本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种具有结肠定位输送和释放作用的乳果糖糖苷衍生物、其制备方法及其用途。
背景技术：
：大部分的口服药物主要经上消化道(胃、小肠)吸收而进入体循环发挥治疗作用。对于消化道下端(盲肠、结肠、直肠)存在的疾病，药物很难直接到达病变部位，而是仅仅依靠系统循环的药物浓度发挥药效作用。这类结肠疾病包括炎症性肠病(溃疡性结肠炎、克雷恩病等)、肠道感染(阿米巴肠病)，肠癌(结肠癌、直肠癌)，肠易激综合征、慢性便秘等等。对于这些疾病的治疗，目前采用的常用药物比如糖皮质激素、非甾体消炎药、免疫调节剂、单克隆抗体、广谱细胞毒药物等大部分采用口服或注射给药，通过药物全身系统暴露量来治疗局部疾病。其显而易见的缺点是局部达到药物治疗浓度时所产生的不必要的全身副作用，比如对于溃疡性结肠炎的治疗，使用糖皮质激素治疗时对下丘脑-垂体-肾上腺产生影响，使用免疫调节剂时导致全身免疫功能异常和紊乱。最理想的给药方式是结肠局部给药，其可以提高局部药物浓度，避免或减少药物的系统暴露量，从而减少全身副作用。为了解决上述问题，研究人员提供了不同的结肠靶向药物解决方案，比如巴柳氮通过结肠菌群偶氮还原酶释放出活性药物5-氨基水杨酸发挥抗炎作用。美沙拉秦灌肠液、布地奈德灌肠液直接用于消化道末端(直肠、乙状结肠)灌肠治疗。采用各种复杂制剂技术制备的结肠靶向制剂也屡见报道。此外，也有报道采用前药技术，将活性药物与大分子载体(葡聚糖、木聚糖、环糊精等)连接，希望将药物输送到结肠后释放活性药物。具体情况请参见下列文献：中国药理学通报，(2002),18(3),328-330；解放军药学学报，(2001),17(2),62-64；carbohydratepolymers(2017),157,1442-1450；和journalofpharmaceuticalsciences(2001),90(12),2103-2112。此外pct/cn2018/081138提供了一种乳果糖糖苷前药化合物。炎症性肠病(inflammatoryboweldisease,ibd)是一种慢性易复发的炎症性疾病，在欧美发达国家发病率较高，中国近年来ibd发病率呈逐年上升趋势，已成为消化系统的常见病。ibd主要包括溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis,uc)和克罗恩病(crohn′sdisease,cd)，其发病机制尚不明确，当前研究普遍认为与遗传基因、环境和免疫异常等因素有关：基因和环境因素诱导激活肠道免疫系统后，引发过度的炎症反应并持续进展，从而破坏肠道管壁，产生ibd的临床症状。迄今尚无彻底治愈ibd的药物上市。枸橼酸托法替布(tofacitinibcitrate)是一种获得美国fda和欧盟委员会批准上市的口服全身性jak抑制剂，临床用于类风湿关节炎、银屑病性关节炎以及中度至重度溃疡性结肠炎(uc)成人患者的治疗。作为作用于全身的免疫调节剂，托法替布全身性介导的不良反应包括胆固醇增高、机会性感染率增大、嗜中性白细胞减少症、淋巴细胞减少症、淋巴瘤和固态肿瘤。因此对于治疗炎症性肠病，亟需开发一种前药化合物，不仅期望经口服给药实现在肠道，特别是在小肠下端和结肠，足够的药物暴露量从而发挥最佳临床疗效，而且期望避免全身性剂量限制和避免全身性暴露。这种前药化合物不被上消化道吸收或吸收很少，不被内源性酶降解，大部分药物能被定位输送到小肠下端或结肠，然后在小肠下端或结肠部位快速释放出活性药物，从而发挥药效治疗作用。技术实现要素：本发明针对以上目的而实施，并且具体地，本发明公开了一种乳果糖糖苷衍生物，尤其是托法替布乳果糖糖苷化合物，其通过哺乳动物胃肠道而不被胃肠道显著吸收以及不被哺乳动物宿主内源性酶显著水解，因此这类乳果糖糖苷化合物能到达哺乳动物结肠部位，在结肠菌群的作用下在结肠释放出活性药物。其具有结肠定位释药作用，用于肠道疾病的预防或治疗。乳果糖又叫乳酮糖、乳士糖、半乳糖基果糖苷，为由半乳糖与果糖以β-1,4糖苷键结合而成的合成二糖。乳果糖具有良好的双歧杆菌增殖功能，具有调节肠道微生态平衡的功效，在医药、食品及动物饲养方面有着广泛的应用。乳果糖可以降低血氨，导泻，治疗便秘，还用于各种肝性疾病的防治，在食品方面还可以作为低热值甜味剂和功能性食品添加剂，应用广泛。但是，截至目前，关于采用乳果糖作为小分子载体来定位输送活性药物还未有报告。根据本发明的一个方面，本发明公开了一种托法替布乳果糖糖苷化合物及其药学上可接受的盐，所述托法替布乳果糖糖苷化合物由结构式(ⅰ)表示：式(ⅰ)结构中，表示乳果糖基通过α糖苷键或β糖苷键与托法替布分子中的吡咯氮原子连接。即，所形成的托法替布乳果糖糖苷化合物具有由结构式(ⅲ)或(ⅳ)表示的结构：根据本发明的结构式(ⅰ)化合物可以是α糖苷键键合的化合物、β糖苷键键合的化合物，或以上两者的混合物。更具体地，本发明的结构式(ⅰ)化合物为：4-{n-甲基-n'-[(3r,4r)-4-甲基-1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基]氨基}7-[4-o-(β-d-吡喃半乳糖基)-α-d-呋喃果糖基]-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-{n-甲基-n'-[(3r,4r)-4-甲基-1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基]氨基}7-[4-o-(β-d-吡喃半乳糖基)-β-d-呋喃果糖基]-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶。结构式(ⅰ)，其中在于与结肠菌群接触后产生式(ⅱ)化合物或其盐。反应表示如下本发明结构式(i)化合物可与多种有机酸和无机酸形成药学上可接受的盐，如：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、硼酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、苯磺酸、甲苯磺酸、苯甲酸、抗坏血酸、羟萘酸、帕莫酸或水杨酸等。本发明结构式(i)化合物药学上可接受的无机碱衍生的盐类包括钠、钾、锂、钙、镁和铵形成的盐，药学上可接受的有机碱衍生的盐类包括葡甲胺、胆碱、精氨酸、赖氨酸、氨基丁三醇、二乙醇胺、三乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、n,n-二苄基乙二胺、吗啉、咪唑、哌嗪形成的盐。一种药物组合物，其含有权利要求1至3中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。可以将本发明结构式(i)化合物与药学上可接受的载体混合，制成各种口服药物组合物。结构式(i)化合物与可以被接受的如崩解剂、赋形剂、润滑剂、粘合剂、填充剂等常用的辅助添加成份混合后，按常规方法即可制成片剂、丸剂、胶囊剂或多种相应的缓释剂、控释剂等固体剂型的口服药物；与常用的增溶剂、乳化剂、润湿剂、起泡或消泡剂等表面活性剂、稀释剂、防腐剂、稳定剂、矫味剂、增稠剂等混合，按相应的常规方法，即可制成为如水剂、糖浆等液体制剂型的口服药物。式(i)化合物化合物的方法，该方法包括将式(ⅴ)化合物或其盐脱除保护基(pg)以获得式(ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐，其中各个pg独立为羟基保护基。优选的pg为苯甲酰基或乙酰基。如后附实施例所证实的，本发明提供的结构式(ⅰ)化合物能够通过哺乳动物胃肠道而不被胃肠道显著吸收以及不被哺乳动物宿主内源性酶显著水解，因此结构式(ⅰ)化合物能到达哺乳动物结肠部位，在结肠菌群的作用下在结肠释放出活性药物托法替布(式ⅱ化合物)从而发挥托法替布的免疫调节药效作用，即结构式(ⅰ)化合物具有结肠定位释药的作用，可以用于结肠疾病的预防或治疗。本发明化合物可以通过以下制备方法制备。在吡啶(py)溶剂中，在二氯甲烷(ch2cl2)的存在下，将乳果糖与苯甲酰氯(bzcl)反应，全酰化得到八苯甲酰基乳果糖(a-1)，然后经氯化氢醋酸氯代得到氯代糖(b-1)。n-甲基-n-[(3r,4r)-4-甲基-1-苄基-哌啶-3-基]-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(化合物c，cas#：477600-73-0，市购)经n,o-双(三甲基硅基)三氟乙酰胺(简称bstfa)硅烷化后，在叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯(tbsotf)的作用下，与氯代糖(b-1)进行糖苷化缩合反应，经柱层析纯化后得到中间体(d-1)，氢化脱除苄基后得到中间体(e-1)。中间体(e-1)在1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(dbu)作用下，与氰乙酸乙酯反应生成中间体(f-1)，最后在三乙胺甲醇体系中脱除苯甲酰基保护基并经制备纯化得到式(ⅰ)化合物。也可将中间体(e-1)先水解苯甲酰基保护基，然后在缩合剂(edci/hobt)存在下，与氰乙酸缩合，最后经制备纯化得到式(ⅰ)化合物。中间体(d-1)、中间体(e-1)或中间体(f-1)在后处理及纯化过程中可发生脱除一个苯甲酰基保护基的情况，所对应的“副产物”为化合物(d-1a)、化合物(e-1a)和化合物(f-1a)，仍然可以作为正常产物进行目标化合物的制备。本领域技术人员可推知，将乳果糖的苯甲酰基保护基(bz)替换成乙酰基(ac)可用同样的制备方法制得式(ⅰ)化合物。本发明的化合物托法替布乳果糖糖苷化合物能够通过哺乳动物胃肠道而不被胃肠道显著吸收以及不被哺乳动物宿主内源性酶显著水解，因此该乳果糖糖苷化合物能到达哺乳动物结肠部位，在结肠菌群的作用下在结肠释放出活性药物托法替布。所述乳果糖糖苷衍生物具有结肠定位释药的作用，可以用于炎症性疾病的预防或治疗。尤其适用于盲肠、结肠部位的用药治疗。具体实施方式实施例以下经由实施例来具体示例根据本发明的化合物的制备方法。需要指出的是，根据本发明的技术方案不限于所述实施例。在下列实施例中，乳果糖购自百灵威科技(含量99.0％)。n-甲基-n-[(3r,4r)-4-甲基-1-苄基-哌啶-3-基]-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(化合物c，cas#：477600-73-0，含量99.5％)购自济南睿恒医药科技有限公司。在本申请中，除非另外具体指出，所采用的其他试剂均可商购获得。此外，在本说明书中，除非另外具体指出，“％”意指重量％。电喷雾质谱(esi-ms)测试系采用thermofinniganlcqadvantage质谱仪，核磁共振测试系采用brukerav-500型或av-300型核磁共振仪。制备例14-{n-甲基-n'-[(3r,4r)-4-甲基-1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基]氨基}7-[4-o-(β-d-吡喃半乳糖基)-d-呋喃果糖基]-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(化合物1，式(ⅰ))步骤一：化合物(a-1)的制备室温下将乳果糖(20.0g，0.058mol)加至反应瓶中，依次加入4-二甲氨基吡啶(1.5g，0.012mol)、三乙胺(58.6g，0.58mol)，二氯甲烷(300ml)，氩气保护下，搅拌降温至-10℃，苯甲酰氯(81.5g，0.58mol)用二氯甲烷(100m)稀释后缓慢滴加至反应液中，控制反应温度小于10℃。加入加毕，继续搅拌30分钟后升温至室温，搅拌过夜。过滤反应液并用二氯甲烷洗涤滤饼，滤液依次用水洗(200ml×2)、0.1m盐酸洗涤(200ml)、饱和碳酸氢钠溶液洗涤(200ml)、饱和盐水洗涤(200ml)，所得二氯甲烷溶液经无水硫酸镁干燥，过滤、于50℃真空浓缩至干。残余物用甲基叔丁基醚(300ml)溶解，加入到石油醚(1500ml)中，混悬液搅拌1小时后经过滤，混合溶剂洗涤(甲基叔丁基醚/石油醚＝5:1，v/v，50ml×4)。滤饼于50℃干燥6小时所得白色固体为化合物(a-1)，重52.1g，收率75.8％。esi(+)m/z：1197.25[m+na]+步骤二：化合物(b-1)的制备室温下将化合物(a-1)(18.2g，15.5mmol)加至反应瓶中，再加入2.5mhcl/acoh(100ml)，室温搅拌过夜。反应液经真空浓缩至干，残余物再加入甲苯(约500ml)继续真空浓缩至干，所得粘稠残余物即为化合物(b-1)，直接用于下步反应。步骤三：化合物(d-1)的制备反应瓶加入2.6g(7.78mmol)化合物c(市购，cas#：477600-73-0)、乙腈(45ml)和n,o-双(三甲基硅基)三氟乙酰胺(6.0g，23.3mmol)，加热回流搅拌反应5小时，然后降温至室温。将上述步骤二所得化合物(b-1)用乙腈(100ml)溶解，加入至反应体系中，再滴加叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯(4.1g，15.5mmol)，室温搅拌反应5小时。往反应液中加入2,4,6-三甲基吡啶(2.4g)淬灭反应，加入水(10ml)室温搅拌20分钟。反应液于40℃真空蒸除乙腈，残余物用乙酸乙酯(100ml)溶解，依次用1％柠檬酸溶液洗涤三次，水洗涤、饱和碳酸氢钠溶液洗涤、饱和盐水洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、真空浓缩至干，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)，收集含有目标产物的馏分并真空浓缩至干，得到固体为化合物(d-1)，重5.0g，收率46.3％。所得糖苷产物为α/β混合物，且含部分脱除一个苯甲酰基的产物(化合物d-1a)。esi(+)m/z：1388.21[m+h]+，1284.24([m+h]+，化合物d-1a)。步骤四：化合物(e-1)的制备室温下将上述化合物(d-1)(4.0g，2.88mmol)、1,4-二氧六环(80ml)、水(80ml)和醋酸(40ml)加至反应瓶中，搅拌溶清后加入10％钯碳(0.7g)，氢气置换后于室温氢化反应8小时。反应液过滤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液调节ph7-8，加入水(350ml)，用乙酸乙酯(300ml)提取产物，有机相依次用水洗、饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后真空浓缩至干，得固体为化合物(e-1)，重3.3g，收率88.2％，含部分脱除一个苯甲酰基的产物(化合物e-1a)。esi(+)m/z：1298.18[m+h]+，1194.18([m+h]+，化合物e-1a)。步骤五：化合物(f-1)的制备氩气保护下，向反应瓶中依次加入上述化合物(e-1)(3.1g，2.38mmol)、氰基乙酸乙酯(0.54g，4.77mmol)、正丁醇(25ml)和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(0.68g)，加热至50℃搅拌反应5小时。真空蒸除溶剂后所得残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)，得到固体为化合物(f-1)，重1.7g产物，收率52.3％。esi(+)m/z：1365.05[m+h]+，1261.11([m+h]+，化合物f-1a)。步骤六：化合物1的制备氩气保护下，向反应瓶中加入上述化合物(f-1)(1.5g，1.1mmol)、三乙胺(5ml)和甲醇(5ml)，室温搅拌反应24小时，反应液真空浓缩至干所得残余物经c-18反相制备纯化(流动相：甲醇/水)，收集含有目标产物的馏分并低温真空浓缩至干，所得白色固体即为标题化合物，重0.3g，收率42.9％。esi(+)m/z：637.18[m+h]+化学纯度：95.8％。色谱条件：phenomenexluna5μhilic200a150*4.6mm，5μm35℃1.0ml/min214nm。稀释液：60％乙腈流动相：a：50mmol/l乙酸铵(约ph6.8)b：乙腈梯度程序：时间/minab0.012982020803020803529840298化合物1出峰时间：16.2min制备例24-{n-甲基-n'-[(3r,4r)-4-甲基-1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基]氨基}7-[4-o-(β-d-吡喃半乳糖基)-d-呋喃果糖基]-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(化合物1)步骤一：化合物(f-2)的制备氩气保护下，中间体(e-1)(制备例1步骤四产物)(3.0g，2.31mmol)溶于四氢呋喃(7.5ml)和甲醇(7.5ml)中，加入甲醇钠(125mg)，室温搅拌4小时。加入棕榈酸(890mg)中和甲醇钠，反应液真空蒸除溶剂，残余物经c-18反相制备纯化(流动相：甲醇/水＝70/30)，收集含有目标产物的馏分并低温真空浓缩至干，得白色固体为化合物(f-2)，重0.59g，收率44.8％。esi(+)m/z：570.19[m+h]+，592.23[m+na]+步骤二：化合物1的制备上述化合物(f-2)(0.55g，0.97mmol)溶于水(4ml)和异丙醇(6ml)中，加入氰乙酸(100mg，1.17mmol)、1-羟基苯并三唑(hobt，135mg，1mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(edci，230mg，1.2mmol)，室温搅拌过夜。反应液真空蒸除异丙醇，残余水溶液经c-18反相制备纯化(流动相：甲醇/水)，收集含有目标产物的馏分并低温真空浓缩至干，所得白色固体即为标题化合物，重0.23g，收率37.3％，纯度96.6％。制备例34-{n-甲基-n'-[(3r,4r)-4-甲基-1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基]氨基}7-[4-o-(β-d-吡喃半乳糖基)-d-呋喃果糖基]-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(化合物1)制备例1步骤三中的化合物(d-1)的柱层析馏分(二氯甲烷/甲醇溶液)室温放置48h，转化为化合物(d-1a)，(tlc分析：gf254硅胶板，展开剂：二氯甲烷/甲醇＝15:1，v/v，rf值：化合物(d-1)为0.3，化合物(d-1a)为0.7)。二氯甲烷/甲醇溶液经碳酸氢钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥、真空浓缩至干得到白色固体为化合物(d-1a)。esi(+)m/z：1284.24[m+h]+。1h-nmr(dmso-d6,500m):δ(ppm)8.34(1h,s),8.0-7.85(9h,m),7.77-7.30(26h,m),7.23(1h,m),7.11(1h,m),5.90-5.82(2h,m),5.53-5.45(2h,m),5.10(1h,m),4.95(1h,m),4.84-4.75(1h,m),4.73-4.64(5h,m),4.45-4.33(3h,m),3.68(2h,m),3.51(3h,m),2.81(1h,m),2.75-2.45(2h,m),2.3(1h,m),2.16(1h,m),1.80-1.55(2h,m),0.91(3h,d)。比化合物(d-1)少一个苯甲酰基保护基的化合物(d-1a)经历与制备例1的步骤四、五、六相同的操作，得到中间体(e-1a)、中间体(f-1a)和标题化合物。化合物(e-1a)：esi(+)m/z：1194.18[m+h]+。1h-nmr(dmso-d6,500m):δ(ppm)8.39(1h,s),8.05-7.80(9h,m),7.79-7.30(22h,m),7.13(1h,m),5.93-5.82(2h,m),5.55-5.45(2h,m),5.15-4.93(2h,m),4.84-4.76(1h,m),4.76-4.64(5h,m),4.47-4.34(3h,m),3.65-3.40(4h,m),3.19(1h,m),2.96-2.78(2h,m),2.71(1h,m),2.36(1h,m),1.78(1h,m),1.55-1.47(2h,m),0.99(3h,d)。化合物(f-1a)：esi(+)m/z：1261.11[m+h]+。1h-nmr(dmso-d6,500m):δ(ppm)8.35(1h,m),8.03-7.81(9h,m),7.75-7.28(22h,m),7.12(1h,m),5.89-5.78(2h,m),5.50-5.42(2h,m),5.13-4.91(2h,m),4.82-4.74(1h,m),4.72-4.60(5h,m),4.43-4.30(3h,m),4.11(1h,m),3.85-3.62(2h,m),3.47-3.22(6h,m),2.40(1h,m),1.65-1.50(2h,m),0.99(3h,d)。以下，采用根据本发明的由式(i)表示的化合物配制了各种制剂(例如，片剂、肠溶颗粒、胶囊等)，其配方及具体制备方法参见下列实施例。制剂实施例1以根据本发明制备例3的化合物1作为药物活性成分，根据下表2中所示的配方制备片剂。表2其中，在片剂配方r1a、r1c、r1d的制备中，将片芯的所有组分混合后压片。在片剂配方r1b的制备中，除硬脂酸镁、微晶纤维素外混合加入羟丙纤维素的水溶液(5％)，湿法制粒，干燥，最后加入硬脂酸镁总混后压片。在片剂配方r1c的制备中，包衣采用欧巴代(胃溶型薄膜包衣粉，上海卡乐康公司)水分散体包衣。常规的高效包衣锅即可。在片剂配方r1d的制备中，关于包衣的制备，将20g的尤特奇l30d-55(evonik_rhom德国罗姆树脂公司)、1.8g的滑石粉、和0.5g的柠檬酸三乙酯加适量水稀释，搅拌均匀，在高效包衣锅中按常规包衣工艺参数制备即可。制剂实施例2以根据本发明制备的化合物1作为药物活性成分，根据下表3中所示的配方制备肠溶颗粒。表3肠溶颗粒配方微晶纤维素丸芯(粒径0.2～0.4mm)200g化合物13.0g羟丙甲纤维素e56g滑石粉4g水200ml上药尤特奇l30d-55100g柠檬酸三乙酯4.5g滑石粉15g水180ml肠溶层取上药配方中的化合物1、羟丙甲纤维素、滑石粉溶解分散于水中，作为上药溶液；将丸芯置于流化床(wbf-1g重庆英格造粒包衣技术有限公司)中流化，设置参数(进风50m3/h，温度40～50℃，雾化压力1.0bar)，底喷上药溶液，流速2～3g/min，控制物料温度30±3℃。上药结束后包肠溶层。取肠溶层处方混合均匀，按上述工艺参数包衣，从而得到肠溶颗粒。取上药配方中的化合物1、羟丙甲纤维素、滑石粉溶解分散于水中，作为上药溶液；将丸芯置于流化床(wbf-1g重庆英格造粒包衣技术有限公司)中流化，设置参数(进风50m3/h，温度40～50℃，雾化压力1.0bar)，底喷上药溶液，流速2～3g/min，控制物料温度30±3℃。上药结束后包肠溶层。取肠溶层处方混合均匀，按上述工艺参数包衣，从而得到肠溶颗粒。化合物性能测试在本申请中，对根据本发明的由式(i)表示的化合物在体外稳定性进行了测试。结肠菌群存在下的稳定性配制ph为7.0的磷酸盐缓冲液，向其通入co2已将其ph值调节至6.8。然后，取雄性sd大鼠(体重180-220g)的盲肠内容物，于37℃水浴，在n2保护下加入到以上制备的ph为6.8磷酸盐缓冲液中，使其浓度为20％(w/v)。维持缓冲液处于无氧环境，再加入测试化合物1，将其搅拌均匀。定时取0.5ml样品溶液，向其加入1.0ml丙酮沉淀蛋白，混匀，放置2min，然后离心(12000rpm，5min)。取上清液进行hplc分析，其中通过归一化法计算各成分含量。结果表明化合物1在在结肠菌群环境下3小时内，80％以上的化合物1可快速降解脱去糖苷键，产生活性药物托法替布，及时发挥药效。可以用于炎症性疾病的预防或治疗。尽管以上参考实施例和比较例详细描述了本发明，但是应当指出，本发明不限于所述实施例和比较例，在不背离本发明的精神的范围内，可以对本发明进行变化或更改。当前第1页12