一种苯并呋喃[2,3-b]吡嗪衍生物的合成方法与流程

本发明涉及吡嗪衍生物的合成方法，具体是一种苯并呋喃[2,3-b]吡嗪衍生物的合成方法。

背景技术：

苯并呋喃[2,3-b]吡嗪是一类具有显著药理活性的化合物。苯并呋喃[3,2-d]衍生物被发现是有效的组胺h4调节剂（2006050965,2006.）。苯并呋喃[3,2-d]嘧啶衍生物是多靶点酪氨酸激酶的新抑制剂，目前正处于i期临床试验中（eur.j.med.chem.2006,41,367-372）。然而，关于苯并呋喃[2,3-b]吡嗪衍生物的合成方法和药理活性的研究还很少。在过去的几十年中，关于苯并呋喃[2,3-b]吡嗪衍生物的合成方法很少，主要有以下两种：（1）水杨醛o-甲基肟用钠去质子化在无水四氢呋喃中加入氢化物，然后用3-甲基磺酰基-1,2,4-三嗪处理，得到中间产物，最后把它的溶液在硝基苯中回流，在3天的过程中缓慢消耗，可得到8％的苯并呋喃[2,3-b]吡嗪衍生物（tetrahedron，1987,43,5159-5168）。（2）将2,3-二氯-5,6-二氰基吡嗪溶解在50ml甲苯中加热，然后滴加3-二甲基氨基苯酚的甲苯溶液，混合物回流24小时，最后得到产物（organicreaction，1998,53）。且现有的合成苯并呋喃[2,3-b]吡嗪衍生物的方法需要多步骤或起始材料的预官能团化。目前苯并呋喃[2,3-b]吡嗪衍生物合成方法和药理活性的研究还很少。因此，从简单易得的原料来获得合成苯并呋喃[2,3-b]吡嗪衍生物的简便有效方法，是非常有意义的工作，且对其药理活性的研究是非常需要的。

技术实现要素：

本发明的目的是提供一种苯并呋喃[2,3-b]吡嗪衍生物的合成新方法，以邻卤素苯酚与苄异腈为原料，在钯催化剂作用下，合成了苯并呋喃[2,3-b]吡嗪衍生物。

实现本发明目的的技术方案是：

一种苯并呋喃[2,3-b]吡嗪衍生物的合成方法，其合成方法通式如下：

r¹=h，芳香基，脂肪基；

r²=脂肪基，芳香基；

其中，pd催化剂为：钯纳米聚合物pdnps/pol-xantphos；

钾盐为：碳酸钾、磷酸钾、乙酸钾等；

溶剂为：n,n-二甲基甲酰胺、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、乙腈、甲苯等。

所述苯并呋喃[2,3-b]吡嗪衍生物的通用合成方法是：

（1）封管中先加入0.2mmol的邻卤素苯酚和0.3mmol的苄异腈，再加入2mol%的pd催化剂，2-3倍量的钾盐（碳酸钾、磷酸钾、乙酸钾等）及1毫升溶剂（n,n-二甲基甲酰胺、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、乙腈、甲苯等），在100-150℃下反应6~12h，tlc监测反应；

（2）待反应完全后，冷却到室温，过滤，最后用无水na2so4干燥，产物减压除去溶剂，剩余物经快速硅胶柱析层纯化得到苯并呋喃[2,3-b]吡嗪衍生物。

所述快速硅胶柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯:石油醚=1:100-200。

本发明合成的苯并呋喃[2,3-b]吡嗪衍生物的结构式如下：

。

含氮杂环化合物在现代有机化学中起着重要的作用，它们在许多具有生物学意义的天然产物、药物和材料科学的应用中广泛存在(chem.rev.2012,112,3611-3640)。在众多含氮的多环化合物中，苯并呋喃[2,3-b]吡嗪衍生物是候选药物和生物活性化合物中常见的结构单元。

本发明提供了一种苯并呋喃[2,3-b]吡嗪衍生物的合成新方法，在该反应中，钯催化剂显示了高催化活性和可回收性。该方法操作简单，原料易得，反应步骤少，产量高，应用前景广泛，适合于工业化生产。

附图说明

图1为本发明合成方法通式。

具体实施方式

下面结合附图和实施例的五种苯并呋喃[2,3-b]吡嗪衍生物的合成及产物表征对本发明内容作进一步的说明，但不是对本发明的限定。

实施例1

2,3-二苯基苯并呋喃[2,3-b]吡嗪衍生物的合成：

参照图1，在封管中加入0.2mmol（0.034mg）的邻溴苯酚和0.3mmol（37μl）的苄异腈，再加入2mol%pdnps/pol-xantphos催化剂（15mg），2倍量的碳酸钾（0.0637mg）及1毫升的n,n-二甲基甲酰胺，在130℃下回流8h，tlc监测反应；待反应完全后，冷却到室温后，过滤，最后用无水na2so4干燥，产物减压除去溶剂，剩余物经快速硅胶柱层析纯化（乙酸乙酯:石油醚=1:120）得黄色固体1a82.2mg，产率85%（mp208~210^oc）；

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.29(d,1h),7.70-7.61(m,2h),7.53-7.46(m,5h),7.37-7.30(m,6h);13cnmr(101mhz,cdcl3)δ156.90,155.95,149.63,148.67,139.17,138.46,135.53,130.38,130.14,130.03,128.55,128.29,128.25,128.12,124.21,122.10,121.73,112.61,77.32,77.00,76.68;hres(m/z)(esi):calcdforc22h15n2o[m+h]+323.1184,found323.1184。

实施例2

9-甲基-2,3-二苯基苯并呋喃[2,3-b]吡嗪衍生物的合成：

参照图1，在封管中加入0.2mmol（0.037mg）的2溴-3-甲基苯酚和0.3mmol（37μl）的苄异腈，2mol%pdnps/pol-xantphos（15mg），2.1倍量的磷酸钾（0.0669mg）及1毫升的1,2-二氯乙烷，在100℃下回流8h，tlc监测反应；待反应完全后，冷却到室温后，过滤，最后用无水na2so4干燥，产物减压除去溶剂，剩余物经快速硅胶柱层析纯化（乙酸乙酯:石油醚=1:150）得黄色固体2a79.7mg，产率79%（mp181~183^oc）；

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.52-7.46(m,6h),7.31-7.27(m,6h),7.22(s,1h),2.95(s,3h);¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ157.01,155.73,149.17,149.10,147.63,139.43,138.82,136.92,136.29,130.24,130.17,130.03,128.48,128.19,128.15,125.25,120.39,109.67,77.32,77.00,76.68,18.77;hres(m/z)(esi):calcdforc23h17n2o[m+h]⁺337.1341,found337.1330。

实施例3

2,3-二苯基-8-（三氟甲基）苯并呋喃并[2,3-b]吡嗪衍生物的合成：

参照图1，在封管中加入0.2mmol（0.048mg）的2-溴-4-（三氟甲基）苯酚和0.3mmol（37μl）的苄异腈，2mol%pdnps/pol-xantphos（15mg），2.3倍量的磷酸钾（0.0732mg）及1毫升的1,4-二氧六环，在140℃下回流8h，tlc监测反应；待反应完全后，冷却到室温后，过滤，最后用无水na2so4干燥，产物减压除去溶剂，剩余物经快速硅胶柱层析纯化（乙酸乙酯:石油醚=1:130）得黄色固体3a83.1mg，产率71%（mp144~145^oc）；

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.61(s,1h),7.91(d,1h),7.81(d,1h),7.52–7.49(m,4h),7.37–7.33(m,6h);13cnmr(126mhz,cdcl3)δ158.08,156.55,150.67,150.03,138.78,138.12,134.48,130.16,129.98,128.95,128.57,128.42,128.27,127.21,126.92,125.11,122.95,122.57,122.20,119.91,113.29,77.25,77.00,76.75;hres(m/z)(esi):calcdforc23h14f3n2o[m+h]+391.1098,found391.1051。

实施例4

2,3-二苯基苯并[4,5]噻吩并[2,3-b]吡嗪衍生物的合成：

参照图1，在封管中加入0.2mmol（0.038mg）的2-溴苯硫酚和0.3mmol（37μl）的苄异腈，2mol%pdnps/pol-xantphos（15mg），2.2倍量的磷酸钾（0.070mg）及1毫升的乙腈，在150℃下回流8h，tlc监测反应；待反应完全后，冷却到室温后，过滤，最后用无水na2so4干燥，产物减压除去溶剂，剩余物经快速硅胶柱层析纯化（乙酸乙酯:石油醚=1:140）得黄色固体4a22.3mg，产率22%（mp290~291^oc）；

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.54(d,1h),7.90(d,1h),7.63-7.51(m,6h),7.35(t,6h);¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ154.47,150.70,149.69,144.64,139.40,139.03,138.86,131.93,130.09,129.96,129.33,128.60,128.47,128.25,125.44,123.73,123.33,77.32,77.00,76.68;hres(m/z)(esi):calcdforc22h15n2s[m+h]⁺339.0956,found339.0950。

实施例5

2,3-二丙基苯并呋喃[2,3-b]吡嗪衍生物的合成：

参照图1，在封管中加入0.2mmol（0.026mg）的邻氯苯酚和0.3mmol（32μl）的正丁基异腈，2mol%pdnps/pol-xantphos（15mg），2.5倍量的磷酸钾（0.079mg）及1毫升的甲苯，在120℃下回流8h，tlc监测反应；待反应完全后，冷却到室温后，过滤，最后用无水na2so4干燥，产物减压除去溶剂，剩余物经快速硅胶柱层析纯化（乙酸乙酯:石油醚=1:180）得黄色油状5a27.4mg，产率36%；

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.18(s,1h),7.61-7.52(m,2h),7.41(t,1h),2.98-2.90(m,4h),1.88-1.08(m,4h),1.08-1.03(m,6h);13cnmr(101mhz,cdcl3)δ155.90,155.64,151.58,151.55,134.00,129.41,123.76,122.02,121.38,112.40,77.32,77.00,76.68,36.60,36.55,23.01,22.36,14.10,14.03;hres(m/z)(esi):calcdforc16h19n2o[m+h]+255.1497,found255.1494。