾缓冲液(ph3.0)(取1.36g磷酸二氢钾，加水至1000ml，用磷酸调节ph值至3.0)为流动相a，以甲醇为流动相b，梯度洗脱(0→15min：a75％→45％，15→40min：a45％→25％，40→50min：a25％，50→52min：a25％→75％，52→60min：a75％，)检测波长310nm；柱温40℃；流速，1.0ml/min]，收率90.59％。
实施例4.制备[2-[[(4-氰基苯基)氨基]-甲基]-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯
称量sm02(40.00g，116.82mmol)于250ml单口瓶中，加入甲苯(120ml)，环境温度下磁力搅拌，备用。
室温下，依次将sm01(24.29g，137.85mmol)、cdi(23.30g，143.69mmol)及甲苯(240.0ml)加入到反应瓶中。搅拌，加热至55℃。3h后，tlc监测反应，反应完成。停止加热，将反应液温度降至15-25℃，快速加入sm02的甲苯溶液，保温15-35℃搅拌5-16h。tlc监测反应。反应结束后，加入乙酸(16.7ml)，加热反应液至90℃，保温，反应1-2h。tlc监测反应。反应结束后，将反应液冷至室温后再浓缩，残余物使用溶剂溶解，所用溶剂为二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等。所得溶液使用饱和碳酸氢钠水溶液调制ph≥7，分层后，水相使用二氯甲烷萃取1次，合并有机相；使用水洗涤1次，分层后，水相再用二氯甲烷萃取1次，合并有机相，减压浓缩除去溶剂后得到粗品db02。
所得粗品db02，使用乙酸乙酯(250.0ml)在15-20℃进行搅拌结晶。2-3h后，过滤，滤饼使用适量乙酸乙酯淋洗1～2次，抽干后，滤饼于55℃下减压干燥，得到得到类白色粉状物db02(53.60g，110.24mmol)，hplc含量99.25％[hplc归一化法：色谱柱xbridgec18柱(250×4.6mm5μm)；流动相，以0.01mol/l磷酸二氢钾缓冲液(ph3.0)(取1.36g磷酸二氢钾，加水至1000ml，用磷酸调节ph值至3.0)为流动相a，以甲醇为流动相b，梯度洗脱(0→15min：a75％→45％，15→40min：a45％→25％，40→50min：a25％，50→52min：a25％→75％，52→60min：a75％，)检测波长310nm；柱温40℃；流速，1.0ml/min]，收率94.37％。
本发明虽然已以较佳实施例公开如上，但其并不是用来限定本发明，任何本领域技术人员在不脱离本发明的精神和范围内，都可以利用上述揭示的方法和技术内容对本发明技术方案做出可能的变动和修改，因此，凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化及修饰，均属于本发明技术方案的保护范围。