本发明属于甾体化合物技术领域，具体涉及一种甾体化合物3位羟基构型翻转方法。
背景技术
甾体是一类广泛存在于自然界中的天然化学物质，具有抗炎、抗肿瘤、抗骨质疏松等众多生理活性，目前已上市品种已达300多种。例如：氢化可的松、醋酸氢化可的松、黄体酮、睾酮等，其中3位羟基构型对于药理活性至关重要，因此提供一种简便、经济的方法将不同构型的羟基翻转为所需要的构型是目前甾体工业的一种迫切需求。
对于3位羟基构型翻转，现有技术基本上都是采用mitsunobu法。例如，中国专利文献cn103396467a公开了由3-羟基甾体化合物先与芳基甲酸进行mitsunobu酯化反应，得到3位羟基构型翻转的芳基酸酯，然后再碱解得到目标产物。
mitsunobu法的不足在于：（1）mitsunobu酯化反应需要采用价格较高的三苯基膦（tpp）和偶氮二甲酸酯（例如偶氮二甲酸二异丙酯diad、偶氮二甲酸二乙酯dead），从而导致该法生产成本较高；（2）该法采用的对硝基苯甲酸衍生物能对水体环境产生长期不良影响；（3）该法不仅后处理较为繁琐，而且收率较低（总收率40%～66%），不适合工业化生产。
技术实现要素：
本发明的目的在于解决上述问题，提供一种生产成本较低、对环境友好、尤其是收率较高、适合工业化生产的甾体化合物3位羟基构型翻转方法。
实现本发明目的的技术方案是：一种甾体化合物3位羟基构型翻转方法，具有以下步骤：
①含有3位羟基的甾体化合物与酰氯化合物的反应；
②步骤①的产物与取代试剂在相转移催化剂的存在下的sn2亲核取代反应；
③步骤②的产物的水解反应。
上述步骤①的反应温度为0℃～80℃，优选为20～25℃。
上述步骤①的反应时间为1～24h，优选为4h。
上述步骤①的反应是在有机溶剂的存在下进行的；所述有机溶剂选自吡啶、四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙腈中的一种或者两种以上（含两种）；优选为吡啶。
上述步骤①的反应是在碱的存在下进行的；所述碱选自吡啶、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、n,n-二异丙基乙胺中的一种或者两种以上（含两种）；优选为吡啶。
上述步骤①中所述的酰氯化合物选自甲基磺酰氯、乙基磺酰氯、三氟甲烷磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯中的一种；优选为甲基磺酰氯。
上述步骤①中所述含有3位羟基的甾体化合物与所述酰氯化合物的摩尔比为1∶1～1∶5，优选为1∶1.2。
上述步骤②的sn2亲核取代反应温度为80～160℃，优选为115℃。
上述步骤②的sn2亲核取代反应时间为3～36h，优选为24h。
上述步骤②的sn2亲核取代反应是在有机溶剂的存在下进行的；所述有机溶剂选自n-甲基吗啡啉、n,n-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、吡啶、醋酸、1,4-二氧六环、二氯苯、苯甲醚中的一种或者两种以上（含两种），优选为n-甲基吗啡啉。
上述步骤②中所述取代试剂选自乙酸铯和/或丙酸铯，优选为乙酸铯。
上述步骤②中所述相转移催化剂选自18-冠醚-6、15-冠醚-5、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基氢氧化铵中的一种或者两种以上（含两种），优选为18-冠醚-6。
上述步骤②中所述步骤①的产物与所述取代试剂以及所述相转移催化剂的摩尔比为1∶（2～10）∶（1～5），优选为1∶5∶1。
上述步骤③的水解反应温度为25～100℃，优选为40℃。
上述步骤③的水解反应时间为3～6h，优选为4h。
上述步骤③的水解反应是在有机溶剂的存在下进行的；所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈中的一种或者两种以上（含两种），优选为甲醇。
上述步骤③的水解反应是在碱的存在下进行的；所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂中的一种或者两种以上（含两种），优选为氢氧化钠。
上述步骤③中所述步骤②的产物与所述碱的摩尔比为1∶2～1∶10，优选为1∶2。
本发明具有的积极效果：（1）本发明的方法相比于mitsunobu法无需使用价格较高的三苯基膦和偶氮二甲酸酯，从而大大降低了生产成本；而且也无需采用严重影响水体环境的对硝基苯甲酸衍生物，从而对环境更加友好。（2）本发明的方法采用乙酸铯/18-冠醚-6体系进行羟基构型翻转，能够大大减少副反应的发生，从而获得较高的反应收率，最终适合工业化生产。
具体实施方式
（实施例1）
本实施例为表雄酮a-1的3位羟基构型翻转方法，具体路线如下：
具体方法如下：
①在250ml的单口烧瓶中加入20.0g的a-1（69mmol）和90ml的吡啶，室温（15～25℃，下同）搅拌溶解，然后加入6.4ml的甲基磺酰氯（82.7mmol），氮气保护下在20～25℃的温度下反应4h，tlc检测原料反应完全后，停止反应。
将反应液倒入稀盐酸水溶液中（95ml浓盐酸+1100ml水），室温搅拌1h，抽滤，固体用水（50ml×5）淋洗，干燥，得到25.1g的产物a-2，灰白色固体，摩尔收率为98.9%。
②在250ml的单口烧瓶中加入3.68g的a-2（10mmol）、9.6g的乙酸铯（50mmol）、2.64g的18-冠醚-6（10mmol）以及70ml的n-甲基吗啡啉，氮气保护下升温至回流（115℃，下同）反应24h，tlc检测原料反应完全后，停止反应。
减压蒸馏回收溶剂，然后加入80ml水和50ml乙酸乙酯，室温搅拌30min，分液，水相用乙酸乙酯（30ml×4）提取，合并有机相，依次用2n盐酸水溶液（30ml×3）、水（20ml×2）洗涤，水相再用乙酸乙酯（20ml×1）反提，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析（pe∶ea=5∶1）纯化，得到3.05g的产物a-3，白色固体，摩尔收率为91.9%。
③在100ml的单口烧瓶中加入步骤②得到的3.05g的a-3（9.2mmol）和30ml无水甲醇，室温搅拌15min，然后加入736mg的固体氢氧化钠（18.4mmol），氮气保护下内温升至40℃反应4h，tlc检测原料反应完全后，停止反应。
减压浓缩除去大部分溶剂，然后将浓缩液倒入400ml水中，室温搅拌1h，抽滤，固体用水（50ml×3）淋洗，干燥，得到2.52g的产物a-4，灰白色固体，摩尔收率为94.6%。
（对比例1）
本对比例与实施例1的主要区别在于步骤②，具体如下：在250ml的单口烧瓶中加入3.68g的a-2（10mmol）、4.9g的乙酸钾（50mmol）、2.64g的18-冠醚-6（10mmol）以及70ml的n-甲基吗啡啉，氮气保护下升温至回流反应24h，tlc检测原料反应完全后，停止反应。
将反应液冷却至室温，减压浓缩至干，硅胶柱层析纯化，分别得到0.98g的消除物a，0.63g的消除物b以及1.16g的目标产物a-3，目标产物摩尔收率为31.5%。
步骤②的副反应如下：
（对比例2）
本对比例与实施例1的主要区别在于步骤②，具体如下：在250ml的单口烧瓶中加入3.68g的a-2（10mmol）、4.9g的乙酸钾（50mmol）以及70ml的n-甲基吗啡啉，氮气保护下升温至回流反应24h，tlc检测原料未反应完全，且生成物为消除物a，无a-3生成。
（对比例3）
本对比例与实施例1的主要区别在于步骤②，具体如下：在250ml的单口烧瓶中加入3.68g的a-2（10mmol）、9.6g的乙酸铯（50mmol）以及70ml的n-甲基吗啡啉，氮气保护下升温至回流反应24h，tlc检测原料未反应完全，且生成物为消除物a，无a-3生成。
（实施例2）
本实施例为雄酮b-1的3位羟基构型翻转方法，具体路线如下：
具体方法如下：
①在100ml的单口烧瓶中加入4.36g的b-1（15mmol）和15ml的吡啶，室温搅拌溶解，然后加入1.4ml的甲基磺酰氯（18mmol），氮气保护下在20～25℃的温度下反应4h，tlc检测原料反应完全后，停止反应。
将反应液倒入稀盐酸水溶液中（20ml浓盐酸+400ml水），室温搅拌1h，抽滤，固体用水（30ml×5）淋洗，干燥，得到5.10g的产物b-2，白色固体，摩尔收率为92.2%。
②在250ml的单口烧瓶中加入3.68g的b-2（10mmol）、9.6g的乙酸铯（50mmol）、2.64g的18-冠醚-6（10mmol）以及70ml的n-甲基吗啡啉，氮气保护下升温至回流反应24h，tlc检测原料反应完全后，停止反应。
减压蒸馏回收溶剂，然后加入80ml水和50ml乙酸乙酯，室温搅拌30min，分液，水相用乙酸乙酯（30ml×4）提取，合并有机相，依次用2n盐酸水溶液（30ml×3）、水（20ml×2）洗涤，水相再用乙酸乙酯（20ml×1）反提，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析（pe∶ea=5∶1）纯化，得到2.95g的产物b-3，白色固体，摩尔收率为88.9%。
③在100ml的单口烧瓶中加入步骤②得到的2.95g的b-3（8.9mmol）和30ml无水甲醇，室温搅拌15min，然后加入712mg的固体氢氧化钠（17.8mmol），氮气保护下内温升至40℃反应4h，tlc检测原料反应完全后，停止反应。
减压浓缩除去大部分溶剂，然后将浓缩液倒入400ml水中，室温搅拌1h，抽滤，固体用水（50ml×3）淋洗，干燥，得到2.5g的产物b-4，灰白色固体，摩尔收率为97.0%。
（实施例3）
本实施例为去氢表雄酮c-1的3位羟基构型翻转方法，具体路线如下：
具体方法如下：
①在100ml的单口烧瓶中加入5.76g的c-1（20mmol）和20ml的吡啶，室温搅拌溶解，然后加入1.86ml的甲基磺酰氯（24mmol），氮气保护下在20～25℃的温度下反应4h，tlc检测原料反应完全后，停止反应。
将反应液倒入稀盐酸水溶液中（25ml浓盐酸+450ml水），室温搅拌1h，抽滤，固体用水（40ml×5）淋洗，干燥，得到7.2g的产物c-2，灰白色固体，摩尔收率为98.4%。
②在250ml的单口烧瓶中加入3.3g的c-2（9mmol）、8.64g的乙酸铯（45mmol）、2.38g的18-冠醚-6（9mmol）以及40ml的n-甲基吗啡啉，氮气保护下升温至回流反应24h，tlc检测原料反应完全后，停止反应。
减压蒸馏回收溶剂，然后加入70ml水和50ml乙酸乙酯，室温搅拌30min，分液，水相用乙酸乙酯（30ml×4）提取，合并有机相，依次用2n盐酸水溶液（30ml×3）、水（20ml×2）洗涤，水相再用乙酸乙酯（20ml×1）反提，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析（pe∶ea=5∶1）纯化，得到2.01g的产物c-3，白色固体，摩尔收率为67.6%。
③在100ml的单口烧瓶中加入步骤②得到的2.01g的c-3（6.1mmol）和20ml无水甲醇，室温搅拌15min，然后加入480mg的固体氢氧化钠（12mmol），氮气保护下内温升至40℃反应4h，tlc检测原料反应完全后，停止反应。
减压浓缩除去大部分溶剂，然后将浓缩液倒入200ml水中，室温搅拌1h，抽滤，固体用水（30ml×3）淋洗，干燥，得到1.68g的产物c-4，灰白色固体，摩尔收率为95.8%。
（实施例4）
本实施例为脱氢雄甾酮d-1的3位羟基构型翻转方法，具体路线如下：
具体方法如下：
①在100ml的单口烧瓶中加入5.76g的d-1（20mmol）和20ml的吡啶，室温搅拌溶解，然后加入1.86ml的甲基磺酰氯（24mmol），氮气保护下在20～25℃的温度下反应4h，tlc检测原料反应完全后，停止反应。
将反应液倒入稀盐酸水溶液中（25ml浓盐酸+450ml水），室温搅拌1h，抽滤，固体用水（40ml×5）淋洗，干燥，得到7.08g的产物d-2，灰白色固体，摩尔收率为96.7%。
②在250ml的单口烧瓶中加入3.3g的d-2（9mmol）、8.64g的乙酸铯（45mmol）、2.38g的18-冠醚-6（9mmol）以及45ml的n-甲基吗啡啉，氮气保护下升温至回流反应24h，tlc检测原料反应完全后，停止反应。
减压蒸馏回收溶剂，然后加入80ml水和50ml乙酸乙酯，室温搅拌30min，分液，水相用乙酸乙酯（30ml×4）提取，合并有机相，依次用2n盐酸水溶液（30ml×3）、水（20ml×2）洗涤，水相再用乙酸乙酯（20ml×1）反提，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析（pe∶ea=5∶1）纯化，得到1.91g的产物d-3，白色固体，摩尔收率为64.2%。
③在100ml的单口烧瓶中加入步骤②得到的1.91g的d-3（5.8mmol）和20ml无水甲醇，室温搅拌15min，然后加入464mg的固体氢氧化钠（11.6mmol），氮气保护下内温升至40℃反应4h，tlc检测原料反应完全后，停止反应。
减压浓缩除去大部分溶剂，然后将浓缩液倒入200ml水中，室温搅拌1h，抽滤，固体用水（30ml×3）淋洗，干燥，得到1.58g产物d-4，灰白色固体，摩尔收率94.8%。
（实施例5）
本实施例为孕烷醇酮e-1的3位羟基构型翻转方法，具体路线如下：
具体方法如下：
①在100ml的单口烧瓶中加入3.18g的e-1（10mmol）和12ml的吡啶，室温搅拌溶解，然后加入0.93ml的甲基磺酰氯（12mmol），氮气保护下在20～25℃的温度下反应4h，tlc检测原料反应完全后，停止反应。
将反应液倒入稀盐酸水溶液中（15ml浓盐酸+250ml水），室温搅拌1h，抽滤，固体用水（30ml×5）淋洗，干燥，得到3.87g的产物e-2，灰白色固体，摩尔收率为97.7%。
②在250ml的单口烧瓶中加入2.97g的e-2（7.5mmol）、7.2g的乙酸铯（37.5mmol）、1.98g的18-冠醚-6（7.5mmol）以及60ml的n-甲基吗啡啉，氮气保护下升温至回流反应24h，tlc检测原料反应完全后，停止反应。
减压蒸馏回收溶剂，然后加入250ml水，室温搅拌30min，抽滤，固体用水（30ml×3）淋洗，得到3.27g的湿品e-3，产物无需干燥和纯化，直接投下一步反应。
③在100ml的单口烧瓶中加入步骤②得到的3.27g的湿品e-3和40ml无水甲醇，室温搅拌15min，然后加入700mg的固体氢氧化钠，氮气保护下内温升至40℃反应4h，tlc检测原料反应完全后，停止反应。
减压浓缩除去大部分溶剂，然后将浓缩液倒入200ml水中，室温搅拌1h，抽滤，固体用水（30ml×3）淋洗，干燥，得到2.22g的产物e-4，灰白色固体，两步摩尔收率为93.1%。
（实施例6）
本实施例为别孕烷醇酮f-1的3位羟基构型翻转方法，具体路线如下：
具体方法如下：
①在100ml的单口烧瓶中加入3.18g的f-1（10mmol）和12ml的吡啶，室温搅拌溶解，然后加入0.93ml的甲基磺酰氯（12mmol），氮气保护下在20～25℃的温度下反应4h，tlc检测原料反应完全后，停止反应。
将反应液倒入稀盐酸水溶液中（15ml浓盐酸+250ml水）,室温搅拌1h，抽滤，固体用水（30ml×5）淋洗，干燥，得到3.79g的产物f-2，灰白色固体，摩尔收率为95.7%。
②在250ml的单口烧瓶中加入2.97g的f-2（7.5mmol）、7.2g的乙酸铯（37.5mmol）、1.98g的18-冠醚-6（7.5mmol）以及60ml的n-甲基吗啡啉，氮气保护下升温至回流反应24h，tlc检测原料反应完全后，停止反应。
减压蒸馏回收溶剂，然后加入300ml水，室温搅拌30min，抽滤，固体用水（30ml×3）淋洗，得到3.01g的湿品f-3，产物无需干燥和纯化，直接投下一步反应。
③在100ml的单口烧瓶中加入步骤②得到的3.01g的湿品f-3和40ml无水甲醇，室温搅拌15min，然后加入700mg的固体氢氧化钠，氮气保护下内温升至40℃反应4h，tlc检测原料反应完全后，停止反应。
减压浓缩除去大部分溶剂，然后将浓缩液倒入200ml水中，室温搅拌1h，抽滤，固体用水（30ml×3）淋洗，干燥，得到2.10g的产物f-4，灰白色固体，两步摩尔收率为88.1%。
（实施例7）
本实施例为孕烯醇酮g-1的3位羟基构型翻转方法，具体路线如下：
具体方法如下：
①在100ml的单口烧瓶中加入3.16g的g-1（10mmol）和16ml的吡啶，室温搅拌溶解，然后加入0.93ml的甲基磺酰氯（12mmol），氮气保护下在20～25℃的温度下反应4h，tlc检测原料反应完全后，停止反应。
将反应液倒入稀盐酸水溶液中（18ml浓盐酸+180ml水），室温搅拌1h，抽滤，固体用水（30ml×5）淋洗，干燥，得到3.83g的产物g-2，灰白色固体，摩尔收率为97.2%。
②在250ml的单口烧瓶中加入2.96g的g-2（7.5mmol）、7.2g的乙酸铯（37.5mmol）、1.98g的18-冠醚-6（7.5mmol）以及60ml的n-甲基吗啡啉，氮气保护下升温至回流反应24h，tlc检测原料反应完全后，停止反应。
减压蒸馏回收溶剂，然后加入80ml水和50ml乙酸乙酯，室温搅拌30min，分液，水相用乙酸乙酯（25ml×4）提取，合并有机相，依次用2n盐酸水溶液（30ml×3）、水（20ml×2）洗涤，水相再用乙酸乙酯（20ml×1）反提，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析（pe∶ea=5∶1）纯化，得到1.68g的产物g-3，白色固体，摩尔收率为62.5%。
③在100ml的单口烧瓶中加入步骤②得到的1.68g的g-3（4.7mmol）和20ml无水甲醇，室温搅拌15min，然后加入376mg的固体氢氧化钠（9.4mmol），氮气保护下内温升至40℃反应4h，tlc检测原料反应完全后，停止反应。
减压浓缩除去大部分溶剂，然后将浓缩液倒入200ml水中，室温搅拌30min，抽滤，固体用水（30ml×3）淋洗，干燥，得到1.40g的产物g-4，灰白色固体，摩尔收率为94.4%。
（实施例8）
本实施例为别孕烯醇酮h-1的3位羟基构型翻转方法，具体路线如下：
具体方法如下：
①在100ml的单口烧瓶中加入3.16g的h-1（10mmol）和16ml的吡啶，室温搅拌溶解，然后加入0.93ml的甲基磺酰氯（12mmol），氮气保护下在20～25℃的温度下反应4h，tlc检测原料反应完全后，停止反应。
将反应液倒入稀盐酸水溶液中（18ml浓盐酸+180ml水），室温搅拌1h，抽滤，固体用水（30ml×5）淋洗，干燥，得到3.77g的产物h-2，灰白色固体，摩尔收率为95.7%。
②在250ml的单口烧瓶中加入2.96g的h-2（7.5mmol）、7.2g的乙酸铯（37.5mmol）、1.98g的18-冠醚-6（7.5mmol）以及70ml的n-甲基吗啡啉，氮气保护下升温至回流反应24h，tlc检测原料反应完全后，停止反应。
减压蒸馏回收溶剂，然后加入80ml水和50ml乙酸乙酯，室温搅拌30min，分液，水相用乙酸乙酯（25ml×4）提取，合并有机相，依次用2n盐酸水溶液（30ml×3）、水（20ml×2）洗涤，水相再用乙酸乙酯（20ml×1）反提，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析（pe∶ea=5∶1）纯化，得到1.58g的产物h-3，白色固体，摩尔收率为58.7%。
③在100ml的单口烧瓶中加入步骤②得到的1.58g的h-3（4.4mmol）和20ml无水甲醇，室温搅拌15min，然后加入352mg的固体氢氧化钠（8.8mmol），氮气保护下内温升至40℃反应4h，tlc检测原料反应完全后，停止反应。
减压浓缩除去大部分溶剂，然后将浓缩液倒入200ml水中，室温搅拌30min，抽滤，固体用水（30ml×3）淋洗，干燥，得到1.31的产物h-4，灰白色固体，摩尔收率为93.9%。
（实施例9）
本实施例为胆固醇i-1的3位羟基构型翻转方法，具体路线如下：
具体方法如下：
①在100ml的单口烧瓶中加入3.86g的i-1（10mmol）和10ml的吡啶，室温搅拌溶解，然后加入0.93ml的甲基磺酰氯（12mmol），氮气保护下在20～25℃的温度下反应4h，tlc检测原料反应完全后，停止反应。
将反应液倒入稀盐酸水溶液中（15ml浓盐酸+250ml水），室温搅拌1h，抽滤，固体用水（50ml×5）淋洗，干燥，得到4.6g的产物i-2，灰白色固体，摩尔收率为99.1%。
②在250ml的单口烧瓶中加入3.48g的i-2（7.5mmol）、7.2g的乙酸铯（37.5mmol）、1.98g的18-冠醚-6（7.5mmol）以及70ml的n-甲基吗啡啉，氮气保护下升温至回流反应24h，tlc检测原料反应完全后，停止反应。
减压蒸馏回收溶剂，然后加入80ml水和50ml乙酸乙酯，室温搅拌30min，分液，水相用乙酸乙酯（25ml×4）提取。合并有机相，依次用2n盐酸水溶液（30ml×3）、水（20ml×2）洗涤，水相再用乙酸乙酯（20ml×1）反提，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析（pe∶ea=6∶1）纯化，得到1.82g的产物i-3，白色固体，摩尔收率为56.7%。
③在100ml的单口烧瓶中加入步骤②得到的1.82g的i-3（4.2mmol）和20ml无水甲醇，室温搅拌15min，然后加入336mg的固体氢氧化钠（8.4mmol），氮气保护下内温升至40℃反应4h，tlc检测原料反应完全后，停止反应。
减压浓缩除去大部分溶剂，然后将浓缩液倒入200ml水中，室温搅拌30min，抽滤，固体用水（30ml×3）淋洗，干燥，得到1.52的产物i-4，灰白色固体，摩尔收率为92.6%。
（实施例10）
本实施例为石胆酸j-1的3位羟基构型翻转方法，具体路线如下：
具体方法如下：
①在100ml的单口烧瓶中加入4.0g的j-1（10.6mmol）、40mg的一水合对甲苯磺酸以及40ml的甲醇，20～25℃反应14h，tlc检测原料反应完全后，停止反应。
直接减压浓缩至干，然后加入20ml的吡啶，室温搅拌溶解，再加入1ml的甲基磺酰氯（12.9mmol），氮气保护下在20～25℃的温度下反应4h，tlc检测原料反应完全后，停止反应。
将反应液倒入稀盐酸水溶液中（25ml浓盐酸+300ml水），室温搅拌1h，抽滤，固体用水（50ml×5）淋洗，硅胶柱层析（pe∶ea=4∶1）纯化，得到4.3g的产物j-2，白色固体，两步摩尔收率为86.4%。
②在250ml的单口烧瓶中加入3.51g的j-2（7.5mmol）、7.2g的乙酸铯（37.5mmol）、1.98g的18-冠醚-6（7.5mmol）以及70ml的n-甲基吗啡啉，氮气保护下升温至回流反应24h，tlc检测原料反应完全后，停止反应。
减压蒸馏回收溶剂，然后加入80ml水和50ml乙酸乙酯，室温搅拌30min，分液，水相用乙酸乙酯（25ml×4）提取，合并有机相，依次用2n盐酸水溶液（30ml×3）、水（20ml×2）洗涤，水相再用乙酸乙酯（20ml×1）反提，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析（pe∶ea=7∶1）纯化，得到2.35g的产物j-3，白色固体，摩尔收率为72.5%。
③在100ml的单口烧瓶中加入步骤②得到的2.35g的j-3（5.4mmol）和20ml无水甲醇，室温搅拌15min，然后加入870mg的固体氢氧化钠（21.7mmol），氮气保护下内温升至60℃反应4h，tlc检测原料反应完全后，停止反应。
减压浓缩除去大部分溶剂，然后将浓缩液倒入200ml水中，室温搅拌30min，抽滤，固体用水（30ml×3）淋洗，干燥，得到1.81g的产物j-4，灰白色固体，摩尔收率为88.5%。