本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种盐酸普拉克索的制备方法。
背景技术：
盐酸普拉克索是一种新一代非麦角碱多巴胺d2受体激动剂，化学名(s)-2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-丙氨基苯并噻唑二盐酸盐-水合物，于1997年被美国fda批准上市，是目前治疗帕金森病的一线药物，2007年已商品名“森福罗”在我国上市。当年全球销售额突破10亿美金，目前专利期已过，国内各大药企竞相进行仿制，因此绿色环保、简单实用、廉价易控的工艺具有广阔的市场前景。
目前关于盐酸普拉克索的合成工艺主要包括以下几条。
合成路线一是欧洲专利ep186087报道的一条最早的合成路线，该路线以对氨基环己醇为起始原料，依次经邻苯二甲酸酐保护，重铬酸钾氧化、溴素溴代、水合肼脱保护、酒石酸拆分、正丙醛缩合、硼氢化钠还原、盐酸成盐等步骤得到盐酸普拉克索。
该路线步骤较长，使用了毒性较大的重铬酸钾、水合肼，反应收率低，成本高。显然该路线有诸多的不理想，难以实现大规模工业化的推广，但也为后来的改进提供了坚实的基础。
合成路线二，将上述保护基换成乙酰基保护，采用乙酸酐缩合，以对氨基环己醇为起始原料，经乙酸酐保护、琼斯试剂氧化，溴素溴代、硫脲环合，氢氧化钠水解、酒石酸拆分、丙酸酐缩合和硼烷还原得到普拉克索。
该路线是在路线一的基础上进行了改进，不使用水合肼，但是同样是因为路线长，收率低而难以实现大规模工业化生产。
合成路线三，世界专利wo2006117614公开了一条用丙酸酐进行保护的路线，该路线以对氨基环己醇为起始原料，依次经丙酸酐保护，琼斯试剂氧化、溴素溴化、硫脲环合、硼烷还原、酒石酸拆分得到普拉克索。
该路线为路线一的基础上进行改进的路线，虽然省去了保护和脱保护等步骤，但是使用了高污染性的琼斯试剂、高毒性和爆炸性硼烷，同时该路线的收率低，总收率仅仅8.7％，因此难以实现工业化的推广。
合成路线四，美国专利us6770761公开了一条全新的起始原料的合成路线，该路线以1，4环己二酮我其实原料，经溴素溴代，甲醇保护、硫脲环合、盐酸脱醚化、正丙胺缩合、氰基硼氢化钠还原、酒石酸拆分得到普拉克索。
该路线看起来是一条十分完美的路线，其物料廉价易得，反应收率高、但是该路线经多次重复，未能重复文献的报道，可能和底物的稳定性有关。
通过上述总数可知，目前关于盐酸普拉克索的合成路线或因为使用了环境污染性大的金属氧化剂，或使用了存在毒性大和爆炸性危险的还原试剂、或因为路线长，收率低，或因为路线难以实现重复等原因，导致盐酸普拉克索的工业化生产存在困难，因此发展原料廉价易得、绿色环保、收率高，纯度好的盐酸普拉克索合成工艺路线具有广阔的前景。
技术实现要素：
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种盐酸普拉克索的制备方法，原料廉价易得，操作方便简单，路线新颖、绿色环保，收率高，制备得到的盐酸普拉克索纯度好。
本发明提出的一种盐酸普拉克索的制备方法，包括以下步骤：先将对氨基环己醇经丙酰氯缩合保护氨基得到对丙酰基环己醇，然后经催化氧化得到对丙酰基环己酮，再经氧化溴化和hantzsch缩合得到2-氨基-6-丙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑，再经二异丁基氢化铝还原得到2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑，然后以l-(+)-酒石酸为拆分剂进行拆分反应，最后成盐得到盐酸普拉克索。
优选地，丙酰氯与对氨基环己醇之间的摩尔比为1-1.5:1；优选地，丙酰氯与对氨基环己醇之间的摩尔比为1.2:1。
优选地，对氨基环己醇经丙酰氯缩合保护氨基得到对丙酰基环己醇过程中，反应温度为-30～30℃；优选地，对氨基环己醇经丙酰氯缩合保护氨基得到对丙酰基环己醇过程中，反应温度为-10～0℃。
优选地，催化氧化过程中，反应温度为-10～40℃；优选地，催化氧化过程中，反应温度为0～10℃。
优选地，催化氧化过程中，选用tcca为氧化剂，选用tempo、nabr为催化剂，选用二氯甲烷为溶剂。
优选地，对丙酰基环己醇、tcca、tempo、nabr之间的摩尔比为1-2:0.5-1:0.01-0.04:0.1-0.2；优选地，对丙酰基环己醇、tcca、tempo、nabr之间的摩尔比为1:0.5:0.01:0.1。
优选地，氧化溴化和hantzsch缩合采用一锅法。
优选地，氧化溴化过程中，氧化溴化试剂为h2o2/hbr。
优选地，二异丁基氢化铝、2-氨基-6-丙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑之间的摩尔比为1-2:1；优选地，二异丁基氢化铝、2-氨基-6-丙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑之间的摩尔比为1.2:1。
优选地，还原反应过程中，还原反应温度为-78～10℃；优选地，还原反应过程中，还原反应温度为0～10℃。
优选地，本发明提出的一种盐酸普拉克索的制备方法，其合成路线如下：
其中，3为对丙酰基环己醇，4为对丙酰基环己酮，5为2-氨基-6-丙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑，6为2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑。
本发明有益效果：
本发明的合成路线相比较，本发明原料廉价易得，缩合反应丙酰氯在二氯甲烷中反应，氧化反应采用tcca氧化剂的催化氧化，绿色环保，溴化反应采用氧化溴化，原子利用率达到100％，同时也避免了使用溴素给操作人员带来的损失。酰胺的还原采用dibal-h还原，反应的收率大大提高，同时也避免使用毒性的硼烷类化合物，因此本发明具有广阔的前景和工业化应有价值。
具体实施方式
下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1
本发明提出的一种盐酸普拉克索的制备方法，包括以下步骤：先将对氨基环己醇经丙酰氯缩合保护氨基得到对丙酰基环己醇，然后经催化氧化得到对丙酰基环己酮，再经氧化溴化和hantzsch缩合得到2-氨基-6-丙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑，再经二异丁基氢化铝还原得到2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑，然后以l-(+)-酒石酸为拆分剂进行拆分反应，最后成盐得到盐酸普拉克索。
实施例2
本发明提出的一种盐酸普拉克索的制备方法，包括以下步骤：先将对氨基环己醇经丙酰氯缩合保护氨基得到对丙酰基环己醇，其中，丙酰氯与对氨基环己醇之间的摩尔比为1:1，反应温度为-30℃；然后经催化氧化得到对丙酰基环己酮，其中，催化氧化过程中，选用tcca为氧化剂，选用tempo、nabr为催化剂，选用二氯甲烷为溶剂，且对丙酰基环己醇、tcca、tempo、nabr之间的摩尔比为2:1:0.02:0.2，反应温度为-10℃；再经氧化溴化和hantzsch缩合一锅法得到2-氨基-6-丙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑，其中，氧化溴化过程中，氧化溴化试剂为h2o2/hbr；再经二异丁基氢化铝还原得到2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑，其中，二异丁基氢化铝、2-氨基-6-丙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑之间的摩尔比为1:1，还原反应温度为10℃；然后以l-(+)-酒石酸为拆分剂进行拆分反应，最后成盐得到盐酸普拉克索。
实施例3
本发明提出的一种盐酸普拉克索的制备方法，包括以下步骤：先将对氨基环己醇经丙酰氯缩合保护氨基得到对丙酰基环己醇，其中，丙酰氯与对氨基环己醇之间的摩尔比为1.5:1，反应温度为30℃；然后经催化氧化得到对丙酰基环己酮，其中，催化氧化过程中，选用tcca为氧化剂，选用tempo、nabr为催化剂，选用二氯甲烷为溶剂，且对丙酰基环己醇、tcca、tempo、nabr之间的摩尔比为1:0.5:0.01:0.1，反应温度为40℃；再经氧化溴化和hantzsch缩合一锅法得到2-氨基-6-丙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑，其中，氧化溴化过程中，氧化溴化试剂为h2o2/hbr；再经二异丁基氢化铝还原得到2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑，其中，二异丁基氢化铝、2-氨基-6-丙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑之间的摩尔比为2:1，还原反应温度为-78℃；最后经l-(+)-酒石酸拆分和成盐得盐酸普拉克索。
实施例4
本发明提出的一种盐酸普拉克索的制备方法，合成路线如下：
具体包括以下步骤：
s1、对丙酰胺基环己醇的合成：
氮气保护下，在装有机械搅拌的3000ml四口圆底烧瓶中依次加入对氨基环己醇300g(2.6mol，1.0eq)、三乙胺395g(3.9mol，1.5eq)、二氯甲烷1500ml，在冰盐浴中降温至0℃，缓慢滴加丙酰氯290g(3.13mol，1.2eq)，控制反应体系的温度为10℃，滴加完毕后升温至回流继续反应2h，冷却至室温，过滤除去三乙胺盐酸盐，滤液经饱和碳酸钠洗涤，干燥、浓缩得对丙酰基环己醇431g，收率为96％，纯度为99.3％；
s2、对丙酰胺基环己酮的合成：
在装有机械搅拌的3000ml四口烧瓶中依次加入对丙酰胺基环己醇400g(2.34mol，1.0eq)、二氯甲烷2000ml、tempo3.65g(0.023mol，0.04eq)、溴化钠26.4g(0.23mol，0.1eq)，0℃下搅拌15min，缓慢分批次加入tcca271g(1.17mol，0.5eq)，滴加完毕后继续保温反应6h，tlc监控反应的进程，原料转化完毕后，过滤，用硫代硫酸钠淬灭，有机相再经保护碳酸钠洗涤，干燥、浓缩得对丙酰胺基环己酮347g，收率为88％，纯度为98.7％；
s3、氨基-6-丙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑(5)的合成：
在装有机械搅拌的3000ml四口圆底烧瓶中依次加入对丙酰胺基环己酮300g(1.77mol，1.0eq)、40％的氢溴酸391g(1.95mol，1.1eq)、乙酸乙酯1500ml，室温条件下搅拌15min，缓慢向反应体系中滴加30wt％的双氧水603g(5.3mol，3eq)，滴加完毕后升温至60℃继续反应5h，tlc监控原料转化完全，向反应体系中加入硫脲404g(5.3mol，3eq)，升温至回流反应4h，冷却至室温，有大量固体析出，产品经过滤、干燥得2-氨基-6-丙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑347g，收率为97％，纯度为98.8％；
s4、2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑的合成：
氮气保护下，在装有机械搅拌的3000ml四口圆底烧瓶中加入2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑300g(1.33mol，1.0eq)、甲苯1500ml，冰盐浴降温至0℃，缓慢滴加1.0m二异丁基氢化铝1460ml(1.46mol，1.1eq)，控制反应体系温度为10℃，滴加完毕后转移至室温继续搅拌2h，tlc监控原料转化完全，将上述反应液倒入5％的稀盐酸中，再用10％的氢氧化钠调节至10左右，再经二氯甲烷萃取、干燥、浓缩得固体粗品，产品再经异丙醇重结晶得浅黄色固体2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑257g，收率为91％，纯度为99.2％；
s5、盐酸普拉克索的合成：
在装有机械搅拌的3000ml圆底烧瓶中加入2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑200g，甲醇800ml升温至回流溶清，加入浓盐酸80ml，冷却至室温有大量固体析出，经过滤得白色固体，将上述白色固体溶解于2000ml的甲醇中，加入l-(+)-酒石酸800g，冷却至0℃析晶12h，过滤，产品经500ml冷甲醇洗涤，加入水1500ml溶清，氢氧化钠调节ph至10，有大量白色固体析出，经过滤，加入400ml的乙醇，通入过量的氯化氢乙醇溶液，10℃左右搅拌3h，过滤、干燥得到盐酸普拉克索77g，纯度为99.6％，收率为29.2％。
实施例5
本发明提出的一种盐酸普拉克索的制备方法，包括以下步骤：
s1、对丙酰胺基环己醇的合成：
氮气保护下，在装有机械搅拌的3000ml四口圆底烧瓶中依次加入对氨基环己醇115g(1mol，1.0eq)、三乙胺152g(1.5mol，1.5eq)、二氯甲烷1500ml，在冰盐浴中降温至0℃，缓慢滴加丙酰氯93g(1mol，1eq)，控制反应体系的温度为-30℃，滴加完毕后升温至回流继续反应4h，冷却至室温，过滤除去三乙胺盐酸盐，滤液经饱和碳酸钠洗涤，干燥、浓缩得对丙酰基环己醇；
s2、对丙酰胺基环己酮的合成：
在装有机械搅拌的3000ml四口烧瓶中依次加入对丙酰胺基环己醇342g(2mol，2.0eq)、二氯甲烷2000ml、tempo3.17g(0.02mol，0.01eq)、溴化钠22.60g(0.2mol，0.2eq)，-10℃下搅拌30min，缓慢分批次加入tcca232g(1mol，1eq)，滴加完毕后继续保温反应6h，tlc监控反应的进程，原料转化完毕后，过滤，用硫代硫酸钠淬灭，有机相再经保护碳酸钠洗涤，干燥、浓缩得对丙酰胺基环己酮；
s3、氨基-6-丙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑(5)的合成：
在装有机械搅拌的3000ml四口圆底烧瓶中依次加入对丙酰胺基环己酮300g(1.77mol，1.0eq)、40％的氢溴酸391g(1.95mol，1.1eq)、乙酸乙酯1500ml，室温条件下搅拌15min，缓慢向反应体系中滴加30wt％的双氧水603g(5.3mol，3eq)，滴加完毕后升温至60℃继续反应5h，tlc监控原料转化完全，向反应体系中加入硫脲404g(5.3mol，3eq)，升温至回流反应4h，冷却至室温，有大量固体析出，产品经过滤、干燥得2-氨基-6-丙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑；
s4、2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑的合成：
氮气保护下，在装有机械搅拌的3000ml四口圆底烧瓶中加入2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑300g(1.33mol，1.0eq)、甲苯1500ml，冰盐浴降温至0℃，缓慢滴加1.0m二异丁基氢化铝1330ml(1.33mol，1eq)，控制反应体系温度为-78℃，滴加完毕后转移至室温继续搅拌2.5h，tlc监控原料转化完全，将上述反应液倒入5％的稀盐酸中，再用10％的氢氧化钠调节至10左右，再经二氯甲烷萃取、干燥、浓缩得固体粗品，产品再经异丙醇重结晶得浅黄色固体2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑；
s5、盐酸普拉克索的合成：
在装有机械搅拌的3000ml圆底烧瓶中加入2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑200g，甲醇800ml升温至回流溶清，加入浓盐酸80ml，冷却至室温有大量固体析出，经过滤得白色固体，将上述白色固体溶解于2000ml的甲醇中，加入l-(+)-酒石酸800g，冷却至0℃析晶12h，过滤，产品经500ml冷甲醇洗涤，加入水1500ml溶清，氢氧化钠调节ph至10，有大量白色固体析出，经过滤，加入400ml的乙醇，通入过量的氯化氢乙醇溶液，10℃左右搅拌3h，过滤、干燥得到盐酸普拉克索。
实施例6
本发明提出的一种盐酸普拉克索的制备方法，包括以下步骤：
s1、对丙酰胺基环己醇的合成：
氮气保护下，在装有机械搅拌的3000ml四口圆底烧瓶中依次加入对氨基环己醇115g(1mol，1.0eq)、三乙胺152g(1.5mol，1.5eq)、二氯甲烷1500ml，在冰盐浴中降温至0℃，缓慢滴加丙酰氯140g(1.5mol，1.5eq)，控制反应体系的温度为30℃，滴加完毕后升温至回流继续反应1.5h，冷却至室温，过滤除去三乙胺盐酸盐，滤液经饱和碳酸钠洗涤，干燥、浓缩得对丙酰基环己醇；
s2、对丙酰胺基环己酮的合成：
在装有机械搅拌的3000ml四口烧瓶中依次加入对丙酰胺基环己醇400g(2.34mol，1.5eq)、二氯甲烷2000ml、tempo4.92g(0.031mol，0.02eq)、溴化钠26.44g(0.023mol，0.15eq)，40℃下搅拌5min，缓慢分批次加入tcca289.5g(1.25mol，0.8eq)，滴加完毕后继续保温反应6h，tlc监控反应的进程，原料转化完毕后，过滤，用硫代硫酸钠淬灭，有机相再经保护碳酸钠洗涤，干燥、浓缩得对丙酰胺基环己酮；
s3、氨基-6-丙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑(5)的合成：
在装有机械搅拌的3000ml四口圆底烧瓶中依次加入对丙酰胺基环己酮300g(1.77mol，1.0eq)、40％的氢溴酸391g(1.95mol，1.1eq)、乙酸乙酯1500ml，室温条件下搅拌15min，缓慢向反应体系中滴加30wt％的双氧水603g(5.3mol，3eq)，滴加完毕后升温至60℃继续反应5h，tlc监控原料转化完全，向反应体系中加入硫脲404g(5.3mol，3eq)，升温至回流反应4h，冷却至室温，有大量固体析出，产品经过滤、干燥得2-氨基-6-丙酰氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑；
s4、2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑的合成：
氮气保护下，在装有机械搅拌的3000ml四口圆底烧瓶中加入2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑300g(1.33mol，1.0eq)、甲苯1500ml，冰盐浴降温至0℃，缓慢滴加1.0m二异丁基氢化铝2660ml(2.66mol，2eq)，控制反应体系温度为0℃，滴加完毕后转移至室温继续搅拌2h，tlc监控原料转化完全，将上述反应液倒入5％的稀盐酸中，再用10％的氢氧化钠调节至10左右，再经二氯甲烷萃取、干燥、浓缩得固体粗品，产品再经异丙醇重结晶得浅黄色固体2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑；
s5、盐酸普拉克索的合成：
在装有机械搅拌的3000ml圆底烧瓶中加入2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑200g，甲醇800ml升温至回流溶清，加入浓盐酸80ml，冷却至室温有大量固体析出，经过滤得白色固体，将上述白色固体溶解于2000ml的甲醇中，加入l-(+)-酒石酸800g，冷却至0℃析晶12h，过滤，产品经500ml冷甲醇洗涤，加入水1500ml溶清，氢氧化钠调节ph至10，有大量白色固体析出，经过滤，加入400ml的乙醇，通入过量的氯化氢乙醇溶液，10℃左右搅拌3h，过滤、干燥得到盐酸普拉克索。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。