本发明属于药物结晶技术领域，具体涉及一种新型氟苯尼考药物共晶及该药物共晶的制备方法。
背景技术
药物活性成分(activepharmaceuticalingredients，api)与合适的共晶形成物(cocrystalformer，ccf)通过氢键自组装，或者通过带有饱和性和方向性的非共价键(如芳烃或苯环的范德华力，π-π共轭作用和卤键)组装形成的一种新型结构，即药物共晶。药物共晶是指，药物活性成分和共晶形成物依靠分子间相互作用力形成的晶体。共晶对于药物活性成分的诸多性质例如熔点、沸点、溶解度、溶出度、稳定性、和生物利用度等可能会有显著差异，从而影响药物的疗效。
药物共晶研究也是药物晶型研究的一个重要组成部分。药物共晶之所以对制药工业有很大的吸引力在于它提供了一种不需要破坏和产生共价键就能够达到修饰药物活性成分(api)的物理或化学性质的机会。药物共晶多数是以氢键为基础形成的，一般通过氢键受体和氢键给予体的连接来形成。通过氢键形成的药物共晶既不需要形成新的共价键，又不需要破坏已有的共价键；在保留药物本身的药理性质的同时，达到了修饰药物的理化性质的目的，这一点为药物共晶在制药工业方面的应用提供了更为广阔的发展空间。在不改变药物结构及本身的药理性质的情况下，形成的新晶体可以提高药物的溶解性、溶出度、生物利用度、稳定性，降低引湿性，改善机械性能等。因此，获得更多具有新颖、实用和创造性的药物共晶具有重要的现实意义，特别是一些水不溶性药物。
氟苯尼考(florfenicol)的化学名称为[[r--(r1.t)]-2,2-二氯-n-{氟甲基)-2-羟-2-[4-(甲基磺酰)苯基]乙基}乙酰胺。分子式为：c12h14cl2fno4s，分子量：358.2，cas号：73231-34-2，外观为白色或类白色结晶性粉末。结构式如下所示：
氟苯尼考是一种可以有效应对多种家畜疾病的广谱抗生类药物。1990年，其在日本获准上市来应对养殖水产中的细菌性疾病问题；1996年，美国批准氟苯尼考上市，并专用于满足动物体的抗生需求；1999年，中国批准氟苯尼考在水产养殖、兽医临床、禽畜感染等领域的应用。此外，全球大多数国家也先后批准氟苯尼考的上市，甚至将其用作饲料添加剂以提高饲料的转化率和并促进动物体生长。
尽管氟苯尼考的体外药理学效应令人满意，但由于在水中摩尔分数溶解度低(5.13×10-5，25℃)使其代谢和吸收不足难以直接用于生物体抗菌治疗。如果通过提高剂量促进吸收，则带来不良反应的风险也随之增加，特别对于抗菌药物而言，还容易导致耐药菌的产生。大多数情况下，药物在进入生物体后能否有效吸收和代谢，主要取决于药物的水溶性和渗透性。增加药物的水溶性使得其在缓慢释放、延迟达峰时间、降低药峰浓度等方面具有良好的效果。而不良的水溶性还会限制药物制剂的多样化及其上市成功率。因而，如何提高水溶性成为了氟苯尼考在工业生产和实际应用中亟待解决的问题。传统的氟苯尼考增溶方法包括：助剂微乳化法、环糊精包合法、固体分散法、前药设计法等。但是这些方法都有一定的局限性：助剂微乳化法操作简单、成本较低，但因为加入了较大量的助剂，可能存在潜在的生物毒性；环糊精包合法提升溶解度的方法较为显著，且毒性较小，不过通常需要较高的包合温度，且配合其他助剂才能发挥作用；固体分散法是最早使用于药物水溶性提升研究的方法之一，但对于氟苯尼考而言作用并不显著；前药设计法可以大幅度提高氟苯尼考的溶解度，同时许多设计优良的前药在体内可以有效转化为具有药理学活性的组分，缺点是生产成本过高、审批复杂等问题限制了其商业化。所以需要开发新的增加氟苯尼考水溶性的方法。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种氟苯尼考-柠檬酸共晶及其制备方法，解决现有技术中存在的氟苯尼考水溶性不高的问题。
本发明所述的氟苯尼考-柠檬酸共晶的制备方法，其步骤包括：
25～45℃，搅拌作用下，配置氟苯尼考和柠檬酸在该温度下均饱和的有机溶液，其浓度分别为5.5mg/ml～263mg/ml和7.5mg/ml～304mg/ml；然后，向该饱和溶液中加入氟苯尼考与柠檬酸固体，其中新加入的氟苯尼考与柠檬酸的物质的量之比(摩尔比)为1:1～3:1，同时，为防止搅拌不均匀，氟苯尼考加入量为不超过60mg/ml溶剂；悬浮液搅拌5～8h以确保共晶的形成，将所得悬浮液分离、干燥，得到氟苯尼考-柠檬酸共晶产品。
所述的有机溶剂选自乙醇、乙腈或异丙醇中的一种或几种混合溶剂；将悬浮液分离后得到的母液可循环利用。
所述的方法中，优选温度为35～45℃。
所述的方法中，干燥温度为20～60℃，真空度0.01mpa～0.1mpa，干燥时间为1～10h。
利用本发明方法制备得到的氟苯尼考-柠檬酸共晶，其粉末x-射线衍射图谱在衍射角2θ＝10.0±0.2，13.0±0.2，13.6±0.2，14.0±0.2，15.0±0.2，16.9±0.2，17.7±0.2，18.0±0.2，18.2±0.2，18.6±0.2，19.6±0.2，20.4±0.2，20.8±0.2，23.9±0.2，24.7±0.2，25.1±0.2，25.9±0.2，26.7±0.2，27.7±0.2，29.6±0.2度处有特征峰，如图1所示，对比氟苯尼考和柠檬酸的x-射线衍射图谱，氟苯尼考-柠檬酸共晶在衍射角2θ＝10±0.2、14±0.2、17.7±0.2、17.8±0.2、25.9±0.2度处有特征峰，而氟苯尼考和柠檬酸在衍射角2θ＝10±0.2、14±0.2、17.7±0.2、17.8±0.2、25.9±0.2度处都没有特征峰。
利用本发明方法制备得到的氟苯尼考-柠檬酸共晶，其tga和dsc图谱，在132±2℃处熔化，且无失重，如图2所示，在210±2℃开始分解，如图3所示。
利用本发明方法制备得到的氟苯尼考-柠檬酸共晶，其水溶性与氟苯尼考对比，25℃时，氟苯尼考-柠檬酸共晶和市售氟苯尼考在水中的摩尔分数溶解度分别是17.1×10-5和5.13×10-5，氟苯尼考-柠檬酸共晶的摩尔溶解度是氟苯尼考的3.3倍，如图4所示。
利用本发明方法制备得到的氟苯尼考-柠檬酸共晶，其溶出性能与氟苯尼考对比，37℃时，氟苯尼考-柠檬酸共晶在1l水中的的溶出浓度最高点为5.39mg/ml(以氟苯尼考计算)，对应的溶出时间为15min，由此计算得到的溶出速率为359μg·ml-1·min-1；氟苯尼考在1l水中的的溶出浓度最高点为1.94mg/ml，对应的溶出时间为400min，由此计算得到的溶出速率为4.85μg·ml-1·min-1。可见，氟苯尼考-柠檬酸共晶的溶出速率是氟苯尼考的74.0倍，如图5所示。氟苯尼考-柠檬酸共晶溶于水中15min之后，由于氢键在水中断裂导致氟苯尼考-柠檬酸共晶逐渐被破坏，使得氟苯尼考和柠檬酸以单体的形式存在，而单体氟苯尼考在水中溶解度低，所以逐渐析出，导致15min后在水中浓度降低，所以氟苯尼考-柠檬酸共晶在水中的溶出浓度选择15min对应的最高点。
利用本发明方法制备得到的氟苯尼考-柠檬酸共晶为片状，如图6所示。市售氟苯尼考形貌为片状，如图7所示。
附图说明
图1：氟苯尼考、柠檬酸、本申请氟苯尼考-柠檬酸共晶产品的x射线粉末衍射图；
图2：本申请氟苯尼考-柠檬酸共晶产品的dsc图谱；
图3：本申请氟苯尼考-柠檬酸共晶产品的tga图谱。
图4：本申请氟苯尼考-柠檬酸共晶与市售氟苯尼考产品的水溶性图谱比较。
图5：本申请氟苯尼考-柠檬酸共晶与市售氟苯尼考产品的在水中溶出性能图谱。
图6：本申请氟苯尼考-柠檬酸共晶显微镜图。
图7：市售氟苯尼考产品显微镜图。
具体实施方式
本发明通过如下实施例进行解释，但并不局限于此：
实施例1：
25℃，搅拌作用下，在40ml异丙醇溶剂中加入0.22g氟苯尼考和0.30g柠檬酸以配置氟苯尼考和柠檬酸均饱和的溶液；然后，向该饱和溶液中按照1:1的物质的量配比(摩尔比)加入0.2g氟苯尼考与0.11g柠檬酸形成悬浮液。悬浮液搅拌5h后，将所得悬浮液分离、干燥，干燥温度为20℃，真空度0.1mpa，干燥时间1h，得到氟苯尼考-柠檬酸共晶产品。
产品的粉末x-射线衍射图谱在衍射角2θ＝10.1，13.0，13.7，14.1，15.0，16.9，17.7，18.0，18.2，18.6，19.8，20.6，20.9，23.9，24.9，25.3，26.0，26.8，27.8，29.7度处有特征峰；其tga和dsc分析显示，在132℃处熔化无失重，在211℃开始分解。
25℃时，氟苯尼考-柠檬酸共晶在水中的摩尔分数溶解度为17.1×10-5；37℃时，氟苯尼考-柠檬酸共晶在1l水中的的溶出浓度最高点为5.37mg/ml(以氟苯尼考计算)，对应的溶出时间为16min，由此计算得到的溶出速率为336μg·ml-1·min-1。
实施例2：
45℃，搅拌作用下，在60ml乙腈溶剂中加入15.77g氟苯尼考和15.17g柠檬酸以配置氟苯尼考和柠檬酸均饱和的溶液；然后，向该饱和溶液中按照2:1的物质的量配比(摩尔比)加入0.8g氟苯尼考与0.21g柠檬酸形成悬浮液。悬浮液搅拌6h后，将所得悬浮液分离、干燥，干燥温度为40℃，真空度0.05mpa，干燥时间8h，得到氟苯尼考-柠檬酸共晶产品。
产品的粉末x-射线衍射图谱在衍射角2θ＝10.0，13.1，13.6，14.0，15.1，16.9，17.8，18.0，18.4，18.7，19.7，20.4，20.8，23.9，24.8，25.1，26.0，26.8，27.8，29.6度处有特征峰；其tga和dsc分析显示，在133℃处熔化无失重，在208℃开始分解。
25℃时，氟苯尼考-柠檬酸共晶在水中的摩尔分数溶解度为17.2×10-5；37℃时，氟苯尼考-柠檬酸共晶在1l水中的的溶出浓度最高点为5.38mg/ml(以氟苯尼考计算)，对应的溶出时间为15min，由此计算得到的溶出速率为359μg·ml-1·min-1。
实施例3：
45℃，搅拌作用下，在50ml乙醇溶剂中加入13.12g氟苯尼考和15.19g柠檬酸以配置氟苯尼考和柠檬酸均饱和的溶液；然后，向该饱和溶液中按照3:1的物质的量配比(摩尔比)加入3g氟苯尼考与0.54g柠檬酸形成悬浮液。悬浮液搅拌8h后，将所得悬浮液分离、干燥，干燥温度为60℃，真空度0.01mpa，干燥时间10h，得到氟苯尼考-柠檬酸共晶产品。
产品的粉末x-射线衍射图谱在衍射角2θ＝10.0，13.0，13.5，14.0，15.0，16.8，17.6，18.0，18.2，18.6，19.5，20.3，20.6，23.7，24.6，24.9，25.9，26.7，27.6，29.5度处有特征峰；其tga和dsc分析显示，在132℃处熔化无失重，在211℃开始分解。
25℃时，氟苯尼考-柠檬酸共晶在水中的摩尔分数溶解度为17.0×10-5；37℃时，氟苯尼考-柠檬酸共晶在1l水中的的溶出浓度最高点为5.40mg/ml(以氟苯尼考计算)，对应的溶出时间为16min，由此计算得到的溶出速率为338μg·ml-1·min-1。
实施例4：
35℃，搅拌作用下，在60ml乙醇溶剂中加入0.62g氟苯尼考和4.54g柠檬酸以配置氟苯尼考和柠檬酸均饱和的溶液；然后，向该饱和溶液中按照1:1的物质的量配比(摩尔比)加入0.8g氟苯尼考与0.43g柠檬酸形成悬浮液。悬浮液搅拌7h后，将所得悬浮液分离、干燥，干燥温度为50℃，真空度0.05mpa，干燥时间5h，得到氟苯尼考-柠檬酸共晶产品。
产品的粉末x-射线衍射图谱在衍射角2θ＝9.9，13.0，13.6，14.1，15.1，16.8，17.7，18.0，18.2，18.6，19.5，20.5，20.9，23.9，24.7，25.0，25.9，26.7，27.7，29.7度处有特征峰；其tga和dsc分析显示，在133℃处熔化无失重，在212℃开始分解。
25℃时，氟苯尼考-柠檬酸共晶在水中的摩尔分数溶解度为17.3×10-5；37℃时，氟苯尼考-柠檬酸共晶在1l水中的的溶出浓度最高点为5.41mg/ml(以氟苯尼考计算)，对应的溶出时间为16min，由此计算得到的溶出速率为338μg·ml-1·min-1。
实施例5：
45℃，搅拌作用下，取乙腈和异丙醇各40ml加入11.21g氟苯尼考和17g柠檬酸以配置氟苯尼考和柠檬酸均饱和的溶液；然后，向该饱和溶液中按照2:1的物质的量配比(摩尔比)加入2g氟苯尼考与0.54g柠檬酸形成悬浮液。悬浮液搅拌8h后，将所得悬浮液分离、干燥，干燥温度为60℃，真空度0.1mpa，干燥时间10h，得到氟苯尼考-柠檬酸共晶产品。
产品的粉末x-射线衍射图谱在衍射角2θ＝9.9，13.1，13.6，14.1，15.0，16.9，17.6，18.1，18.3，18.6，19.7，20.4，20.8，23.8，24.6，25.1，25.9，26.8，27.8，29.6度处有特征峰；其tga和dsc分析显示，在132℃处熔化无失重，在210℃开始分解。
25℃时，氟苯尼考-柠檬酸共晶在水中的摩尔分数溶解度为17.2×10-5；37℃时，氟苯尼考-柠檬酸共晶在1l水中的的溶出浓度最高点为5.40mg/ml(以氟苯尼考计算)，对应的溶出时间为15min，由此计算得到的溶出速率为360μg·ml-1·min-1。
实施例6：
45℃，搅拌作用下，取乙醇和异丙醇各50ml加入14.g氟苯尼考和23.79g柠檬酸，以配置氟苯尼考和柠檬酸均饱和的溶液；然后，向该饱和溶液中按照3:1的物质的量配比(摩尔比)加入2.5g氟苯尼考与0.45g柠檬酸形成悬浮液。悬浮液搅拌8h后，将所得悬浮液分离、干燥，干燥温度为50℃，真空度0.03mpa，干燥时间10h，得到氟苯尼考-柠檬酸共晶产品。
产品的粉末x-射线衍射图谱在衍射角2θ＝10.0，12.9，13.6，13.9，15.0，16.9，17.7，18.1，18.3，18.6，19.7，20.3，20.8，23.9，24.8，25.2，25.9，26.8，27.8，29.7度处有特征峰；其tga和dsc分析显示，在132℃处熔化无失重，在209℃开始分解。
25℃时，氟苯尼考-柠檬酸共晶在水中的摩尔分数溶解度为17.1×10-5；37℃时，氟苯尼考-柠檬酸共晶在1l水中的的溶出浓度最高点为5.39mg/ml(以氟苯尼考计算)，对应的溶出时间为16min，由此计算得到的溶出速率为337μg·ml-1·min-1。
本发明公开和提出的氟苯尼考-柠檬酸共晶的制备方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变原料，工艺参数等环节实验。本发明的方法与产品已通过较佳实例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当的变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相似的替换和改动对本技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明的精神、范围和内容中。