本发明属于单磷酸阿糖腺苷制备技术领域，具体涉及一种单磷酸阿糖腺苷的生产工艺。
背景技术：
单磷酸阿糖腺苷(vidarabinemonophosphate,araamp)是阿糖腺苷(ara-a)的单磷酸化合物，是一种人工合成的腺嘌呤核苷类抗病毒药。目前在我国主要用于慢性病毒性肝炎、单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒、牛痘病毒以及多种动物疱疹病毒和少数致癌rna病毒等。其药理作用是因其能够与脱氧核糖核酸聚合酶结合，使其活性降低，从而抑制dna合成，单磷酸阿糖腺苷进入细胞后，经过磷酸化生成阿糖腺苷二磷酸和阿糖腺苷三磷酸，而抗病毒作用主要是由于单磷酸阿糖腺苷三磷酸所引起，其与脱氧腺苷三磷酸竞争性结合到dna上，从而选择性抑制病毒聚合酶和还原酶活性，抑制dna的继续合成。单磷酸阿糖腺苷对dna具有明显的抑制作用，对各种dna病毒有明显的抑制活动，在国内广泛用于治疗病毒性乙型肝炎，在临床上的需求量很大，开展单磷酸阿糖腺苷的合成研究具有重大的意义。
目前已报道的制备单磷酸阿糖腺苷的合成路线包括如下几种：1)以三烷基磷酸酯为溶剂，三氯氧磷与阿糖腺苷反应或水解，得粗品，但产品的纯化采用离子交换树脂分离处理，不适合大规模的生产。2)将阿糖腺苷混悬于磷酸三乙酯中，低温下加入三氯氧磷的二氯甲烷溶液反应，反应完毕后，反应液倒入冰水中淬灭，水解，萃取，ph值析出固体，过滤得粗品，然后将粗品悬浮在水中，用氢氧化钠调ph至6，过滤后调ph至2.5，最后加入无水乙醇得纯品。该合成工艺相对简单，便于工业化，但该方法副产物较多，纯化难。3)在n,n-二异丙基乙胺作为缚酸剂，4-二甲氨基吡啶为催化剂与三氯氧磷反应，在水解调ph值析出单磷酸阿糖腺苷。该反应中n,n-二异丙基乙胺和4-二甲氨基吡啶的废水处理困难，环保处理成本高的问题。4)以乙腈为溶剂和吡啶为碱的条件下，阿糖腺苷与三氯氧磷在低温下进行磷酸化反应制备单磷酸阿糖腺苷。该方法中所用的溶剂乙腈价格较贵，吡啶毒性大。
技术实现要素：
为了解决现有技术中的上述问题，本申请的发明目的在于提供一种副产物少、制备工艺简单、易纯化的单磷酸阿糖腺苷的制备工艺。
为了实现上述发明目的，本发明提供了如下技术方案：
一种单磷酸阿糖腺苷的生产工艺，其包括如下步骤：
s1将阿糖腺苷溶解于有机溶剂中，降温；
s2向步骤s1降温后的体系中加入磷酰氯，保温反应至阿糖腺苷剩余量不超过加入量的3％时停止；
s3将步骤s2反应停止后的体系中加入钯催化剂催化还原后过滤，将所得滤液除去溶剂即得单磷酸阿糖腺苷粗品；
s4将步骤s3得到的单磷酸阿糖腺苷粗品重结晶纯化后得纯品单磷酸阿糖腺苷。
优选地，所述有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、丙酮、丁酮或环己酮。
优选地，步骤s1中降温至-5℃至15℃。
优选地，步骤s1阿糖腺苷和有机溶剂的质量体积比为8-20g/ml。
优选地，步骤s1中阿糖腺苷和磷酰氯的摩尔比为1:1-2.5。
优选地，所述磷酰氯为不含或任选地含有一个至三个取代基的c2-c10烷基磷酰氯、c6-c10苯基磷酰氯；所述取代基为卤素或硝基。
进一步优选地，所述取代基为氯、溴或硝基。
进一步优选地，所述磷酰氯为不含或任选地含有一个至两个氯的c2-c10烷基磷酰基。
进一步优选地，所述磷酰氯为不含或任选地含有一个至两个硝基的c6-c10的苯基磷酰氯。
优选地，步骤s3所述的钯催化剂的制备方法包括如下步骤：
将氯化钯和六水氯化镁在氨水中溶解，再加入氟化铝进行反应，反应完成后过滤，将所得滤饼洗涤、烘干，得到催化剂共沉淀物；
催化剂共沉淀物加热焙烧，降温后粉碎，得目标钯催化剂。
优选地，步骤s3所述的钯催化剂的制备方法包括如下步骤：
将氯化钯和六水氯化镁在氨水中溶解后，再加入氟化铝，在搅拌的条件下补加氨水溶液调节ph值至7.0-9.0之间，反应20-40min后，过滤，将滤饼洗涤至中性，在100-120℃条件下烘8-10h，得到催化剂共沉淀物。
还包括如下步骤：
将所述催化剂共沉淀物在氮气环境中电加热至250-300℃条件下，焙烧16-18h后，降温，粉碎得目标钯催化剂。
优选地，步骤s3中钯催化剂的用量为阿糖腺苷的3-10质量％；更进一步优选为5-8质量％。
优选地，所述氯化钯与六水氯化镁的摩尔比为1:1-10。
优选地，步骤s4的重结晶操作包括如下步骤：
将步骤s3得到的单磷酸阿糖腺苷粗品完全溶解于水中后，向其中加入有机混合溶剂并冷却析晶，过滤，干燥，得目标产品；其中，所述有机混合溶剂为乙酸乙酯、三乙胺、正乙烷中的一种和乙醚、甲醇的组合。
进一步优选地，所述单磷酸阿糖腺苷粗品于40-60℃条件下完全溶解于水中。
本发明的反应路线如下所示：
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
利用本发明提供的单磷酸阿糖腺苷的生产工艺引用反应活性相对较低的磷酰氯与原料阿糖腺苷反应，反应温和，易控制，从反应源头减少了副产物的数量；而且利用新颖的钯催化剂选择性的对引入的醚基进行还原，纯化工艺简单，目标产品产率和纯度高。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的和技术方案更加清楚，下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。对于本发明实施例中的原料磷酰氯可以市购，也可参考已公开的制备方法制得，如参考文献《磷酰氯合成方法研究进展》，刘波等，化学工程与装备，2010年第12期，第133-134页。
实施例1
一种单磷酸阿糖腺苷的生产工艺，其包括如下步骤：
s1将阿糖腺苷30g混于3ml四氢呋喃中，搅拌降温至0℃；
s2向步骤s1降温后的体系中分批加入二正丁基磷酰氯30.83g，加完后于10℃条件下继续反应至阿糖腺苷剩余量不超过加入量的3％时停止；
s3向步骤s2停止后的反应体系中加入1.5g钯催化剂并升温至50℃搅拌反应8h，过滤，并用乙醇洗涤滤饼，收集滤液，减压条件下除去溶剂，得单磷酸阿糖腺苷粗品；
所述钯催化剂的制备方法包括如下步骤：
将氯化钯17.7g和六水氯化镁203.3g加入至20ml饱和氨水溶液中，搅拌至完全溶解；再加入氟化铝，在搅拌的条件下慢慢补加少量质量浓度15％的氨水溶液，调节ph值至8，反应30min后，过滤，将滤饼洗涤至中性，烘干，在120℃条件下烘10h，得到催化剂共沉淀物，然后将上述催化剂共沉淀物在氮气环境中电加热至260℃条件下，焙烧18h，降温，粉碎得钯催化剂颗粒；
s4将步骤s3得到的单磷酸阿糖腺苷粗品于40℃条件下恰好溶于水中后，向其中逐渐加入乙醚、甲醇、乙酸乙酯的混合溶液(乙醚：甲醇：乙酸乙酯体积比为1:5:0.5)至恰有不溶物出现，冷却至0℃左右析晶，过滤，40℃真空干燥，得白色结晶性粉末38.95g(产率为95％，纯度为99.3％)。
经测定，产品的溶点为211.5℃，uvλmax＝259.2nm，m/z:[m-h]-＝346.1。
1hnmr(d2o,400mhz)δppm:8.25(1h,s)，7.93(1h,s)，6.36(1h,s),4.31(1h,t),4.12-4.10(1h,t)。
实施例2
一种单磷酸阿糖腺苷的生产工艺，其包括如下步骤：
s1将阿糖腺苷30g混于3ml丙酮中，搅拌降温至-5℃；
s2向步骤s1降温后的体系中分批加入双(4-硝基苯)磷酰氯52.12g，加完后于5℃条件下继续反应至阿糖腺苷剩余量不超过加入量的3％时停止；
s3向步骤s2停止后的反应体系中加入1.5g钯催化剂并升温至50℃搅拌反应8h，过滤，并用乙醇洗涤滤饼，收集滤液，减压条件下除去溶剂，得单磷酸阿糖腺苷粗品；所述钯催化剂的制备方法同实施例1；
s4将步骤s3得到的单磷酸阿糖腺苷粗品于40℃条件下恰好溶于水中后，向其中逐渐加入乙醚、甲醇、三乙胺的混合溶液(乙醚：甲醇：三乙胺体积比为1:3:0.05)至恰有不溶物出现，冷却至0℃左右析晶，过滤，40℃真空干燥，得白色结晶性粉末39.77g(产率为97％，纯度为99.9％)。
实施例3
一种单磷酸阿糖腺苷的生产工艺，其包括如下步骤：
s1将阿糖腺苷30g混于3ml二氧六环中，搅拌降温至8℃；
s2向步骤s1降温后的体系中分批加入双(2-氯乙基)磷酰氯32.54g，加完后于15℃条件下继续反应至阿糖腺苷剩余量不超过加入量的1％时停止；
s3向步骤s2停止后的反应体系中加入1.5g钯催化剂并升温至50℃搅拌反应8h，过滤，并用乙醇洗涤滤饼，收集滤液，减压条件下除去溶剂，得单磷酸阿糖腺苷粗品；
所述钯催化剂的制备方法同实施例1；
s4将步骤s3得到的单磷酸阿糖腺苷粗品于40℃条件下恰好溶于水中后，向其中逐渐加入乙醚、甲醇、乙酸乙酯的混合溶液(乙醚：甲醇：乙酸乙酯体积比为1:2:5)至恰有不溶物出现，冷却至0℃左右析晶，过滤，40℃真空干燥，得白色结晶性粉末38.13g(产率为97％，纯度为99.85％)。
实施例4
一种单磷酸阿糖腺苷的生产工艺，其与实施例1的区别仅在于，步骤s3中所述钯催化剂的制备方法包括如下步骤：
将氯化钯17.7g和六水氯化镁304.95g加入至30ml饱和氨水溶液中，搅拌至完全溶解；再加入氟化铝，在搅拌的条件下慢慢补加少量质量浓度15％的氨水溶液，调节ph值至8，反应30min后，过滤，将滤饼洗涤至中性，烘干，在120℃条件下烘10h，得到催化剂共沉淀物，然后将上述催化剂共沉淀物在氮气环境中电加热至260℃条件下，焙烧18h，降温，粉碎得钯催化剂颗粒。
本实施例中，制得白色结晶性粉末37.72g(产率为92％，纯度为81％)。
实施例5
一种单磷酸阿糖腺苷的生产工艺，其包括如下步骤：
s1将阿糖腺苷30g混于5ml环己酮中，搅拌降温至3℃；
s2向步骤s1降温后的体系中分批加入二苄基磷酰基氯32.64g，加完后于15℃条件下继续反应至阿糖腺苷剩余量不超过加入量的3％时停止；
s3向步骤s2停止后的反应体系中加入2g钯催化剂并升温至70℃搅拌反应6h，过滤，并用乙醇洗涤滤饼，收集滤液，减压条件下除去溶剂，得单磷酸阿糖腺苷粗品；
所述钯催化剂的制备方法同实施例1；
s4将步骤s3得到的单磷酸阿糖腺苷粗品于40℃条件下恰好溶于水中后，向其中逐渐加入乙醚、甲醇、正己烷的混合溶液(乙醚：甲醇：乙酸乙酯体积比为1:1:1)至恰有不溶物出现，冷却至0℃左右析晶，过滤，40℃真空干燥，得白色结晶性粉末38.54g(产率为94％，纯度为99％)。
以上仅为本发明的实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些均属于本发明的保护范围。