本发明涉及生物医药领域，特别涉及一种具有磺酰胺类结构的化合物，本发明还涉及该类化合物的制备方法及其作为抗肿瘤药物的医药用途。
背景技术：
：二十世纪以来，恶性肿瘤的发病率逐年递增，已超过心脑血管成为人类健康的最大敌人。从世界范围来看，2012年约有1400万癌症病人，而至2030年，癌症患者数量预计会增至2160万(lancet2018，391：1023)。现今，恶性肿瘤的治疗主要依靠手术切除、化疗、放疗等手段。其中，化疗手段在消灭肿瘤细胞的同时，对体内正常细胞也存在极强的杀伤作用，对患者身体造成极大影响。为了满足肿瘤细胞快速分裂增殖的代谢和能量需求，恶性肿瘤会进行代谢重组。具体表现为碳水化合物摄取增多，糖酵解作用增强，乳酸生成增多，脂质及其它大分子的生物合成加快(eurjmedchem2018，157：1276)。atp-柠檬酸裂解酶(atp-citratelyase，acly)，主要分布于细胞质，在镁离子及atp的参与下，催化柠檬酸及辅酶a转化为乙酰辅酶a及草酰乙酸(biochembiophysrescommun2012，422：1)。乙酰辅酶a作为重要的合成砌块，参与脂肪酸及胆固醇的合成。肿瘤细胞内，由于糖酵解作用增强，生成的部分丙酮酸在线粒体内转变乙酰辅酶a，由于透膜限制，转变为柠檬酸排出，acly的作用也相应增强，脂质合成加快。因此，acly是连接糖酵解及脂质合成的关键酶。acly在肺癌、前列腺癌、卵巢癌等多种肿瘤细胞中高表达，且多篇文献表明其可作为肿瘤细胞的预后因子。此外，采用rna干扰或小分子化合物等手段抑制acly，可观察到明显的肿瘤抑制作用。但是，抑制acly对具有生理性代谢及正常生长速率的正常细胞基本无影响，不同于大多数现有的抗肿瘤药物(cancercell2005，8：311)。因此，研制新型安全、有效的acly抑制剂具有重要的开发价值。根据相关文献报道的atp-柠檬酸裂解酶抑制剂及晶体结构(jbiolchem2010，285：27418)，我们结合计算机辅助药物设计(cadd)，设计了一类磺酰胺类化合物，作为具有抗肿瘤作用的atp-柠檬酸裂解酶抑制剂。技术实现要素：本发明公开了如式i所示的磺酰胺类化合物及其制备方法和医药用途，其为结构式如式i所示的化合物、其药学上可接受的盐或前药或溶剂化物。所述式i化合物具有如下结构：其中r1为芳环、取代芳环、芳杂环、取代芳杂环；r2、r3为独立的氢、芳环、取代芳环、1～3个碳的直链或支链烷基、-or4、-(ch2)n-cooh；r4为氢、芳环、取代芳环、1～3个碳的直链或支链烷基；x为羰基、-(ch2)m-；n＝0，1，2，3；m＝0，1，2，3。本发明的式i化合物优选r1为4-氰基苯基、4-羧基苯基、3、5-二氯-2-羟基苯基、3-羧基-5-呋喃基、2-羧基-5-呋喃基；优选r2、r3为独立的氢、异丙基、甲氧基、苯基、苯氧基、羧基、羧甲基、羧乙基、羧丙基；优选r4为氢、苯基、甲基、乙基、丙基；优选x为羰基、亚甲基、-(ch2)2-、-(ch2)3-。本发明的式i化合物更优选r1为3、5-二氯-2-羟基苯基、4-羧基苯基；更优选r2为异丙基、苯基、苯氧基；更优选x为亚甲基、-(ch2)2-、-(ch2)3-。本发明优选的式i化合物如下：4-氰基-n-(4-甲氧基-[1，1′-联苯]-3-基)苯磺酰胺(i-1)；4-羧基-n-(4-甲氧基-[1，1′-联苯]-3-基)苯磺酰胺(i-2)；5-(n-(4-甲氧基-[1，1′-联苯]-3-基)氨磺酰基)呋喃-3-羧酸(i-3)；5-(n-(4-甲氧基-[1，1′-联苯]-3-基)氨磺酰基)呋喃-2-羧酸(i-4)；n-((3，5-二氯-2-羟基苯基)磺酰基)-4-甲氧基-[1，1′-联苯]-3-甲酰胺(i-5)3，5-二氯-n-(3，4-二甲氧基苯乙基)-2-羟基苯磺酰胺(i-6)；3，5-二氯-2-羟基-n-(4-苯氧基苯基)苯磺酰胺(i-7)；3，5-二氯-2-羟基-n-(3-苯基丙基)苯磺酰胺(i-8)；3，5-二氯-2-羟基-n-(4-异丙基苯基)苯磺酰胺(i-9)；3-((3，5-二氯-2-羟基苯基)磺酰氨基)苯甲酸(i-10)；2-(3-((3，5-二氯-2-羟基苯基)磺酰氨基)苯基)乙酸(i-11)；2-(4-((3，5-二氯-2-羟基苯基)磺酰氨基)苯基)乙酸(i-12)；3-(3-((3，5-二氯-2-羟基苯基)磺酰氨基)苯基)丙酸(i-13)。本发明的另一个目的是提供了如式i所示磺酰胺类化合物的制备方法，反应路线如下：反应路线1：具体包括以下反应步骤：(1)式1化合物与clso2r1在碱性条件下反应，制得式i化合物；所采用的碱性试剂选自吡啶、三乙胺、n，n-二异丙基乙胺、碳酸铯、碳酸钾、4-二甲氨基吡啶，优选吡啶；采用的溶剂选自二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、丙酮、氯仿，优选二氯甲烷；采用温度选自-20℃～90℃，优选10℃～30℃。反应路线2：具体包括以下反应步骤：(1)式2化合物与nh2so2r1在缩合剂条件下反应，制得式i化合物；所采用的活化试剂选自二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、羰基二咪唑、2-(7-氧化苯并三氮唑)-n，n，n′，n′-四甲基脲六氟磷酸酯、1-羟基苯并三唑，优选1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑；所采用的碱性试剂选自n，n-二异丙基乙胺、n-甲基吗啡啉、三乙胺，优选n，n-二异丙基乙胺；所采用的溶剂选自二氯甲烷、乙腈，n，n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜，优选二氯甲烷；所采用的温度选自-30℃～100℃，优选-20℃～50℃。在上述反应式中，x、r1、r2和r3的定义如式i化合物中所定义。本发明的另一个目的是提供式i化合物或其药学上可接受的盐或前药或溶剂化物在抗肿瘤方面的用途；所述疾病包括恶性肿瘤、癌前病变或良性病变；所述的恶性肿瘤是实体瘤，其选自于肺癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、前列腺癌、结肠癌、卵巢癌、胶质母细胞瘤或上述实体瘤切除后的癌残留。所述的癌前病变或良性病变选自于粘膜白斑、萎缩性胃炎、乳腺囊性增生、胃肠道息肉、肝硬化、无痛血尿、肺部结节。本发明还提供了一种具有抗肿瘤作用的药物组合物，其中含有治疗有效量的如权利要求1至4中任一项所述的式i化合物或其药学上可接受的盐或前药或溶剂化物和药学上可接受的载体。所述药物组合物可以是注射剂、冻干制剂、软膏剂、搽剂、普通片剂或胶囊、缓控释片剂或胶囊、颗粒剂、散剂、糖浆剂或口服液。具体实施方式下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中，以下所述的实施例是为了更好的阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。实施例14-氰基-n-(4-甲氧基-[1，1′-联苯]-3-基)苯磺酰胺(i-1)取化合物ii-1(1.09g，5mmol)溶于丙酮(12.5ml，0.4m)中，依次加入碘甲烷(933μl，15mmol)，碳酸钾(2.073g，15mmol)。反应过夜，tlc监测显示反应结束。抽滤，滤液减压蒸除。残余物经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1)纯化得化合物ii-2(黄色固体，1.134g，收率97％)。取化合物ii-2(1.134g，4.88mmol)溶于n，n-二甲基甲酰胺(30.545ml，0.16m)中，依次加入苯硼酸(1.072g，8.79mmol)，四三苯基膦钯(282mg，0.24mmol)，碳酸钾(822mg，14mmol)及水(9.774ml)，氩气保护，100℃反应9h，tlc监测显示反应结束。室温放凉后，硅藻土抽滤。滤液转移至分液漏斗中，加入水(150ml)，乙酸乙酯萃取(50mlx3)，合并有机相，水洗涤(50mlx2)，饱和食盐水洗涤(50mlx2)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。残余物经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝75∶1)纯化得化合物ii-3(黄色固体，1.0g，收率89％)。取化合物ii-3(669mg，2.91mmol)溶于甲醇(9.7ml，0.3m)中，加入质量分数10％的pd/c(67mg)，氢气加压条件下反应8h后，tlc监测显示反应结束。硅藻土抽滤，滤液减压旋干得化合物ii-4(褐色固体，575mg，收率99％)。取化合物ii-4(219mg，1.1mmol)溶于二氯甲烷(5ml，0.2m)中，依次加入对氰基苯磺酰氯(201mg，1mmol)，吡啶(249μl，3.1mmol)。反应过夜，tlc监测显示反应结束。加入1n盐酸溶液洗涤(3mlx3)，饱和食盐水洗涤(3mlx2)，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化得化合物i-1(浅黄色固体，338mg，收率92％)。1hnmr(300mhz，cdcl3)δ7.87(d，j＝7.9hz，2h)，7.83-7.78(m，1h)，7.69(d，j＝7.9hz，2h)，7.58-7.50(m，2h)，7.49-7.40(m，2h)，7.38-7.30(m，2h)，7.08-7.01(m，1h)，6.81(d，j＝8.4hz，1h)，3.66(s，3h).esi-ms：m/z387.2[m+na]+.实施例24-羧基-n-(4-甲氧基-[1，1′-联苯]-3-基)苯磺酰胺(i-2)取化合物ii-4(398mg，2mmol)溶于二氯甲烷(10ml，0.2m)中，依次加入化合物iii-1(621mg，2.5mmol)，吡啶(1.6ml，20mmol)。反应4h，tlc监测显示反应结束。加入1n盐酸溶液洗涤(5mlx3)，饱和食盐水洗涤(5mlx2)，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化得化合物iii-2(浅黄色固体，766mg，收率93％)。取化合物iii-2(766mg，1.86mmol)于四氢呋喃/水(9ml，四氢呋喃∶水＝1∶1)的混合溶液中，加入氢氧化锂(178mg，7.44mmol)，加热至回流。13h后，tlc监测显示反应结束。乙酸乙酯萃取(3mlx2)，水相用1n盐酸溶液调节ph至2左右，大量白色固体析出，抽滤，干燥后得到化合物i-2(白色固体，536mg，收率75％)。1hnmr(300mhz，dmso-d6)δ13.46(s，1h)，9.89(s，1h)，8.08(d，j＝8.4hz，2h)，7.83(d，j＝8.4hz，2h)，7.56-7.51(m，2h)，7.49-7.41(m，4h)，7.37-7.30(m，1h)，7.03-6.97(m，1h)，3.47(s，3h).esi-ms：m/z382.0[m-h]-.实施例35-(n-(4-甲氧基-[1，1′-联苯]-3-基)氨磺酰基)呋喃-3-羧酸(i-3)取化合物iv-1(1.12g，10mmol)溶于乙醇(11.235ml，0.89m)中，加入浓硫酸(522μl，9.8mmol)，90℃加热10h。将反应液放凉至室温后，减压蒸除乙醇，加入水(50ml)，用饱和碳酸氢钠溶液调节ph至中性，乙酸乙酯萃取(20mlx3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(30mlx2)，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂得化合物iv-2(黄色油状，614mg，收率43％)。取化合物iv-2(437mg，3.11mmol)溶于无水二氯甲烷(4.35ml，0.714m)中，氮气保护下，降温至零下10℃，逐滴加入氯磺酸(217μl，3.27mmol)，缓慢升至室温，搅拌72h。降温至零下10℃，逐滴加入吡啶(275μl，3.42mmol)，控制反应温度低于0℃。降温至零下8℃，加入五氯化磷(712mg，3.42mmol)，低温条件下搅拌30min，逐渐升温至室温，搅拌过夜。tlc监测显示反应完全，加水(10ml)淬灭，二氯甲烷萃取(5mlx3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(5mlx2)，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1)纯化得化合物iv-3(无色油状物，68mg，收率9％)。取化合物ii-4(44mg，0.22mmol)溶于二氯甲烷(1.1ml，0.2m)中，依次加入化合物iv-3(58mg，0.24mmol)，吡啶(177μl，2.2mmol)。反应过夜，tlc监测显示反应结束。加入1n盐酸溶液洗涤(3mlx3)，饱和食盐水洗涤(3mlx2)，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化得化合物iv-4(粉色固体，49mg，收率55％)。取化合物iv-4(20mg，0.05mmol)溶于四氢呋喃和乙醇(250μl，四氢呋喃∶乙醇＝4∶1)的混合溶液中，逐滴加入氢氧化钾水溶液(125μl，2m)，室温搅拌过夜。tlc监测显示反应结束，减压蒸除溶剂，调节水相ph至2左右，乙酸乙酯萃取(3mlx3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(3mlx2)，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂得化合物i-3(白色固体，12mg，收率66％)。1hnmr(300mhz，dmso-d6)δ13.14(s，1h)，10.17(s，1h)，8.60(s，1h)，7.59-7.52(m，3h)，7.48-7.41(m，3h)，7.37-7.30(m，1h)，7.09(d，j＝8.6hz，1h)，7.06-7.03(m，1h)，3.64(s，3h).esi-ms：m/z372.0[m-h]-.实施例45-(n-(4-甲氧基-[1，1′-联苯]-3-基)氨磺酰基)呋喃-2-羧酸(i-4)参照实施例3的方法制得化合物i-4：1hnmr(300mhz，dmso-d6)δ13.94(s，1h)，10.31(s，1h)，7.61-7.53(m，3h)，7.48-7.41(m，3h)，7.36-7.30(m，1h)，7.27(d，j＝3.5hz，1h)，7.11-7.03(m，2h)，3.60(s，6h).esi-ms：m/z396.1[m+na]+.实施例5n-((3，5-二氯-2-羟基苯基)磺酰基)-4-甲氧基-[1，1′-联苯]-3-甲酰胺(i-5)取化合物v-1(1.085g，5mmol)溶于n，n-二甲基甲酰胺(27.77ml，0.18m)中，依次加入碳酸钾(3.455g，25mmol)，碘甲烷(933μl，15mmol)。室温搅拌6h，tlc显示反应结束。将反应液倒入冰水(138ml)中，乙酸乙酯萃取(20mlx3)，合并有机相，水洗涤(30mlx2)，饱和食盐水洗涤(30mlx2)，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝30∶1)纯化得化合物v-2(无色油状物，1.164g，收率95％)。取化合物v-2(1.164g，4.74mmol)溶于二氧六环(14.22ml，0.33m)中，依次加入苯硼酸(868mg，7.12mmol)，碳酸钾(1.969g，14.2mmol)，水(4.74ml，1m)及双三苯基磷二氯化钯(133mg，0.19mmol)，氩气保护下，100℃加热13h。tlc监测显示反应结束。将反应液放凉至室温，硅藻土抽滤，滤液减压蒸除。加水30ml，乙酸乙酯萃取(10mlx3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(10mlx2)，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1)纯化得化合物v-3(无色油状物，1.063g，收率92％)。取化合物v-3(1.063g，4.38mmol)溶于乙醇和水的混合溶液(8.76ml，乙醇∶水＝1∶2)中，加入氢氧化钾(738mg，13.16mmol)，加热至回流。反应3h，tlc监测显示反应结束，减压蒸除乙醇，用1n盐酸溶液调节水相ph至2左右，乙酸乙酯萃取(5mlx3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(5mlx2)，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，干燥得化合物v-4(白色固体，920mg，收率92％)。取化合物v-5(2.827g，10.8mmol)溶于二氯甲烷(27ml，0.4m)中，冰浴条件下，采用恒压滴液漏斗加至25％的氨水溶液(19.985ml，129mmol)中。反应过夜，tlc监测显示反应结束。用1n盐酸溶液调节ph至4左右，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，干燥后得化合物v-6(白色固体，1.323g，收率50％)。取化合物v-4(413mg，1.81mmol)溶于n，n-二甲基甲酰胺(7.24ml，0.25m)中，依次加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(417mg，2.18mmol)，1-羟基苯并三唑(294mg，2.18mmol)，n，n-二异丙基乙胺(590μl，3.63mmol)，活化30min后，加入化合物v-6(529mg，2.18mmol)。反应过夜，tlc监测显示反应结束。加水(70ml)，乙酸乙酯萃取(20mlx3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mlx2)，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化得化合物i-5(灰白色固体，271mg，收率33％)。1hnmr(300mhz，dmso-d6)δ11.55(s，1h)，7.96-7.90(m，1h)，7.83(dd，j＝8.6，1.7hz，1h)，7.77-7.72(m，2h)，7.68-7.61(m，2h)，7.50-7.41(m，2h)，7.38-7.31(m，1h)，7.24(d，j＝8.7hz，1h)，3.89(s，3h).esi-ms：m/z496.0[m+k]+.实施例63，5-二氯-n-(3，4-二甲氧基苯乙基)-2-羟基苯磺酰胺(i-6)取化合物vi-1(1.0g，3.82mmol)，化合物vi-2(645μl，3.82mmol)溶于吡啶(15ml，0.25m)中，80℃加热8h。tlc监测显示反应结束，将反应放凉至室温。加入1n盐酸溶液(30ml)，乙酸乙酯萃取(10mlx3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(10mlx2)，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化得化合物i-6(黄色固体，500mg，收率32％)。1hnmr(300mhz，dmso-d6)δ7.77(d，j＝2.5hz，1h)，7.53(d，j＝2.5hz，1h)，6.80(d，j＝8.2hz，1h)，6.74-6.72(m，1h)，6.64(d，j＝8.0hz，1h)，3.76-3.66(m，6h)，3.10(t，j＝7.3hz，2h)，2.62(t，j＝7.2hz，2h).esi-ms：m/z404.0[m-h]-.实施例73，5-二氯-2-羟基-n-(4-苯氧基苯基)苯磺酰胺(i-7)参照实施例6制得化合物i-7：1hnmr(300mhz，dmso-d6)δ10.60(s，2h)，7.83(d，j＝2.5hz，1h)，7.57(d，j＝2.6hz，1h)，7.51-7.24(m，2h)，7.23-6.96(m，3h)，6.96-6.84(m，4h).esi-ms：m/z407.9[m-h]-.实施例83，5-二氯-2-羟基-n-(3-苯基丙基)苯磺酰胺(i-8)参照实施例6制得化合物i-8：1hnmr(300mhz，dmso-d6)δ7.55(d，j＝2.6hz，1h)，7.36(d，j＝2.7hz，1h)，7.30-7.19(m，2h)，7.19-7.10(m，3h)，2.72(t，j＝6.8hz，2h)，2.62-2.51(m，2h)，1.66(dt，j＝14.7，7.2hz，2h).esi-ms：m/z358.0[m-h]-.实施例93，5-二氯-2-羟基-n-(4-异丙基苯基)苯磺酰胺(i-9)参照实施例6制得化合物i-9：1hnmr(300mhz，dmso-d6)δ7.35-7.31(m，1h)，7.17-7.14(m，1h)，7.08(d，j＝8.6hz，2h)，6.97(d，j＝8.0hz，2h)，2.83-2.71(m，1h)，1.12(d，j＝6.9hz，6h).esi-ms：m/z357.9[m-h]-.实施例103-((3，5-二氯-2-羟基苯基)磺酰氨基)苯甲酸(i-10)参照实施例6制得化合物i-10：1hnmr(300mhz，dmso-d6)δ13.06(s，1h)，11.24(s，1h)，10.60(s，1h)，7.83(d，j＝2.6hz，1h)，7.72-7.69(m，1h)，7.66(d，j＝2.6hz，1h)，7.61-7.55(m，1h)，7.41-7.32(m，2h).esi-ms：m/z359.9[m-h]-.实施例112-(3-((3，5-二氯-2-羟基苯基)磺酰氨基)苯基)乙酸(i-11)参照实施例6制得化合物i-11：1hnmr(300mhz，dmso-d6)δ7.79(d，j＝2.6hz，1h)，7.62(d，j＝2.6hz，1h)，7.21-7.12(m，1h)，7.04-7.01(m，1h)，6.97(d，j＝8.6hz，1h)，6.91(d，j＝7.7hz，1h)，3.46(s，2h).esi-ms：m/z376.0[m+h]+.实施例122-(4-((3，5-二氯-2-羟基苯基)磺酰氨基)苯基)乙酸(i-12)参照实施例6制得化合物i-12：1hnmr(300mhz，dmso-d6)δ7.79(d，j＝2.5hz，1h)，7.60(d，j＝2.7hz，1h)，7.11(d，j＝8.5hz，2h)，7.04(d，j＝8.5hz，2h)，3.45(s，2h).esi-ms：m/z376.0[m+h]+.实施例133-(3-((3，5-二氯-2-羟基苯基)磺酰氨基)苯基)丙酸(i-13)参照实施例6制得化合物i-13：1hnmr(300mhz，dmso-d6)δ7.79(d，j＝2.4hz，1h)，7.62(d，j＝2.2hz，1h)，7.19-7.10(m，1h)，6.97(s，1h)，6.94-6.85(m，2h)，2.70(t，j＝7.1hz，2h)，2.42(t，j＝7.3hz，2h).esi-ms：m/z387.9[m-h]-.实施例14化合物的抗肿瘤活性测试将肺癌细胞系a549接种到96孔板上，每孔1x105个细胞，放入含5％的co2培养箱预培养24h。将受试化合物溶于dmso配成母液，浓度为50μm。atp-柠檬酸裂解酶抑制剂bms-303141(bioorgmedchemlett2007，17：3208)作为对照参考。将配好的化合物溶液加入上述96孔板，继续放入含5％的co2培养箱培养72h后，采用cck-8细胞活力检测试剂盒检测肿瘤细胞活力。测试结果如表1所示。表1、化合物对a549肿瘤细胞系的抑制活性(抑制率)化合物抑制率化合物抑制率bms-30314169％i-779％i-113％i-864％i-235％i-979％i-324％i-1028％i-425％i-1130％i-549％i-1224％i-634％i-1335％实验结果表明，本发明化合物具有一定的抗肿瘤活性。实施例15片剂将实施例1中制得的化合物i-1(50g)、羟丙甲基纤维素e(150g)、淀粉(200g)、聚维酮k30适量和硬脂酸镁(1g)混合，制粒，压片。当前第1页12