一种氢溴酸沃替西汀杂质的制备方法与流程

本发明涉及化学物质制备技术领域，尤其涉及一种氢溴酸沃替西汀杂质的制备方法。

背景技术：

氢溴酸沃替西汀(vortioxetinehydrobromide)，化学名为1-[2-(2,4-二甲基-苯巯基)-苯基]-哌嗪氢溴酸盐，由日本武田药品工业株式会社和丹麦灵北制药有限公司联合研制，于2013年10月在欧洲上市，用于治疗成人重度抑郁症。其化学结构式如下：

氢溴酸沃替西汀被认为是一种新型多模型抗抑郁药物，体外研究表明，其具有可拮抗5-ht3、5-ht7及5-ht1d受体，激活5-ht1a受体，部分激活5-ht1b受体及抑制5-ht的转运的功能，是第一个具备多种药效活性的抗抑郁药物。

氢溴酸沃替西汀合成的关键在于其杂质的控制，因此氢溴酸沃替西汀的杂质合成研究具有重要意义。2-溴苯基哌嗪(杂质i)和1,4-二(2-溴苯基)哌嗪(杂质ii)是氢溴酸沃替西汀生产制备过程中产生的两种杂质，其结构式如下：

目前，国内外对其合成报道较少。因此，提供一种简便高效的氢溴酸沃替西汀杂质的合成方法，研究意义重大，可以用于氢溴酸沃替西汀生产中的杂质定性和定量的分析，从而可以提高氢溴酸沃替西汀的质量标准，为人民群众安全用药提供重要的指导意义。

技术实现要素：

基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种氢溴酸沃替西汀杂质的制备方法，本发明合成路线短，原料廉价易得，操作简单，反应条件温和，产品纯度高、收率高。

本发明提出的一种氢溴酸沃替西汀杂质的制备方法，包括如下步骤：哌嗪与邻溴碘苯在缚酸剂、催化剂作用下进行缩合反应；其中，哌嗪与邻溴碘苯的摩尔比为1：1-1.5时，缩合反应得到2-溴苯基哌嗪；哌嗪与邻溴碘苯的摩尔比为1：2-3时，缩合反应得到1,4-二(2-溴苯基)哌嗪。

优选地，缩合反应在氮气氛围中进行。

优选地，缚酸剂为三乙胺、叔丁醇钠、氢氧化钠、碳酸钾中的一种；优选地，缚酸剂为叔丁醇钠。

优选地，催化剂为双(二亚芐基丙酮)钯。

优选地，哌嗪与邻溴碘苯在缚酸剂、催化剂作用下，在反应溶剂中回流进行缩合反应。

优选地，缩合反应后，经柱层析纯化。

优选地，反应溶剂为甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷中的至少一种。

优选地，反应溶剂为甲苯。

优选地，2-溴苯基哌嗪的柱层析流动相为二氯甲烷和甲醇混合溶液，其中，二氯甲烷和甲醇的体积比为20-30：1。

优选地，1,4-二(2-溴苯基)哌嗪的柱层析流动相为石油醚和乙酸乙酯混合溶液，其中，石油醚和乙酸乙酯的体积比为100-120：1。

优选地，缩合反应的时间为5-8h。

优选地，哌嗪与缚酸剂的摩尔比为1：2-5。

优选地，哌嗪与缚酸剂的摩尔比为1：3-4。

优选地，哌嗪与催化剂的摩尔比为1：0.003-0.01。

优选地，哌嗪与反应溶剂的重量体积(g/ml)比为1：15-25。

缩合反应的具体操作步骤为：将哌嗪、邻溴碘苯、缚酸剂、催化剂、反应溶剂混匀，通入氮气，回流，降温过滤，洗涤滤液，干燥，浓缩，柱层析得到氢溴酸沃替西汀杂质。

上述柱层析为本领域常用技术手段，不规定柱层析流动相的用量，根据具体操作确定其用量。

本发明的合成路线短，原料廉价易得，成本优势明显；本发明操作简单，反应条件温和，适合工业化生产；且本发明合成路线短，产品的杂质少，纯度高，且收率高；可以为氢溴酸沃替西汀原料药和制剂的杂质研究提供高纯度的对照品。

附图说明

图1为2-溴苯基哌嗪的核磁共振氢谱图。

图2为2-溴苯基哌嗪的质谱图。

图3为1,4-二(2-溴苯基)哌嗪的核磁共振氢谱图。

图4为1,4-二(2-溴苯基)哌嗪的质谱图。

具体实施方式

下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。

实施例1

将哌嗪、邻溴碘苯、叔丁醇钠、双(二亚芐基丙酮)钯、甲苯混匀，通入氮气置换空气，回流6.5h，降温过滤，用氯化钠水溶液洗涤滤液，干燥，浓缩至干，再经柱层析得到2-溴苯基哌嗪，其中，哌嗪与邻溴碘苯的摩尔比为1：1.5，哌嗪、叔丁醇钠的摩尔比为1：3，哌嗪、双(二亚芐基丙酮)钯的摩尔比为1：0.005，哌嗪、甲苯的重量体积(g/ml)比为1：20，柱层析流动相为二氯甲烷和甲醇混合溶液，其中，二氯甲烷和甲醇的体积比为20：1；

所得2-溴苯基哌嗪的核磁共振氢谱图、质谱图参见图1、图2。

实施例2

将哌嗪、邻溴碘苯、叔丁醇钠、双(二亚芐基丙酮)钯、甲苯混匀，通入氮气置换空气，回流6.5h，降温过滤，用氯化钠水溶液洗涤滤液，干燥，浓缩至干，再经柱层析得到1,4-二(2-溴苯基)哌嗪，其中，哌嗪与邻溴碘苯的摩尔比为1：2，哌嗪、叔丁醇钠的摩尔比为1：3，哌嗪、双(二亚芐基丙酮)钯的摩尔比为1：0.005，哌嗪、甲苯的重量体积(g/ml)比为1：20，柱层析流动相为石油醚和乙酸乙酯混合溶液，其中，石油醚和乙酸乙酯的体积比为100：1；

所得1,4-二(2-溴苯基)哌嗪的核磁共振氢谱图、质谱图参见图3、图4。

实施例3

将哌嗪、邻溴碘苯、三乙胺、双(二亚芐基丙酮)钯、甲苯混匀，通入氮气置换空气，回流5h，降温过滤，用氯化钠水溶液洗涤滤液，干燥，浓缩至干，再经柱层析得到2-溴苯基哌嗪，其中，哌嗪与邻溴碘苯的摩尔比为1：1，哌嗪、三乙胺的摩尔比为1：5，哌嗪、双(二亚芐基丙酮)钯的摩尔比为1：0.003，哌嗪、甲苯的重量体积(g/ml)比为1：15，柱层析流动相为二氯甲烷和甲醇混合溶液，其中，二氯甲烷和甲醇的体积比为30：1。

实施例4

将哌嗪、邻溴碘苯、氢氧化钠、双(二亚芐基丙酮)钯、二氯甲烷混匀，通入氮气置换空气，回流8h，降温过滤，用氯化钠水溶液洗涤滤液，干燥，浓缩至干，再经柱层析得到2-溴苯基哌嗪，其中，哌嗪与邻溴碘苯的摩尔比为1：1.3，哌嗪、氢氧化钠的摩尔比为1：2，哌嗪、双(二亚芐基丙酮)钯的摩尔比为1：0.01，哌嗪、二氯甲烷的重量体积(g/ml)比为1：25，柱层析流动相为二氯甲烷和甲醇混合溶液，其中，二氯甲烷和甲醇的体积比为25：1。

实施例5

将哌嗪、邻溴碘苯、碳酸钾、双(二亚芐基丙酮)钯、四氢呋喃混匀，通入氮气置换空气，回流7h，降温过滤，用氯化钠水溶液洗涤滤液，干燥，浓缩至干，再经柱层析得到1,4-二(2-溴苯基)哌嗪，其中，哌嗪与邻溴碘苯的摩尔比为1：3，哌嗪、碳酸钾的摩尔比为1：4，哌嗪、双(二亚芐基丙酮)钯的摩尔比为1：0.009，哌嗪、四氢呋喃的重量体积(g/ml)比为1：18，柱层析流动相为石油醚和乙酸乙酯混合溶液，其中，石油醚和乙酸乙酯的体积比为120：1。

实施例6

将哌嗪、邻溴碘苯、叔丁醇钠、双(二亚芐基丙酮)钯、二甲苯混匀，通入氮气置换空气，回流6h，降温过滤，用氯化钠水溶液洗涤滤液，干燥，浓缩至干，再经柱层析得到1,4-二(2-溴苯基)哌嗪，其中，哌嗪与邻溴碘苯的摩尔比为1：2.5，哌嗪、叔丁醇钠的摩尔比为1：3.5，哌嗪、双(二亚芐基丙酮)钯的摩尔比为1：0.007，哌嗪、二甲苯的重量体积(g/ml)比为1：22，柱层析流动相为石油醚和乙酸乙酯混合溶液，其中，石油醚和乙酸乙酯的体积比为110：1。

统计实施例1-6的收率，并检测2-溴苯基哌嗪、1,4-二(2-溴苯基)哌嗪的纯度，结果如下表：

由上表可以看出，本发明收率高，制备得到的氢溴酸沃替西汀杂质的纯度好。

以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。