本发明涉及药物化学领域，具体涉及(1r)-1,5-脱氢-1-[4-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-3-甲基苯基]-d-葡萄糖醇(卡格列净4-位异构体杂质)及其制备方法。
发明背景
卡格列净(canagliflozin)，化学名为(1r)-1,5-脱氢-1-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-d-葡萄糖醇，其结构式如下：
卡格列净是强生制药公司开发的口服糖尿病药物，用于治疗成年患者的ii型糖尿病，是首个sglt2抑制剂，能够使使肾小管中的葡萄糖不能顺利重吸收进入血液而随尿液排出，从而降低血糖浓度。
原研公司专利wo2005012326a1报道了一种卡格列净的合成路线，目前该方法为卡格列净合成的主要方法，具体如下：
在合成卡格列净的过程中，本发明人发现卡格列净4-位异构体杂质为主要工艺杂质结构式如下所示：
该4-位异构体杂质在后续处理过程不易除去，且该杂质的含量对卡格列净的质量控制具有重要的影响。目前没有文献报道该杂质的结构以及制备方法，
本发明提供了一种定向合成卡格列净4-位异构体杂质的方法，快速、便捷、高效得到杂质对照品，对卡格列净原料药的质量控制有重要意义。
技术实现要素：
本发明的一方面提供了一种卡格列净4-位异构体杂质，其结构如式1所示：
另一方面提供了一种操作简便，成本低廉的合成(1r)-1,5-脱氢-1-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-d-葡萄糖醇的方法。
该方法包括以下步骤：
a)以2-(4-溴-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩为起始原料，在丁基锂的作用下，与式ii化合物2,3,4,6-四-o-三甲基硅基-d-葡萄糖酸内酯在有机溶剂中进行缩合反应，再在得到的反应混合物中加入酸进行脱保护反应得到式iii化合物；
b)然后在碱的作用下，与乙酸酐进行乙酰基保护反应得到式iv化合物；
c)然后在路易斯酸的存在下，与还原剂在有机溶剂中进行还原反应得到式v化合物；
d)最后在碱的作用下将式v化合物在有机溶剂中脱保护得到式i所示的卡格列净4-位异构体杂质。
其中，步骤a)中的有机溶剂为甲苯、四氢呋喃、乙醚中的一种或其混合溶剂；所述的酸为甲磺酸、对甲苯磺酸或三氟乙酸。
步骤a)中的有机溶剂用量与2-(4-溴-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩的质量比为5.0：1～20:1，优选为6:1～15:1；所述的酸用量与2-(4-溴-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩的摩尔比为1:1～6:1，优选为1.2:1～4:1；所述丁基锂的用量与2-(4-溴-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩的摩尔比为1:1～2.5:1，优选为1.1:1～1.5:1；式ii反应物的用量与2-(4-溴-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩的摩尔比为1:1～2.5:1，优选为1.1:1～1.5:1。
步骤b)中的碱为三乙胺、n-甲基吗啉或三丁胺；所述碱的用量与式iii化合物的摩尔比为4:1～15:1，优选为6:1～10:1。
步骤c)中的有机溶剂为二氯甲烷、甲苯、氯仿、四氯化碳中的一种或其混合溶剂；所述的路易斯酸为三氯化铝、三氟乙酸或三氟化硼乙醚溶液；所述的还原剂为三乙基硅烷、苯基二甲基硅烷或1,1,3,3-四甲基二硅氧烷；其中所述还原剂的用量与式iii化合物的摩尔比为1:1～5:1，优选为2.5:1～3.5:1；所述路易斯酸的用量与式iii化合物的摩尔比为1:1～5:1，优选为2.5:1～3.5:1。
步骤d)中的反应有机溶剂为四氢呋喃、水、乙醇、甲醇的一种或其混合溶剂；所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、甲醇钠或叔丁醇钾；其中的反应有机溶剂用量与式v化合物的质量比为10:1～30:1,优选为15:1～20:1；所述碱的用量与式v化合物的摩尔比为4:1～15:1，优选为7:1～10:1。
本发明合成路线具有反应条件温和，工艺简单，反应时间短，副产物少，收率良好，能得到高纯度产物等优点。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步阐述，但是这些实例不对本发明构成任何限制。
实施例1：
(3r,4s,5s,6r)-2-(4-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-3-甲基苯基)-6-(羟甲基)-2-甲氧基四氢-2h-吡喃-3,4,5-三醇(式iii化合物)的合成：
氮气保护下，向500ml的三口瓶中，依次加入2-(4-溴-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩(36.1g,0.10mol)，120g甲苯，120g四氢呋喃，搅拌，降温至-90～-70℃，滴加丁基锂(27.5ml,0.11mol)，滴加完毕后继续搅拌0.5h，滴加式ii反应物(56.0g,0.12mol)，滴加完毕后继续搅拌1h，滴加甲磺酸(26.4g,0.12mol)与300g甲醇混合液，滴完升温至15～30℃搅拌15h，滴加饱和碳酸氢钠溶液600g，分液，水相用800g乙酸乙酯萃取，合并有机相，蒸干。使用真空干燥箱烘干残留物，即可得淡黄色固体40.1g，hplc纯度：90％,收率85％。
实施例2：
(2r,3r,4r,5s,6s)-2-(乙酰甲酯基)-6-(4-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-3-甲基苯基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-乙酸三酯(式v化合物)的合成：
氮气保护下，向500ml的三口瓶中，依次加入根据实施例1制备的式iii化合物(46.0g,0.10mol)，1150g的二氯甲烷，搅拌，冷却至0～10℃，加入n-甲基吗啉(98.0g,0.97mol)，加入乙酸酐(98.9g,0.97mol)，升温至20～30℃，反应12h，加入700g水，搅拌1h，分液,水相用200g二氯甲烷萃取，合并有机相，加500g饱和食盐水洗涤，加入三甲基硅烷(34.8g,0.30mol)，降温至0～10℃，滴加三氟化硼乙醚(42.6g,0.30mol)，升至15～25℃，反应8h，加入700g水，搅拌1h，分液。蒸干有机相，残留物加100g异丙醇搅拌2h，过滤掉滤液，保留滤饼，使用真空干燥箱烘干，即可得白色固体46.5g，hplc纯度：99％，收率76％。
实施例3：
(1r)-1,5-脱氢-1-[4-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-3-甲基苯基]-d-葡萄糖醇(卡格列净4-位异构体杂质)的合成：
向500ml的三口瓶中，依次加入式v化合物(61.3g,0.10mol)，600g四氢呋喃，600g的甲醇，搅拌20min后，加入氢氧化钾(56g,1.0mol)，20～30℃，反应5h。蒸干溶剂，加入300g水，搅拌1h，过滤，使用真空干燥箱烘干滤饼，即可得白色固体35.6g，hplc纯度：99％，收率80％。
1hnmr(dmso-d6)δ2.28(s,3h),3.21-3.23(m,3h),3.29(m,1h),3.47(m,1h),3.72(m,1h),3.97(d,1h),4.11(s,2h),4.49(t,1h),4.81(d,1h),5.00(d,1h),5.04(d,1h),6.82(d,1h),7.16-7.19(m,5h),7.28(d,1h),7.59(d,2h)；13cnmr(dmso-d6)δ19.2,33.1,61.5,70.5,74.6,78.6,81.3,81.4,115.9,123.5,125.9,126.5,127.0,128.7,129.8,130.6,135.1,137.4,138.9,140.3,143.7,161.4.ms-esi(m/z):[m+h]+445.1.
实施例4：
(1r)-1,5-脱氢-1-[4-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-3-甲基苯基]-d-葡萄糖醇(卡格列净4-位异构体杂质)的合成：
向500ml的三口瓶中，依次加入式v化合物(61.3g,0.10mol)，1000g的甲醇，搅拌20min后，加入甲醇钠(54g,1.0mol)，15～30℃反应4h。蒸干溶剂，加入500g水，搅拌1h，过滤，使用真空干燥箱烘干滤饼，即可得白色固体34.7g，hplc纯度：99％，收率78％。
1hnmr(dmso-d6)δ2.28(s,3h),3.21-3.23(m,3h),3.29(m,1h),3.47(m,1h),3.72(m,1h),3.97(d,1h),4.11(s,2h),4.49(t,1h),4.81(d,1h),5.00(d,1h),5.04(d,1h),6.82(d,1h),7.16-7.19(m,5h),7.28(d,1h),7.59(d,2h)；13cnmr(dmso-d6)δ19.2,33.1,61.5,70.5,74.6,78.6,81.3,81.4,115.9,123.5,125.9,126.5,127.0,128.7,129.8,130.6,135.1,137.4,138.9,140.3,143.7,161.4.ms-esi(m/z):[m+h]+445.1.
实施例5：
(1r)-1,5-脱氢-1-[4-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-3-甲基苯基]-d-葡萄糖醇(卡格列净4-位异构体杂质)的合成：
向500ml的三口瓶中，依次加入式v化合物(61.3g,0.10mol)，1200g的甲醇，搅拌20min后，加入氢氧化钾(56g,1.0mol)和200g水配制的溶液，20～30℃，反应5h。蒸去甲醇，加入300g水，搅拌1h，过滤，使用真空干燥箱烘干滤饼，即可得白色固体32.0g，hplc纯度：99％，收率72％。
1hnmr(dmso-d6)δ2.28(s,3h),3.21-3.23(m,3h),3.29(m,1h),3.47(m,1h),3.72(m,1h),3.97(d,1h),4.11(s,2h),4.49(t,1h),4.81(d,1h),5.00(d,1h),5.04(d,1h),6.82(d,1h),7.16-7.19(m,5h),7.28(d,1h),7.59(d,2h)；13cnmr(dmso-d6)δ19.2,33.1,61.5,70.5,74.6,78.6,81.3,81.4,115.9,123.5,125.9,126.5,127.0,128.7,129.8,130.6,135.1,137.4,138.9,140.3,143.7,161.4.ms-esi(m/z):[m+h]+445.1.
本发明提出的一种卡格列净4-位异构体杂质及其制备方法已通过实施例进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的卡格列净4-位异构体杂质及其制备方法进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明的精神、范围和内容中。