本发明涉及一种果糖酸盐的制备方法，具体涉及一种制备果糖酸钙的方法。
背景技术：
果糖酸钙，白色结晶或粉末，味微苦涩，也称为：γ-戊酮酸钙；乙酰丙酸钙；左旋(糖)酸钙；果糖衍酸钙；乙醯丙酸钙；乙酰丙酸钙(果糖酸钙)；乙酰丙酸钙，主要用于急性低钙血症、慢性低钙血症、过敏性疾病、铅中毒及高磷血症等的治疗；也用于心脏骤停的复苏、高镁血症及高钾血症的辅助治疗。
该药品市场比较成熟，用量较大，因此，一条合适的合成路线将直接决定该药物的受众面和应用范围。目前国内关于果糖酸钙的制备方法主要有两种：
1，采用果糖酸为原料，直接与碳酸钙反应得到的果糖酸钙，但是该方法得到的产品纯度不高，后续需要更一步的纯化，从而限制了该方法在高纯度领域方面的应用；
2，采用糠醇为原料，经过水解重排后得到相应的钙盐，该方法得到的产品质量较好，但是由于糠醇市场售价较为昂贵，导致产品的最终成本较高，不利于市场推广。
在总结了国内外相关经验的基础上，我们提出了一条新的路线，采用新的便宜易得的原料，设备简单，操作简便。在保证质量的前提下，有效的降低了生产成本。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种反应条件温和、工艺和设备简单、便于操作且无损环境的果糖酸钙的制备方法。
为达上述目的，我们进行了一系列实验，提出了一条全新的合成路线。
实现本发明的技术方案如下：
一种果糖酸盐的制备新方法，其特征在于：以式（i）表示的果糖酸钙按照如下步骤获得：
ⅱⅰ
果糖酸钙（ⅰ）的制备。
在反应器中加入乙酰乙酸乙酯（ⅱ）1倍，乙醇钠1.2倍（摩尔比）和乙醇5-10倍(质量比)，搅拌均匀后分批加入卤代乙酸钙0.5-0.55倍(摩尔比)，加毕后升温至60℃，继续搅拌反应4-6小时，反应结束得到符合钙盐的混合溶液，不需要纯化可直接用于下一步。其中卤代乙酸钙为氯乙酸钙或溴乙酸钙。
然后减压蒸馏除去大部分溶剂乙醇，再向混合物中加入10%氢氧化钠水溶液6-12倍(质量比)，搅拌均匀后升温至30℃，继续搅拌反应5-8小时，反应结束后冷却至室温，用5%的稀盐酸调节反应混合物ph至4，再加热至60℃搅拌反应2小时，搅拌反应期间有气体生成溢出，反应直至无气体溢出，再次冷却至室温后过滤除去不溶物，得到的滤液通过蒸馏除去大部分水后，加入少量晶种，静置析晶24小时，过滤收集析出的固体，在50℃条件下真空干燥后，得到的粉末状晶体为果糖酸钙。
本发明的优点：
1．本发明采用的新的原料和方法，得到的产品纯度较高，有效的控制了成本，便于产品的市场推广。
2．本发明各步原料均为市售，来源广泛，供应充足，反应条件相对温和且工艺简单，各步反应均为常规操作易于控制，在降低污染实现绿色生产的同时也有效的控制了成本,使得该方法的工业化大生产成为可能。
具体实施方式：
下面通过具体的实施例进一步说明本发明是如何实现的：
实施例1
在反应器中加入乙酰乙酸乙酯（ⅱ）（130g，1.0mol），乙醇钠（81.6g，1.2mol）和乙醇（1300g），搅拌均匀后分批加入氯乙酸钙（124.8g，约0.55mol），加毕后升温至60℃，继续搅拌反应6小时，反应结束得到符合钙盐的混合溶液，不需要纯化可直接用于下一步。
然后减压蒸馏除去大部分溶剂乙醇，再向混合物中加入10%氢氧化钠水溶液（1550g），搅拌均匀后升温至30℃，继续搅拌反应8小时，反应结束后冷却至室温，用5%的稀盐酸调节反应混合物ph至4，再加热至60℃搅拌反应2小时，搅拌反应期间有气体生成溢出，反应直至无气体溢出，再次冷却至室温后过滤除去不溶物，得到的滤液通过蒸馏除去大部分水后，加入少量晶种，静置析晶24小时，过滤收集析出的固体，在50℃条件下真空干燥后，得到237.6g粉末状晶体，为果糖酸钙，收率约88.0%。
1hnmr(d2o，500mhz)δ：2.65-2.82（4h，m），2.15（3h，s）。
熔点：124.6-125.2℃，离子色谱与标准品比对符合。
实施例2
在反应器中加入乙酰乙酸乙酯（ⅱ）（130g，1.0mol），乙醇钠（81.6g，1.2mol）和乙醇（650g），搅拌均匀后分批加入氯乙酸钙（113.5g，0.5mol），加毕后升温至60℃，继续搅拌反应4小时，反应结束得到符合钙盐的混合溶液，不需要纯化可直接用于下一步。
然后减压蒸馏除去大部分溶剂乙醇，再向混合物中加入10%氢氧化钠水溶液（800g），搅拌均匀后升温至30℃，继续搅拌反应5小时，反应结束后冷却至室温，用5%的稀盐酸调节反应混合物ph至4，再加热至60℃搅拌反应2小时，搅拌反应期间有气体生成溢出，反应直至无气体溢出，再次冷却至室温后过滤除去不溶物，得到的滤液通过蒸馏除去大部分水后，加入少量晶种，静置析晶24小时，过滤收集析出的固体，在50℃条件下真空干燥后，得到212.4g粉末状晶体，为果糖酸钙，收率约78.7%。
1hnmr(d2o，500mhz)δ：2.65-2.82（4h，m），2.15（3h，s）。
熔点：124.6-125.2℃，离子色谱与标准品比对符合。
实施例3
在反应器中加入乙酰乙酸乙酯（ⅱ）（130g，1.0mol），乙醇钠（81.6g，1.2mol）和乙醇（1000g），搅拌均匀后分批加入氯乙酸钙（120.3g，约0.53mol），加毕后升温至60℃，继续搅拌反应5小时，反应结束得到符合钙盐的混合溶液，不需要纯化可直接用于下一步。
然后减压蒸馏除去大部分溶剂乙醇，再向混合物中加入10%氢氧化钠水溶液（1200g），搅拌均匀后升温至30℃，继续搅拌反应6小时，反应结束后冷却至室温，用5%的稀盐酸调节反应混合物ph至4，再加热至60℃搅拌反应2小时，搅拌反应期间有气体生成溢出，反应直至无气体溢出，再次冷却至室温后过滤除去不溶物，得到的滤液通过蒸馏除去大部分水后，加入少量晶种，静置析晶24小时，过滤收集析出的固体，在50℃条件下真空干燥后，得到226.3g粉末状晶体，为果糖酸钙，收率约83.8%。
1hnmr(d2o，500mhz)δ：2.65-2.82（4h，m），2.15（3h，s）。
熔点：124.6-125.2℃，离子色谱与标准品比对符合。
实施例4
在反应器中加入乙酰乙酸乙酯（ⅱ）（130g，1.0mol），乙醇钠（81.6g，1.2mol）和乙醇（1300g），搅拌均匀后分批加入溴乙酸钙（173.8g，0.55mol），加毕后升温至60℃，继续搅拌反应6小时，反应结束得到符合钙盐的混合溶液，不需要纯化可直接用于下一步。
然后减压蒸馏除去大部分溶剂乙醇，再向混合物中加入10%氢氧化钠水溶液（1550g），搅拌均匀后升温至30℃，继续搅拌反应8小时，反应结束后冷却至室温，用5%的稀盐酸调节反应混合物ph至4，再加热至60℃搅拌反应2小时，搅拌反应期间有气体生成溢出，反应直至无气体溢出，再次冷却至室温后过滤除去不溶物，得到的滤液通过蒸馏除去大部分水后，加入少量晶种，静置析晶24小时，过滤收集析出的固体，在50℃条件下真空干燥后，得到230.5g粉末状晶体，为果糖酸钙，收率约85.4%。
1hnmr(d2o，500mhz)δ：2.65-2.82（4h，m），2.15（3h，s）。
熔点：124.6-125.2℃，离子色谱与标准品比对符合。
实施例5
在反应器中加入乙酰乙酸乙酯（ⅱ）（130g，1.0mol），乙醇钠（81.6g，1.2mol）和乙醇（650g），搅拌均匀后分批加入溴乙酸钙（158g，0.5mol），加毕后升温至60℃，继续搅拌反应4小时，反应结束得到符合钙盐的混合溶液，不需要纯化可直接用于下一步。
然后减压蒸馏除去大部分溶剂乙醇，再向混合物中加入10%氢氧化钠水溶液（800g），搅拌均匀后升温至30℃，继续搅拌反应5小时，反应结束后冷却至室温，用5%的稀盐酸调节反应混合物ph至4，再加热至60℃搅拌反应2小时，搅拌反应期间有气体生成溢出，反应直至无气体溢出，再次冷却至室温后过滤除去不溶物，得到的滤液通过蒸馏除去大部分水后，加入少量晶种，静置析晶24小时，过滤收集析出的固体，在50℃条件下真空干燥后，得到202.9g粉末状晶体，为果糖酸钙，收率约75.1%。
1hnmr(d2o，500mhz)δ：2.65-2.82（4h，m），2.15（3h，s）。
熔点：124.6-125.2℃，离子色谱与标准品比对符合。
实施例6
在反应器中加入乙酰乙酸乙酯（ⅱ）（130g，1.0mol），乙醇钠（81.6g，1.2mol）和乙醇（1000g），搅拌均匀后分批加入溴乙酸钙（167.5g，约0.53mol），加毕后升温至60℃，继续搅拌反应5小时，反应结束得到符合钙盐的混合溶液，不需要纯化可直接用于下一步。
然后减压蒸馏除去大部分溶剂乙醇，再向混合物中加入10%氢氧化钠水溶液（1200g），搅拌均匀后升温至30℃，继续搅拌反应6小时，反应结束后冷却至室温，用5%的稀盐酸调节反应混合物ph至4，再加热至60℃搅拌反应2小时，搅拌反应期间有气体生成溢出，反应直至无气体溢出，再次冷却至室温后过滤除去不溶物，得到的滤液通过蒸馏除去大部分水后，加入少量晶种，静置析晶24小时，过滤收集析出的固体，在50℃条件下真空干燥后，得到218.3g粉末状晶体，为果糖酸钙，收率约80.9%。
1hnmr(d2o，500mhz)δ：2.65-2.82（4h，m），2.15（3h，s）。
熔点：124.6-125.2℃，离子色谱与标准品比对符合。