本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及了一种1-氯-2-(4-乙氧基苄基)-4-碘代苯的合成方法。
背景技术：
达格列净是用于治疗2型糖尿病的钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sglt2)抑制剂，c-芳基葡萄糖苷类化合物，化学名为：(2s，3r，4r，5s，6r)-2-[3-(4-乙氧基苯甲基)-4-氯苯基]-6-羟甲基四氢-2h-吡喃-3，4，5-三醇。达格列净通过抑制肾钠-葡萄糖协同转运蛋白2，抑制血糖的重吸收，从而调节体内血糖水平；同时可显著降低患者糖化血红蛋白水平与体重。达格列净由施贵宝公司和阿斯利康联合研发，是美国fda批准上市的第二个sglt2抑制剂，用于治疗2型糖尿病。
1-氯-2-(4-乙氧基苄基)-4-碘代苯是制备达格列净的关键中间体，其合成方法主要有以下几种方法，例如：专利wo03099836报道的1-氯-2-(4-乙氧基苄基)-4-碘代苯的制备方法，具体线路如下，该方法以5-溴-2-氯苯甲酸为原料，与草酰氯反应制得中间体5-溴-2-氯苯甲酰氯，再与苯乙醚经傅克酰化反应制得中间体5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮，随后用三乙基硅烷和三氟化硼乙醚还原制得1-氯-2-(4-乙氧基苄基)-4-碘代苯。该方法的缺陷是制备中间体5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮时，由中间体5-溴-2-氯苯甲酰氯与苯乙醚发生傅克酰化反应存在苯乙醚对位和邻位的竞争反应，而发生在邻位得到的邻位异构体副产物含量高达12％以上，由于副产物与目标产物性质接近，导致该副产物难以纯化，并会引入后续反应中，制约了该方法的应用。
美国专利us2004138439报道了达格列净的合成方法如下：
类似的，pct专利wo2006120208和美国化学会杂志j.med.chem.2008年51卷第1145–1149页公开报道了恩格列净及其关键中间体的制备方法如下：
weimeng等报道的5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷的合成方法(weimeng，j.med.chem.2008，51.1145-1149)以原料来源较为困难、价格相对昂贵的3-溴-6-氯-苯甲酸为起始原料，首先与草酰氯来进行酰化，然后和乙氧基苯进行傅-克酰化，最后将羰基还原而得。这一合成方法的优点是合成路线较短，缺点则是原料价格较贵，收率低，尤其是使用了具有致癌作用的1，2-二氯乙烷(edc)作为溶剂。其合成路线如下：
以上方案都用到了强腐蚀性的乙酰氯，易发生危险，且反应步骤过长，收率低，不利于大规模生产，造成生产成本的上升，不利于产业化生产。
技术实现要素：
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种1-氯-2-(4-乙氧基苄基)-4-碘代苯，该方法成本低，环境压力小，合成路线短，利于大规模生产。
一种1-氯-2-(4-乙氧基苄基)-4-碘代苯，方法步骤如下：
s1：将4-溴苯乙醚混合于溶剂中，加入镁，在碘的催化下进行反应，即得到格氏试剂
s2：将2-(溴甲基)-4-碘氯苯混合于溶剂中，并加入至s1制得的格氏试剂中，在碘化亚铜催化下进行反应，即得到中间体1-氯-2-(4-乙氧基苄基)-4-碘代苯
优选的，所述s1中4-溴苯乙醚和s2中2-(溴甲基)-4-碘氯苯的摩尔比值为1:1-1.2。
优选的，所述s1中4-溴苯乙醚、镁、碘的摩尔比值为1:(1.05-1.2):0.1，s1中使用的溶剂的体积是4-溴苯乙醚、镁、碘的8-10倍。
优选的，所述s2中碘化亚铜和s1中4-溴苯乙醚的摩尔比值为0.1:1，s2中使用的溶剂的体积是2-(溴甲基)-4-碘氯苯、碘化亚铜的5-10倍。
优选的，所述s1和s2的溶剂为四氢呋喃、乙醚、苯甲醚、2-甲基四氢呋喃中的一种或者几种。
优选的，所述s1的反应温度为40-55℃。
优选的，所述s2的反应温度为-15～-20℃。
与现有技术相比，本发明具有的有益效果在于：
本发明提出了一种1-氯-2-(4-乙氧基苄基)-4-碘代苯的合成方法，以2-(溴甲基)-4-碘氯苯与4-溴苯乙醚作为原料合成得到1-氯-2-(4-乙氧基苄基)-4-碘代苯，与现有技术相比，本发明的合成路线短，最终产品纯度高达99.5％，产率高达95.9％，有利于产业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步解说。
实施例1
(1)将5.0g4-溴苯乙醚和100ml四氢呋喃混合，搅拌至清，备用。
(2)依次加入0.64g镁屑和100ml四氢呋喃，开动搅拌充分混合，将20ml4-溴苯乙醚的四氢呋喃溶液倒入其中，加热升温至45℃，到达指定温度后，停止搅拌，加入0.63g单质碘粒，引发反应，体系底部有气泡溢出。待有大量气泡溢出时，开动搅拌缓慢搅拌至体系由深红色变成无色澄清透明，体系温度有显著提高。
(3)加入0.63g单质碘粒后恢复正常转速，并开始滴加剩余的4-溴苯乙醚的四氢呋喃溶液，体系温度保持在微回流状态，1-1.5小时滴加完毕。滴毕后保持微回流反应2小时。停止加热，降温至0℃，加入0.47g碘化亚铜至反应釜中，进一步降温至-20℃。
(4)将8.24g2-(溴甲基)-4-碘氯苯混合于100ml四氢呋喃中，备用。
(5)当步骤(3)到达指定温度-20℃后，缓慢滴加2-(溴甲基)-4-碘氯苯的四氢呋喃溶液，在滴加前中期有明显的升温过程，控制反应体系反应在-20℃。滴加后期升温不明显，2小时滴加完毕。滴加完毕后，保温搅拌2小时。停止冷却，自然升温至室温，继续搅拌12小时。用1n盐酸水溶液淬灭体系，有机相用乙酸乙酯萃取，蒸馏，浓缩至小体积，直至结晶，过滤，滤饼用纯水洗涤，鼓风干燥。称重，得到目标产品(得到产品1-氯-2-(4-乙氧基苄基)-4-碘代苯质量为8.69g，纯度为99.2％，收率为93.11％)。
实施例2
(1)将5.0g4-溴苯乙醚和100ml乙醚混合，搅拌至清。备用。
(2)依次加入0.67g镁屑和100ml乙醚，开动搅拌充分混合，将20ml4-溴苯乙醚的乙醚溶液倒入其中，加热升温至50℃，到达指定温度后，停止搅拌，加入0.63g单质碘粒，引发反应，体系底部有气泡溢出。待有大量气泡溢出时，开动搅拌缓慢搅拌至体系由深红色变成无色澄清透明，体系温度有显著提高。
(3)加入0.63g单质碘粒后恢复正常转速，并开始滴加剩余的4-溴苯乙醚的乙醚溶液，体系温度保持在微回流状态，1-1.5小时滴加完毕。滴毕后保持微回流反应2小时。停止加热，降温至5℃，加入0.47g碘化亚铜至反应釜中，进一步降温至-15℃。
(4)将9.06g2-(溴甲基)-4-碘氯苯混合于100ml乙醚中，备用。
(5)当步骤(3)到达指定温度-15℃后，缓慢滴加2-(溴甲基)-4-碘氯苯的乙醚溶液，在滴加前中期有明显的升温过程，控制反应体系反应在-15℃。滴加后期升温不明显，2.5小时滴加完毕。滴加完毕后，保温搅拌2小时。停止冷却，自然升温至室温，继续搅拌12小时。用1n盐酸水溶液淬灭体系，有机相用乙酸乙酯萃取，蒸馏，浓缩至小体积，直至结晶，过滤，滤饼用纯水洗涤，鼓风干燥。称重，得到目标产品(得到产品1-氯-2-(4-乙氧基苄基)-4-碘代苯质量为8.79g，纯度为99.5％，收率为94.33％)。
实施例3
(1)将5.0g4-溴苯乙醚和100ml乙醚和四氢呋喃1:1组成的混合溶液混合，搅拌至清。备用。
(2)依次加入0.69g镁屑和100ml乙醚和四氢呋喃1:1组成的混合溶液，开动搅拌充分混合，将20ml4-溴苯乙醚的溶液倒入其中，加热升温至48℃，到达指定温度后，停止搅拌，加入0.63g单质碘粒，引发反应，体系底部有气泡溢出。待有大量气泡溢出时，开动搅拌缓慢搅拌至体系由深红色变成无色澄清透明，体系温度有显著提高。
(3)加入0.63g单质碘粒后恢复正常转速，并开始滴加剩余的4-溴苯乙醚溶液，体系温度保持在微回流状态，1.2小时滴加完毕。滴毕后保持微回流反应2小时。停止加热，降温至4℃，加入0.47g碘化亚铜至反应釜中，进一步降温至-20℃。
(4)将9.06g2-(溴甲基)-4-碘氯苯混合于100ml乙醚和四氢呋喃1:1组成的混合溶液中，备用。
(5)当步骤(3)到达指定温度-20℃后，缓慢滴加2-(溴甲基)-4-碘氯苯的溶液，在滴加前中期有明显的升温过程，控制反应体系反应在-20℃。滴加后期升温不明显，2小时滴加完毕。滴加完毕后，保温搅拌2小时。停止冷却，自然升温至室温，继续搅拌12小时。用1n盐酸水溶液淬灭体系，有机相用乙酸乙酯萃取，蒸馏，浓缩至小体积，直至结晶，过滤，滤饼用纯水洗涤，鼓风干燥。称重，得到目标产品(得到产品1-氯-2-(4-乙氧基苄基)-4-碘代苯质量为8.78g，纯度为99.1％，收率为93.85％)。
实施例4
(1)将5.0g4-溴苯乙醚和100ml苯甲醚混合，搅拌至清。备用。
(2)依次加入0.72g镁屑和100ml苯甲醚，开动搅拌充分混合，将20ml4-溴苯乙醚的苯甲醚溶液倒入其中，加热升温至47℃，到达指定温度后，停止搅拌，加入0.63g单质碘粒，引发反应，体系底部有气泡溢出。待有大量气泡溢出时，开动搅拌缓慢搅拌至体系由深红色变成无色澄清透明，体系温度有显著提高。
(3)加入0.63g单质碘粒后恢复正常转速，并开始滴加剩余的4-溴苯乙醚的苯甲醚溶液，体系温度保持在微回流状态，1.2小时滴加完毕。滴毕后保持微回流反应2小时。停止加热，降温至3℃，加入0.47g碘化亚铜至反应釜中，进一步降温至-18℃。
(4)将9.96g2-(溴甲基)-4-碘氯苯混合于100ml苯甲醚中，备用。
(5)当步骤(3)到达指定温度-18℃后，缓慢滴加2-(溴甲基)-4-碘氯苯的苯甲醚溶液，在滴加前中期有明显的升温过程，控制反应体系反应在-18℃。滴加后期升温不明显，2.2小时滴加完毕。滴加完毕后，保温搅拌2小时。停止冷却，自然升温至室温，继续搅拌12小时。用1n盐酸水溶液淬灭体系，有机相用乙酸乙酯萃取，蒸馏，浓缩至小体积，直至结晶，过滤，滤饼用纯水洗涤，鼓风干燥。称重，得到目标产品(得到产品1-氯-2-(4-乙氧基苄基)-4-碘代苯质量为8.94g，纯度为99.5％，收率为95.9％)。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。