柳氮磺吡啶盐组合物及其使用方法与流程

交叉引用本申请要求2017年10月10日提交的美国临时专利申请号62/570,258的权益，该申请全文以引用方式并入本文。
背景技术：
：合成柳氮磺吡啶以使抗生素、磺胺吡啶和抗炎剂5-氨基水杨酸(5-asa)组合。柳氮磺吡啶用于治疗类风湿性关节炎和炎性肠病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。柳氮磺吡啶可在体内被代谢成磺胺吡啶和5-asa。约25％的人会出现显著的副作用。通常，这些副作用包括食欲不振、恶心、头痛和皮疹。严重的副作用包括骨髓抑制、肝脏问题和肾脏问题。柳氮磺吡啶在呈游离酸形式时是难溶性药物。在药物化学结构中偶氮键和磺酰胺键的存在还使得柳氮磺吡啶易于在制剂制造的各个阶段期间降解，从而导致在最终产品中可能出现与降解相关的杂质。磺酰胺键易于在酸性介质中水解以形成对应的磺酸衍生物和胺，而偶氮基团可在水解、光解和氧化条件下发生化学变化以形成不同的降解产物。基于这些化学敏感性，柳氮磺吡啶有几种可能的降解产物(saini等人，“degradationstudyonsulfasalazineandavalidatedhplc-uvmethodforitsstabilitytesting”，scipharm.，2014年；第82卷：第295至306页)。药物固体可以不同的晶体形式存在，诸如结晶、非晶态或玻璃，并且还可以溶剂化或水合状态存在。多晶性是任何元素或化合物结晶为多于一种不同晶体物类的能力。同一药物的不同多晶型形式可在某些药学上重要的物理化学特性中具有实质性差异，这些物理化学特性诸如稳定性、溶解度、溶出速率、晶习、压片行为。这些物理化学特性中某些特性的变化可影响该药物的生物利用率。适合用于开发用于治疗疾病的药物组合物的柳氮磺吡啶的形式是令人感兴趣的。技术实现要素：本发明提供了柳氮磺吡啶盐组合物。在一些情况下，柳氮磺吡啶盐具有结晶形式。本主题的结晶柳氮磺吡啶盐可提供用于药物组合物和治疗应用中的活性化合物的水溶性形式。相比于柳氮磺吡啶的两性离子或游离酸形式，本主题的结晶柳氮磺吡啶盐可提供增加的溶解度。在一些情况下，本主题的结晶柳氮磺吡啶盐还可提供用于多种治疗应用的活性化合物在组合物中的增加的稳定性。因此，还提供了包括本主题的柳氮磺吡啶盐组合物的药物组合物。还提供了使用本主题的结晶柳氮磺吡啶盐和药物组合物治疗神经相关疾病诸如难治性癫痫的方法。对于本领域的技术人员来说，在阅读下文更全面描述的柳氮磺吡啶盐组合物及其使用方法的细节时，本发明的这些和其它目的、优点和特征将变得显而易见。附图说明当结合附图阅读时，通过以下详细描述可最好地理解本公开内容。应当强调的是，根据惯例，附图的各种特征未按比例绘制。相反，为了清楚起见，各种特征的大小被随意扩大或缩小。附图中包括下图。图1示出了柳氮磺吡啶的苯磺酸盐的小规模(上图)和放大(下图)的制备物的x-射线粉末衍射(xrpd)衍射图。图2示出了柳氮磺吡啶的苯磺酸盐的放大的制备物的循环或吸附/解吸的动态蒸汽吸附(dvs)等温线图。图3示出了稳定性研究前后柳氮磺吡啶的苯磺酸盐的放大的制备物的xrpd衍射图的比较，如下文实验部分中描述。图4示出了稳定性研究前后柳氮磺吡啶的二乙胺盐的放大的制备物的xrpd衍射图的比较，如下文实验部分中描述。图5示出了稳定性研究前后柳氮磺吡啶的l-赖氨酸盐的放大的制备物的xrpd衍射图的比较，如下文实验部分中描述。图6示出了稳定性研究前后柳氮磺吡啶的三乙醇胺盐的放大的制备物的xrpd衍射图的比较，如下文实验部分中描述。图7示出了稳定性研究前后柳氮磺吡啶的氨基丁三醇盐的放大的制备物的xrpd衍射图的比较，如下文实验部分中描述。定义术语pka是指酸的酸解离常数(ka)的负对数(p)，并且等于溶液中存在相同浓度的酸及其共轭碱形式的ph值。术语“盐”是指由酸和碱的中和反应产生的离子化合物，并且由至少一种阳离子(带正电的离子)和至少一种阴离子(负离子)构成。在一些实施方案中，盐是电中性的(没有净电荷)。在一些情况下，盐具有固体形式，直到溶解于溶剂(例如，水性溶液)中为止。离子液体是具有液态的盐。在适用的情况下，盐是药学上可接受的盐，尽管这对于不旨在施用于患者的中间化合物的盐不是必需的。柳氮磺吡啶的固体盐形式是用作药物组合物中的活性药物成分(api)所期望的。以举例的方式，本发明化合物的盐包括其中碱性化合物由无机酸或有机酸质子化以形成共轭酸阳离子的那些，其中无机酸或有机酸的共轭碱作为盐的阴离子组分。令人感兴趣的盐包括但不限于固体结晶盐。应当理解，对于本文描绘的结构的任一个结构，此类结构还可包括任何便利的盐形式。在一些实施方案中，“水溶性”盐是在水性溶液(例如，约ph7和约25℃的水性缓冲液；或者约25℃的水)中溶解度为0.1mg/ml或更大，诸如溶解度为0.2mg/ml或更大、0.3mg/ml或更大、0.4mg/ml或更大、0.5mg/ml或更大、1mg/ml或更大、2mg/ml或更大、3mg/ml或更大、4mg/ml或更大、5mg/ml或更大、6mg/ml或更大、7mg/ml或更大、8mg/ml或更大、9mg/ml或更大、10mg/ml或更大、15mg/ml或更大、20mg/ml或更大或甚至更大的盐。术语“药学上可接受的”意指由美国联邦或州政府的监管机构批准或者在美国药典或其它公认的药典中列出的用于哺乳动物(诸如人)的。术语“药学上可接受的盐”意指可接受用于施用于患者(诸如哺乳动物)的盐(对于给定的给药方案，具有抗衡离子的盐具有可接受的哺乳动物安全性)。此类盐可衍生自药学上可接受的无机碱或有机碱以及衍生自药学上可接受的无机酸或有机酸。“药学上可接受的盐”是指化合物的药学上可接受的盐，这些盐衍生自本领域熟知的多种有机抗衡离子和无机抗衡离子，并且仅以举例的方式包括钠等；并且当分子包含碱性官能团时，是有机酸或无机酸的盐，诸如盐酸盐等。术语“活性药物成分”(api)是指旨在用于制造药品并且当用于生产药物时成为药品中的活性成分的物质或物质的混合物。此类物质旨在在疾病的诊断、治愈、缓解、治疗或预防中提供药理活性或其它直接效应，或影响身体的结构和功能。本专利申请中的“给药间隔”意指向患者施用组合物之间的时间段。例如，如果每8小时将药物施用于患者，则给药间隔为该药物施用后的8小时时间。如果在给药间隔结束时(但在接下来的任何施用柳氮磺吡啶之前)柳氮磺吡啶的水平达到或高于指定水平，则认为“整个给药间隔”条件得到满足。“生物利用率”是指当将药物剂量口服施用于人、啮齿动物或其它动物时进入循环的该药物剂量的百分比。“赋形剂”是用于本申请组合物中的物质，并且可以是用作活性化合物(诸如柳氮磺吡啶)媒介物、载体或介质的固体、半固体或液体物质。典型的赋形剂可见于remington:thescienceandpracticeofpharmacy，a.gennaro编辑，第20版，lippincott、williams和wilkins，美国宾夕法尼亚州费城；handbookofpharmaceuticalexcident，raymondc.rowe等人，第7版，pharmaceuticalpress，英国伦敦以及theunitedstatespharmacopeiaandnationalformulary(usp-nf)，美国马里兰州罗克维尔。赋形剂可包括药学上可接受的聚合物。“进行性多发性硬化症”或“p-ms”是指通过慢性失能累积表征的进化性多发性硬化症的所有亚型，这些亚型为原发性进行性多发性硬化症(pp-ms)、继发性进行性多发性硬化症(sp-ms)和进行性复发性多发性硬化症(pr-ms)。“溶剂化物”是指由溶剂分子与溶质的分子或离子组合形成的络合物。溶剂可为有机化合物、无机化合物或两者的混合物。溶剂的一些示例包括但不限于甲醇、n,n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜和水。当溶剂为水时，所形成的溶剂化物为水合物。“立体异构体”是指具有相同原子连接性但在空间中原子排列不同的化合物。立体异构体包括顺反异构体、e和z异构体、对映体和非对映体。“互变异构体”是指仅在原子的电子键和/或质子的位置上不同的分子的另选形式，诸如烯醇-酮和亚胺-烯胺互变异构体，或含有-n＝c(h)-nh-环原子排列的杂芳基的互变异构形式，诸如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑。本领域的普通技术人员将认识到，本文描述的基团的其它互变异构排列也是可能的。应当理解，术语“或其盐或溶剂化物或立体异构体”旨在包括盐、溶剂化物和立体异构体的所有排列，诸如主题化合物的立体异构体的药学上可接受的盐的溶剂化物。应当理解，术语“或其盐”旨在包括盐的所有排列。应当理解，术语“或其药学上可接受的盐”旨在包括盐的所有排列。应当理解，术语“或其溶剂化物”旨在包括溶剂化物的所有排列。应当理解，术语“或其立体异构体”旨在包括立体异构体的所有排列。应当理解，术语“或其互变异构体”旨在包括互变异构体的所有排列。因此，例如，由此推出其旨在包括主题化合物的立体异构体的互变异构体的药学上可接受的盐的溶剂化物。“药学有效量”和“治疗有效量”是指足以治疗特定障碍或疾病或者其一种或多种症状和/或足以预防疾病或障碍的发生的化合物的量。关于致瘤性增生性障碍，药物或治疗有效量包括足以引起肿瘤缩小或降低肿瘤生长速率等的量。术语“媒介物”是指与本发明的化合物配制在一起以施用于哺乳动物的稀释剂、佐剂、赋形剂或载体。如本文所用，当涉及可测量值诸如量、持续时间等时，术语“约”意在涵盖与指定值在±20％至±0.1％之间，优选地±20％或±10％，更优选地±5％，甚至更优选地±1％，并且还更优选地±0.1％的变化，因为此类变化适于执行所公开的方法。在提供值的范围的情况下，应当理解，还具体公开了该范围的上限与下限之间的每个居间值(精确到下限的单位的十分之一，除非上下文另有明确规定)。规定范围中的任何规定值或居间值与该规定范围中的任何其它规定值或居间值之间的每个较小范围均涵盖在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括在该范围内或排除在该范围之外，并且其中任一个或两个限值均包括在较小范围内或两个限值均不包括在较小范围内的每个范围也涵盖在本发明内，但受限于规定范围内的任何具体排除的限值。在规定范围包括限值中的一者或两者的情况下，排除那些所包括的限值中的任一者或两者的范围也包括在本发明中。除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。尽管与本文描述的任何方法和材料类似或等同的那些方法和材料均可用于本发明的实践或测试，但是现在描述了一些可能的和优选的方法和材料。本文提及的所有出版物均以引用方式并入本文，以结合所引用的出版物公开和描述这些方法和/或材料。应当理解，在存在矛盾的程度上，本公开内容会取代所并入的出版物的任何公开内容。必须注意，如本文和所附权利要求书中所用，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括多个指代物，除非上下文另有明确规定。因此，例如，提及“一种化合物”包括多种此类化合物，并且提及“该方法”包括提及一种或多种方法以及本领域的技术人员已知的其等同物等。本文所讨论的出版物仅是为了其在本申请的提交日期之前的公开内容而提供的。本文中的任何内容均不得解释为承认本发明无权凭借在先发明而早于此类出版物。此外，所提供的出版日期可不同于可能需要独立确认的实际出版日期。在描述本发明的化合物和方法之前，应当理解，本发明不限于所描述的特定化合物和方法，因为这些当然可以变化。还应当理解，本文所用的术语仅用于描述特定实施方案的目的，并非旨在进行限制，因为本发明的范围将仅受所附权利要求书的限制。具体实施方式柳氮磺吡啶盐组合物如上文所概述，本公开涉及各种柳氮磺吡啶盐和包含这些柳氮磺吡啶盐的组合物。柳氮磺吡啶可由下列结构描述，该结构包含碱性吡啶基团和酸性水杨酸基团：柳氮磺吡啶(ssz)可以游离酸形式(例如，如上描绘)作为结晶固体存在，但是在大多数溶剂中具有不良溶解度。因为柳氮磺吡啶包含碱性基团和酸性基团两者，因此该化合物可为两性离子。由于柳氮磺吡啶的两性性质，因此有可能柳氮磺吡啶与酸以及碱形成盐。本公开描述了对柳氮磺吡啶的碱性盐(即，包含抗衡阴离子的ssz盐)和酸性盐(即，包含抗衡阳离子的ssz盐)的筛选结果，这些碱性盐和酸性盐提供了有利于开发和制备药物组合物及其使用方法的一种或多种期望特性。本公开的各方面包括柳氮磺吡啶的盐。在一些情况下，柳氮磺吡啶的盐具有结晶形式。例如，相比于柳氮磺吡啶的两性离子或游离酸形式，本主题的柳氮磺吡啶的结晶盐可表现出增强的水溶解度。当用于描述物质、组分或产品时，本文所用的术语“结晶”和相关术语意指该物质、组分或产品基本上是结晶，如通过x射线衍射、显微镜法、偏振光显微镜法或本领域的技术人员已知的其它已知的分析过程确定。参见，例如remington'spharmaceuticalsciences，第18版，mackpublishing，美国宾夕法尼亚州伊斯顿，第173卷(1990年)；theunitedstatespharmacopeia，第23版，第1843至1844页(1995年)。在某些情况下，例如，相比于柳氮磺吡啶的两性离子或游离酸形式，本主题的柳氮磺吡啶的结晶盐可表现出储存稳定性。应当理解，根据测试条件、纯度、设备以及本领域的技术人员已知的或文献中报道的其它常见变量，等同于本文描述的结晶形式的结晶形式可在合理的误差范围内显示出类似但不相同的分析特性。在一些实施方案中，本主题的盐为柳氮磺吡啶和酸的药学上可接受的碱性盐。柳氮磺吡啶的碱性盐是其中柳氮磺吡啶的碱性基团(例如，吡啶基n基团)被酸中和形成盐的盐。任何便利的酸均可用于制备本主题的盐(例如，如本文描述)。在一些情况下，用于制备本主题的盐的酸为有机磺酸。有机磺酸为式r-s(＝o)2-oh的有机硫化合物，其中r为有机含碳基团，诸如烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基。用于制备本主题的盐的有机磺酸包括但不限于苯磺酸、乙二磺酸、乙磺酸、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸和对-甲苯磺酸。在某些情况下，酸为苯磺酸。在某些情况下，酸为乙二磺酸。在某些情况下，酸为乙磺酸。在某些情况下，酸为甲磺酸。在某些情况下，酸为萘-1,5-二磺酸。在某些情况下，酸为对-甲苯磺酸。应当理解，柳氮磺吡啶与有机磺酸的碱性盐也可被称为柳氮磺吡啶磺化盐或柳氮磺吡啶磺酸盐，这些术语在本文中可互换使用。因此，在一些情况下，盐为柳氮磺吡啶苯磺酸盐。在某些实施方案中，柳氮磺吡啶的碱性盐为结晶。在一些实施方案中，结晶盐为柳氮磺吡啶苯磺酸(1:1)盐。结晶柳氮磺吡啶苯磺酸盐可具有通过x-射线粉末衍射图来表征的特定多晶型体形式。在某些情况下，结晶柳氮磺吡啶苯磺酸盐通过如图1中所示的x-射线粉末衍射图来表征。在某些情况下，结晶柳氮磺吡啶苯磺酸盐通过具有差示扫描量热法曲线图来表征，当从约25℃加热至约300℃时，该差示扫描量热法曲线图包括起始温度为约196℃和约204℃的两个吸热事件。本主题的盐的结晶形式可使用单晶数据、粉末x-射线衍射(pxrd)、差示扫描量热法(dsc)和/或热重量分析(tga)来表征。应当理解，本文描述和受权利要求书保护的数值是近似值。值内的变化可归因于设备校准、设备误差、材料纯度、晶体大小和样品大小等因素。此外，在仍然获得相同的结果时可能会有变化。例如，x-射线衍射值通常精确到+/-0.2度内，并且x-射线衍射图中的强度(包括相对强度)可根据所采用的测量条件而波动。类似地，dsc结果通常精确到约2℃内。因此，应当理解，本公开的结晶形式不限于提供与本文所公开的附图中描绘的表征图完全相同的表征图(即，pxrd、dsc和tga中的一者或多者)的结晶形式。提供与附图中描述的表征图基本上相同的表征图的任何结晶形式均落入本公开的范围内。探知基本上相同的表征图的能力在本领域的普通技术人员的能力范围内。在某些实施方案中，结晶盐为柳氮磺吡啶和有机胺碱(例如，有机伯、仲或叔氨基碱)的药学上可接受的酸性盐。任何便利的有机胺碱均可用于本主题的结晶盐(例如，如本文描述)。用于制备本主题的结晶盐的有机胺碱包括但不限于二乙胺、l-赖氨酸、三乙醇胺、氨基丁三醇、哌嗪、苄星、二乙醇胺和l-精氨酸。在某些实施方案中，碱选自二乙胺、l-赖氨酸、三乙醇胺和氨基丁三醇。在某些实施方案中，碱为二乙胺。在某些实施方案中，碱为l-赖氨酸。在某些实施方案中，碱为三乙醇胺。在某些实施方案中，碱为氨基丁三醇。在某些实施方案中，碱为哌嗪。在某些实施方案中，碱为苄星。在某些实施方案中，碱为二乙醇胺。在某些实施方案中，碱为l-精氨酸。在一些实施方案中，结晶盐为柳氮磺吡啶二乙胺(1:1)盐。在某些情况下，结晶柳氮磺吡啶二乙胺盐通过如图4中所示的x-射线粉末衍射图来表征。在某些情况下，结晶柳氮磺吡啶二乙胺盐通过具有差示扫描量热法曲线图来表征，当从约25℃加热至约300℃时，该差示扫描量热法曲线图包括起始温度为约191℃的一个吸热事件。在一些实施方案中，结晶盐为柳氮磺吡啶l-赖氨酸(1:1)盐。在某些情况下，结晶柳氮磺吡啶l-赖氨酸盐通过如图5中所示的x-射线粉末衍射图来表征。在某些情况下，结晶柳氮磺吡啶l-赖氨酸盐通过具有差示扫描量热法曲线图来表征，当从约25℃加热至约300℃时，该差示扫描量热法曲线图不包括吸热事件。在一些实施方案中，结晶盐为柳氮磺吡啶三乙醇胺(1:1)盐。在某些情况下，结晶柳氮磺吡啶三乙醇胺盐通过如图6中所示的x-射线粉末衍射图来表征。在某些情况下，结晶柳氮磺吡啶三乙醇胺盐通过具有差示扫描量热法曲线图来表征，当从约25℃加热至约300℃时，该差示扫描量热法曲线图包括起始温度为约154℃的一个吸热事件。在一些实施方案中，结晶盐为柳氮磺吡啶氨基丁三醇(1:1)盐。在某些情况下，结晶柳氮磺吡啶氨基丁三醇盐通过如图7中所示的x-射线粉末衍射图来表征。在某些情况下，结晶柳氮磺吡啶氨基丁三醇盐通过具有差示扫描量热法曲线图来表征，当从约25℃加热至约300℃时，该差示扫描量热法曲线图包括起始温度为约67℃和约123℃的吸热事件。本公开的各方面包括活性药物成分，这些活性药物成分包括主题结晶柳氮磺吡啶盐(例如，如本文描述)。活性药物成分是指适合用于配制成包括结晶柳氮磺吡啶盐(例如，如本文描述)的药物组合物的组合物，例如使用本主题的制备方法产生并任选地经受一步或多步进一步纯化步骤。在一些情况下，本主题的柳氮磺吡啶盐提供基本上不吸湿的组合物。出于多种原因，包括例如出于加工和储存的考虑，不吸湿的固体形式是期望的。在一些情况下，所谓“基本上不吸湿”意指在动态蒸汽吸附(dvs)循环之后，在90％rh下，吸附1.0重量％或更少的水，诸如0.9重量％或更少的水、0.8重量％或更少的水、0.7重量％或更少的水、0.6重量％或更少的水、0.5重量％或更少的水、0.4重量％或更少的水、0.3重量％或更少的水、0.2重量％或更少的水或0.1重量％或更少的水的组合物，例如如本文描述。在某些情况下，基本上不吸湿的结晶盐显示出xrpd图，该图示出了动态蒸汽吸附(dvs)循环之后结晶形式没有显著变化。相对于便利的柳氮磺吡啶的对照形式，例如游离酸或两性离子形式的柳氮磺吡啶，本主题的柳氮磺吡啶盐可提供增强的水溶解度。所谓“增强的水溶解度”意指在令人感兴趣的水性溶液中表现出统计意义上显著量的溶解度的柳氮磺吡啶形式，并且在一些情况下相对于柳氮磺吡啶的对照形式(例如，游离酸形式)的溶解度，表现出10％或更大，诸如20％或更大、30％或更大、40％或更大、50％或更大、60％或更大、70％或更大、80％或更大、90％或更大、100％或更大、200％或更大、500％或更大、600％或更大、700％或更大、800％或更大、900％或更大、1000％或更大或甚至更大的溶解度。可利用任何便利的方法来评估柳氮磺吡啶的溶解度，包括但不限于下文实验部分中描述的那些方法。在一些实施方案中，本主题的结晶盐在约ph7和约25℃下在水性缓冲液中的溶解度为0.1mg/ml或更大，诸如溶解度为0.2mg/ml或更大、0.3mg/ml或更大、0.4mg/ml或更大、0.5mg/ml或更大、1mg/ml或更大、2mg/ml或更大、3mg/ml或更大、4mg/ml或更大、5mg/ml或更大、6mg/ml或更大、7mg/ml或更大、8mg/ml或更大、9mg/ml或更大、10mg/ml或更大、15mg/ml或更大、20mg/ml或更大或甚至更大。在一些实施方案中，本主题的结晶盐在约25℃下在水性溶液(例如，水)中的溶解度为0.1mg/ml或更大，诸如溶解度为0.2mg/ml或更大、0.3mg/ml或更大、0.4mg/ml或更大、0.5mg/ml或更大、1mg/ml或更大、2mg/ml或更大、3mg/ml或更大、4mg/ml或更大、5mg/ml或更大、6mg/ml或更大、7mg/ml或更大、8mg/ml或更大、9mg/ml或更大、10mg/ml或更大、15mg/ml或更大、20mg/ml或更大或甚至更大。在一些情况下，主题柳氮磺吡啶盐提供稳定的组合物。所谓“稳定的”或“稳定性”意指组合物在常规的温度和湿度储存条件下(例如，如本文描述，例如，当保持在25℃下时)在延长的时间段内是化学稳定的和/或物理稳定的。所谓“延长的时间段”意指1个月或更长，诸如2个月或更长、3个月或更长、4个月或更长，包括6个月或更长，例如，1年或更长、1.5年或更长等。化学稳定性是指这样的降解，其中柳氮磺吡啶活性剂或其盐的化学性质例如经由降解成该化合物的活性较低或非活性的结构片段和衍生物而改变。化学稳定的组合物的含量和杂质水平在储存时保持不变。物理稳定性是指盐的物理特性的降解，例如盐的结晶形式(例如，多晶型体)从一种形式变为另一种形式，在一些情况下，该另一种形式可能化学稳定性较低或吸湿性较高。在一些情况下，本主题的结晶盐是多晶型稳定的。在某些情况下，盐的多晶型稳定性使得在暴露于大致40℃和约75％下1周或更久，诸如2周或更久、3周或更久、4周或更久、6周或更久、2个月或更久、3个月或更久、4个月或更久、5个月或更久或甚至6个月或更久之后，至少90重量％，诸如至少91重量％、至少92重量％、至少93重量％、至少94重量％、至少95重量％、至少96重量％、至少97重量％、至少98重量％、至少99重量％的盐保持其晶体形式。本公开的各方面包括药物组合物，该药物组合物包含柳氮磺吡啶的主题结晶盐(例如，如本文描述)和药学上可接受的媒介物。在某些情况下，本主题的药物组合物是储存稳定的。所谓“储存稳定的”意指盐和组合物可储存延长的时间段，而不会有显著的相分离和/或柳氮磺吡啶活性剂的活性的显著降低。在某些实施方案中，当保持在25℃下时，本主题的盐和组合物稳定2个月或更久，诸如3个月或更久、4个月或更久，包括6个月或更久，例如，1年或更久、1.5年或更久等。所谓短语“不显著降低柳氮磺吡啶活性剂的活性”意指在储存期结束时，与储存期开始相比，柳氮磺吡啶活性剂的活性降低少于约10％，诸如9％或更低、8％或更低、7％或更低、6％或更低、5％或更低、4％或更低、3％或更低、2％或更低或1％或更低的活性降低。在某些实施方案中，当保持在25℃下时，组合物在延长的时间段内基本上不表现出结晶形式的变化，其中所谓的“延长的时间段”意指1个月或更久，诸如2个月或更久、3个月或更久、4个月或更久，包括6个月或更久，例如1年或更久、1.5年或更久等。在某些情况下，“储存稳定的”组合物是相对于储存之前存在的柳氮磺吡啶的水平，在40℃/75％相对湿度(rh)下储存1周或更久之后，将柳氮磺吡啶在组合物中的水平保持在95％或更高的组合物，诸如相对于储存之前存在的柳氮磺吡啶的水平，柳氮磺吡啶的水平为96％或更高、97％或更高、98％或更高或99％或更高。可利用任何便利的方法来评估柳氮磺吡啶的水平，包括但不限于如下文实验部分中描述的hplc纯度分析方法。在一些实施方案中，本主题的组合物在约40℃和约75％相对湿度(rh)下储存之后稳定储存2周或更久，诸如3周或更久、4周或更久、6周或更久、2个月或更久、3个月或更久、4个月或更久、5个月或更久或甚至6个月或更久，例如相对于储存之前存在的柳氮磺吡啶的水平，柳氮磺吡啶的水平保持在95％或更高、96％或更高、97％或更高、98％或更高或99％或更高。在一些情况下，储存稳定性是指组合物中柳氮磺吡啶的化学稳定性。在某些情况下，储存稳定性还可指柳氮磺吡啶的结晶盐形式的物理稳定性，例如柳氮磺吡啶的结晶盐形式不恢复成游离酸或两性离子柳氮磺吡啶。所谓“增强的稳定性”意指包括柳氮磺吡啶的表现出统计意义上显著量的柳氮磺吡啶活性剂的化学稳定性增加的形式的组合物，并且在一些情况下相对于柳氮磺吡啶的对照形式(例如，游离酸形式)的半衰期，表现出10％或更大，诸如20％或更大、30％或更大、40％或更大、50％或更大、60％或更大、70％或更大、80％或更大、90％或更大、100％或更大或甚至更大的半衰期。可利用任何便利的方法来评估柳氮磺吡啶的降解，包括但不限于如下文实验部分中描述的hplc纯度分析方法。所谓“增强的水溶解度”意指在令人感兴趣的水性溶液中表现出统计意义上显著量的溶解度的柳氮磺吡啶形式，并且在一些情况下相对于柳氮磺吡啶的对照形式(例如，游离酸形式)的溶解度，表现出10％或更大，诸如20％或更大、30％或更大、40％或更大、50％或更大、60％或更大、70％或更大、80％或更大、90％或更大、100％或更大、200％或更大、500％或更大、600％或更大、700％或更大、800％或更大、900％或更大、1000％或更大或甚至更大的溶解度。可利用任何便利的方法来评估柳氮磺吡啶的溶解度，包括但不限于下文实验部分中描述的那些方法。本主题的药物组合物的另外方面及其使用方法在以下部分中描述。使用方法本文描述的柳氮磺吡啶组合物可用于多种方法中。本公开的各方面包括一种方法，该方法包括将治疗有效量的柳氮磺吡啶盐或药物组合物(例如，如本文描述)施用于对其有需要的受试者，以治疗或预防令人感兴趣的疾病或病症。所谓“治疗有效量”意指足以引起期望生物效应(例如，癫痫的治疗或预防)的化合物浓度。其中柳氮磺吡啶用于治疗的令人感兴趣的任何便利的疾病和适应症可根据本主题的方法靶向。可根据本主题的方法靶向治疗的令人感兴趣的示例性疾病和病症包括但不限于神经相关疾病(例如，癫痫)、神经退行性疾病、炎性病症和癌症。术语“治疗”(“treatment”、“treating”)等是指获得期望的药理学和/或生理效应。就完全或部分预防疾病或其症状而言，该效应可以是预防性的，并且/或者就疾病和/或可归因于该疾病的不利影响的部分或完全治愈而言，该效应可以是治疗性的。如本文所用，术语“治疗”(“treating”、“treatment”)、“治疗的”或“疗法”不一定意指疾病或病症的完全治愈或消除。疾病或病症的任何不期望的体征或症状在任何程度上的任何减轻可被认为是治疗和/或疗法。此外，治疗可包括可使患者的整体健康或外观感觉恶化的行为。如本文所用，“治疗”涵盖哺乳动物(在一些情况下为人)疾病的任何治疗，并且包括：(a)预防疾病或医学病症发生，诸如受试者的预防性治疗；(b)改善疾病或医学病症，诸如消除患者的疾病或医学病症或使患者的疾病或医学病症消退；(c)抑制疾病或医学病症，例如通过减缓或阻止患者的疾病或医学病症的发展；或者(d)减轻患者的疾病或医学病症的症状。在一些情况下，该方法延缓与疾病相关联的症状的发生。在某些情况下，该方法降低了与疾病相关联的症状的严重程度。在一些情况下，治疗(treating或treatment)包括以下中的一者或多者：(1)限制、抑制或降低失能累积速率和/或运动神经元功能的丧失；(2)延缓疾病的进展，诸如神经性疼痛、由疼痛性糖尿病性神经病变引起神经性疼痛，或神经性疼痛表现为感觉迟钝，或神经性疼痛表现为触诱发痛；类风湿性关节炎或强直性脊柱炎；癫痫和癫痫发作障碍、p-ms或als；(3)限制、抑制或降低神经元功能紊乱和/或肌肉萎缩；(4)限制或阻止其发展；(5)缓解疾病，即，使癫痫和癫痫发作障碍、p-ms或als消退；(6)降低或预防失能累积和/或运动神经元功能丧失的复发；(7)降低或预防神经元功能紊乱和/或肌肉萎缩的复发；(8)缓和疾病的症状；(9)增加癫痫和癫痫发作障碍、p-ms或als发作之后的存活率；并且/或者(10)减轻神经炎症。可根据本主题的方法靶向治疗的令人感兴趣的神经相关疾病包括但不限于癫痫，诸如癫痫的严重亚型和/或难治性癫痫，例如dravet综合征、lennox-gastaut综合征、doose综合征、west综合征和/或难治性癫痫的其它形式。存在大量癫痫的亚型。虽然癫痫的所有形式都令人痛苦，但是癫痫的一些亚型比其它亚型更为严重。所谓“严重”或“难治性”是提及例如顽固的和/或通过癫痫持续状态发作来表征的癫痫的亚型。在一些实施方案中，受试者被诊断为患有顽固性癫痫发作。顽固性癫痫发作是无法通过治疗来控制的。这些癫痫发作有时也称为“不受控制”或“难治性”。可根据本主题的方法靶向治疗的癫痫的亚型包括但不限于dravet综合征、lennox-gastaut综合征、doose综合征、west综合征和/或难治性癫痫的其它类型。在某些情况下，受试者患有难治性癫痫，诸如angelman综合征、良性中央回癫痫、cdkl5障碍、儿童和青少年失神性癫痫、doose综合征、dravet综合征、肌阵挛失神性癫痫、glut1缺陷综合征、婴儿痉挛和west综合征、青少年肌阵挛癫痫、lafora型进行性肌阵挛癫痫、landau-kleffner综合征、lennox-gastaut综合征、大田原综合征、panayiotopoulos综合征、pcdh19癫痫、rasmussen综合征、20号环状染色体综合征、反射性癫痫、tbck相关的id综合征、下丘脑错构瘤、额叶癫痫、仅有全面性强直-阵挛发作的癫痫、进行性肌阵挛癫痫、颞叶癫痫、结节性硬化复合症、局灶性皮质发育不良和癫痫性脑病。在该方法的另一个方面，癫痫发作疾病或障碍选自儿童和青少年失神性癫痫、婴儿痉挛和west综合征、青少年肌阵挛癫痫、额叶癫痫、仅有全面性强直-阵挛发作的癫痫、进行性肌阵挛癫痫、颞叶癫痫、结节性硬化复合症、rasmussen综合征、下丘脑错构瘤、局灶性皮质发育不良、癫痫性脑病和长期癫痫相关肿瘤(leat)，例如神经节神经胶质瘤、少突胶质细胞瘤和胚胎发育不良性神经上皮瘤(dnet)。在某些实施方案中，使用柳氮磺吡啶盐组合物进行治疗的本主题的方法可显著地：(1)降低受试者脊髓中神经炎性细胞的水平，包括活化的小胶质细胞和活化的星形胶质细胞；(2)增加绝对存活率和确定性神经疾病发作之后的存活率；并且/或者(3)预防视神经炎中的髓鞘脱失。在某些情况下，该方法在神经退行性病变的小鼠模型中进行。可根据本主题的方法靶向治疗的神经退行性疾病包括但不限于亚历山大病、阿尔茨海默病(ad)、额颞痴呆、hiv相关痴呆和其它痴呆、肌萎缩侧索硬化、癫痫、亨廷顿病(hd)、缺血性中风、运动神经元疾病(mnd)、神经性疼痛、帕金森病(pd)和pd相关障碍、朊病毒病、rett综合征、脊髓性肌肉萎缩症(sma)、脊髓小脑性共济失调(sca)、外伤性脑损伤和结节性硬化症。在一些情况下，神经退行性疾病或障碍为进行性多发性硬化症(p-ms)、肌萎缩侧索硬化(als)，或者为神经性疼痛。可根据本主题的方法靶向治疗的炎性疾病和病症包括但不限于炎性肠病，诸如溃疡性结肠炎和克罗恩病、炎性关节炎疾病诸如强直性脊柱炎、类风湿性关节炎和牛皮癣性关节炎。在某些情况下，本主题的盐和组合物用于治疗炎性疾病或病症，诸如类风湿性关节炎。可根据本主题的方法靶向治疗的令人感兴趣的癌症包括但不限于神经胶质肿瘤、成胶质细胞瘤、淋巴瘤、胰腺癌等。在一些实施方案中，组合物以能有效降低柳氮磺吡啶副作用发生的剂量和/或频率施用。此类副作用可包括食欲不振、恶心、头痛、皮疹、骨髓抑制、肝脏问题和肾脏问题。用包含柳氮磺吡啶的药物组合物治疗各种令人感兴趣的疾病(例如，如本文描述)的一个挑战是常规柳氮磺吡啶制剂的不良口服生物利用率。例如，口服剂量的azulfidine中仅15％的柳氮磺吡啶被吸收到血流中(参见，azulfidine柳氮磺吡啶片剂标签，lab-0241-3.0，2009年10月修订)。一般来讲，因为与令人感兴趣的疾病相关的作用位点处的柳氮磺吡啶的水平(例如，如本文描述)与血浆中的柳氮磺吡啶的量成比例，所以常规柳氮磺吡啶制剂的不良生物利用率限制了到达一些作用位点的柳氮磺吡啶的量。例如，在令人感兴趣的神经退行性疾病中，作用位点可以是脊髓。因此，使用常规柳氮磺吡啶制剂来治疗令人感兴趣的疾病(例如，神经疾病或神经退行性疾病)将需要施用较大口服剂量的柳氮磺吡啶。这可使患者暴露于胃肠道中高水平的柳氮磺吡啶并在血浆中产生高水平的磺胺吡啶，从而增加了潜在的毒性和副作用。磺胺吡啶在20世纪40年代和50年代用作人的抗菌剂，是磺胺类药物的成员。如医学综述中所报道的，磺胺吡啶会在3％至8％的接受者中引起过敏反应，表现为瘙痒、红疹、荨麻疹或红色肿块、咽喉肿胀、呕吐、胃痉挛、腹泻，并且在一些情况下表现为stevens-johnson综合征。粒细胞缺乏症是磺胺吡啶的罕见但严重的副作用，会增加全身感染的风险。本公开通过使用用于治疗令人感兴趣的任何疾病(例如，如本文描述)的本主题的组合物来提供改善的柳氮磺吡啶的口服生物利用率，从而解决这些问题等。增加此类生物利用率将允许柳氮磺吡啶的给药水平更低，其进一步的有益效果是限制胃肠暴露于柳氮磺吡啶和全身暴露于磺胺吡啶。在一个方面，提供了通过施用治疗有效量的如本文所公开的药物组合物来限制胃肠暴露于柳氮磺吡啶和全身暴露于磺胺吡啶的方法。本文所公开的制剂可增加柳氮磺吡啶在治疗任何便利的疾病中的治疗指数。本申请提供了使用其中柳氮磺吡啶的溶解度和/或生物利用率已增加的组合物来治疗各种疾病和障碍的方法。本主题的方法的各方面包括将本主题的柳氮磺吡啶盐与abcg2抑制剂共施用，该abcg2抑制剂可为柳氮磺吡啶活性剂提供期望的体内药代动力学特性。共施用意在包括本主题的柳氮磺吡啶盐与abcg2抑制剂的同时或顺序施用。因此，abcg2抑制剂可作为与柳氮磺吡啶盐相同的组合物的一部分施用或单独施用。在某些实施方案中，提供了用于治疗患者的疾病或障碍(例如，如本文描述)的方法，该方法包括给患者口服一种或多种药物组合物，该一种或多种药物组合物包含治疗有效量的柳氮磺吡啶盐(例如，如本文描述)和单独或一起的abcg2抑制剂。在一些实施方案中，该方法包括给有需要的患者口服药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的柳氮磺吡啶盐、abcg2抑制剂、任选的聚合物和药学上可接受的赋形剂，其中疾病或障碍为神经相关疾病、神经退行性疾病、炎性病症和癌症(例如，如本文描述)。术语abcg2抑制剂是atp结合盒亚家族g成员2的首字母缩略词。atp结合盒亚家族g成员2是在人中由abcg2基因编码的蛋白质，参见allikmetsr等人，hummolgenet.，第5卷：第1649至1655页(1997年)以及doylel.等人procnatlacadsciusa.，第95卷：第15665-15670页(1999年)。abcg2也被命名为cdw338(分化簇w338)。由该基因编码的膜相关蛋白质包括在atp结合盒(abc)转运蛋白超家族中。abc蛋白质跨细胞外膜和细胞内膜转运各种分子。abc基因分为七个不同的亚家族(abc1、mdr/tap、mrp、ald、oabp、gcn20、white)。abcg2蛋白质是white亚家族的成员。另选地称为乳腺癌耐药蛋白质，该蛋白质用作异种生物转运蛋白，其可在对化学治疗剂(包括米托蒽醌和喜树碱类似物)的多药耐药中起作用。可用于本主题的方法和组合物的abcg2抑制剂的示例包括但不限于n-[4-[2-(3,4-二氢-6,7-二甲氧基-2(1h)-异喹啉基)乙基]苯基]-9,10-二氢-5-甲氧基-9-氧代-4-吖啶甲酰胺(elecridar)；2-氯-n-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺酰基)苯甲酰胺(hhantag691)；(3s,6s,12as)-1,2,3,4,6,7,12,12a-八氢-9-甲氧基-6-(2-甲基丙基)-1,4-二氧杂吡嗪并[1',2':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-3-丙酸1,1-二甲基乙酯(雷特格韦)；n-(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺(伊马替尼)；烟曲霉毒素c；4-[4-[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰氨基]苯氧基]-n-甲基吡啶-2-甲酰胺；4-甲基苯磺酸(索拉非尼)；(1e,6e)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮(姜黄素)和新生霉素钠。在一些情况下，本主题的药物组合物可包含聚合物。所用的聚合物可为生物相容性的、药学上可接受的和水溶性的。该聚合物可为乙烯基吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物，并且因此可为水溶性的任何pvpva聚合物，包括pvpva64。在一些情况下，abcg2抑制剂选自生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(tpgs)、聚山梨酸酯(tween)和pluronic。在某些方面，abcg2抑制剂为tpgs。在一些情况下，abcg2抑制剂是非离子化合物。在某些情况下，abcg2抑制剂为gras化合物。在一些情况下，abcg2选自tpgs、托可索仑(例如，tpgs)和聚山梨酸酯、聚山梨酸酯-20(tween-20)、brij30、聚氧乙烯蓖麻油(cremphorel)和pluronic化合物、pluronicp85和pluronicl21。在一些方面，药物制剂为固体剂量制剂，其中该制剂包含选自pvpva64或hpmcas的聚合物。在另一个方面，药物制剂为不包含聚合物诸如pvpva64或hpmcas的液体制剂。在一些方面，制剂包含单位剂量在1mg至500mg之间的abcg2抑制剂，诸如tpgs，诸如10mg、100mg、200mg、300mg、400mg或500mg。在一些方面，药物组合物中柳氮磺吡啶与pvpva64或hpmcas的比率为约20:80重量/重量至50:50重量/重量或约25:75重量/重量。在另一个方面，柳氮磺吡啶盐的体外溶解度为至少500μg/ml。在又一个方面，柳氮磺吡啶盐的体外溶解度在约500μg/ml至11,500μg/ml之间。在某些实施方案中，本主题的药物组合物包含柳氮磺吡啶盐(例如，如本文描述)和abcg2外排转运蛋白的抑制剂(即，abcg2外排抑制剂或abcg2抑制剂)。在一些情况下，组合物可用于治疗神经退行性疾病和障碍。在一个方面，abcg2外排抑制剂选自pluronicp85、tween20、e-tpgs(tpgs)、pluronic85、brij30、pluronicl81、tween80和peo-ppo或它们的混合物。在另一个方面，abcg2抑制剂为tpgs或tween20或它们的混合物。在另一个方面，abcg2抑制剂为tpgs。在一个变型中，组合物包含一种abcg2抑制剂或两种或更多种abcg2抑制剂的混合物。本主题的组合物和方法可提供柳氮磺吡啶活性物质的期望的体内药代动力学特性和参数。根据应用，具有改善的或等效的cmax、tmax、t1/2和/或生物利用率的药物制剂可用于本主题的方法中。与用等摩尔量的柳氮磺吡啶的两性离子或游离碱形式制成的相同制剂所观察到的药代动力学参数相比，本主题的制剂的药代动力学曲线可具有一种或多种药代动力学参数得到改善的药代动力学曲线。用于比较制剂的有用药代动力学参数包括最大血液治疗浓度(cmax)、达到cmax的时间(tmax)、血液浓度达到cmax的1/2的时间(t1/2)和生物利用率(ba)。ba可通过确定血液治疗浓度相对于时间图表的曲线下面积(auc)来测量。对于药物组合物之间的比较分析，药代动力学参数可单独地或以各种组合进行比较。在某些实施方案中，abcg2抑制剂的存在使柳氮磺吡啶盐的口服生物利用率比施用相同剂量水平的柳氮磺吡啶的对照样品之后的柳氮磺吡啶的血浆水平高至少25％、至少50％、至少100％、至少150％、至少200％、至少250％或至少300％，如在血浆中测量的。在一个实施方案中，包含柳氮磺吡啶和abcg2抑制剂的组合物为固体口服剂量。在其它实施方案中，柳氮磺吡啶和abcg2抑制剂包括液体悬浮液或溶液。在某些实施方案中，abcg2抑制剂占总药物组合物的0.01重量％至90重量％，诸如0.01重量％或更大，诸如0.05重量％或更大、0.1重量％或更大、0.5重量％或更大、1重量％或更大、5重量％或更大、10重量％或更大、20重量％或更大、30重量％或更大、40重量％或更大或50重量％或更大。在某些实施方案中，abcg2抑制剂在治疗组合物中相对于柳氮磺吡啶盐占0.01重量％至200重量％，诸如相对于柳氮磺吡啶盐(即abcg2抑制剂：柳氮磺吡啶盐)占0.01重量％、0.05重量％、0.1重量％、0.5重量％、1重量％、5重量％、10重量％、20重量％、30重量％、40重量％和50重量％。可根据涉及本主题的柳氮磺吡啶盐与abcg2抑制剂共施用的本主题的方法靶向治疗的令人感兴趣的神经相关疾病包括但不限于：癫痫，诸如癫痫的严重亚型和/或难治性癫痫，例如dravet综合征、lennox-gastaut综合征、doose综合征、west综合征、以及/或者难治性癫痫的其它形式，诸如angelman综合征、良性中央回癫痫、cdkl5障碍、儿童和青少年失神性癫痫、doose综合征、dravet综合征、肌阵挛失神性癫痫、glut1缺陷综合征、婴儿痉挛和west综合征、青少年肌阵挛癫痫、lafora型进行性肌阵挛癫痫、landau-kleffner综合征、lennox-gastaut综合征、大田原综合征、panayiotopoulos综合征、pcdh19癫痫、rasmussen综合征、20号环状染色体综合征、反射性癫痫、tbck相关的id综合征、下丘脑错构瘤、额叶癫痫、仅有全面性强直-阵挛发作的癫痫、进行性肌阵挛癫痫、颞叶癫痫、结节性硬化复合症、局灶性皮质发育不良和癫痫性脑病。在该方法的另一个方面，癫痫发作疾病或障碍选自儿童和青少年失神性癫痫、婴儿痉挛和west综合征、青少年肌阵挛癫痫、额叶癫痫、仅有全面性强直-阵挛发作的癫痫、进行性肌阵挛癫痫、颞叶癫痫、结节性硬化复合症、rasmussen综合征、下丘脑错构瘤、局灶性皮质发育不良和癫痫性脑病。可根据涉及本主题的柳氮磺吡啶盐与abcg2抑制剂共施用的本主题的方法靶向治疗的神经退行性疾病包括但不限于：亚历山大病、阿尔茨海默病(ad)、额颞痴呆、hiv相关痴呆和其它痴呆、肌萎缩侧索硬化、癫痫、亨廷顿病(hd)、缺血性中风、运动神经元疾病(mnd)、神经性疼痛、帕金森病(pd)和pd相关障碍、朊病毒病、rett综合征、脊髓性肌肉萎缩症(sma)、脊髓小脑性共济失调(sca)、外伤性脑损伤、结节性硬化症、进行性多发性硬化(p-ms)、肌萎缩侧索硬化(als)和神经性疼痛。可根据涉及本主题的柳氮磺吡啶盐与abcg2抑制剂共施用的本主题的方法靶向治疗的炎性疾病和病症包括但不限于：炎性肠病，诸如溃疡性结肠炎和克罗恩病、炎性关节炎疾病诸如强直性脊柱炎、类风湿性关节炎和牛皮癣性关节炎。可根据涉及本主题的柳氮磺吡啶盐与abcg2抑制剂共施用的本主题的方法靶向治疗的令人感兴趣的癌症包括但不限于：神经胶质肿瘤、成胶质细胞瘤、淋巴瘤、胰腺癌等。在涉及将本主题的柳氮磺吡啶盐与abcg2抑制剂共施用的本主题的方法的一些实施方案中，癫痫发作的疾病或障碍选自angelman综合征、良性中央回癫痫、cdkl5障碍、儿童和青少年失神性癫痫、doose综合征、dravet综合征、肌阵挛失神性癫痫、glut1缺陷综合征、婴儿痉挛和west综合征、青少年肌阵挛癫痫、lafora型进行性肌阵挛癫痫、landau-kleffner综合征、lennox-gastaut综合征、大田原综合征、panayiotopoulos综合征、pcdh19癫痫、rasmussen综合征、20号环状染色体综合征、反射性癫痫、tbck相关的id综合征、下丘脑错构瘤、额叶癫痫、仅有全面性强直-阵挛发作的癫痫、进行性肌阵挛癫痫、颞叶癫痫、结节性硬化复合症、局灶性皮质发育不良和癫痫性脑病。在该方法的另一个方面，癫痫发作疾病或障碍选自儿童和青少年失神性癫痫、婴儿痉挛和west综合征、青少年肌阵挛癫痫、额叶癫痫、仅有全面性强直-阵挛发作的癫痫、进行性肌阵挛癫痫、颞叶癫痫、结节性硬化复合症、rasmussen综合征、下丘脑错构瘤、局灶性皮质发育不良、癫痫性脑病和长期癫痫相关肿瘤(leat)，例如神经节神经胶质瘤、少突胶质细胞瘤和胚胎发育不良性神经上皮瘤(dnet)。在涉及将本主题的柳氮磺吡啶盐与abcg2抑制剂共施用的本主题的方法的一些方面，神经退行性疾病选自进行性多发性硬化和其它脱髓鞘疾病，包括但不限于急性播散性脑脊髓炎、肾上腺脑白质营养不良、肾上腺脊髓神经病、慢性轴突性神经病、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病或cidp、慢性复发性多神经病、视神经脊髓炎、guillian-barre综合征、hiv诱导的cidp、leber遗传性视神经病、cidp的lewissumner变体、多灶性获得性脱髓鞘感觉和运动神经病、多灶性运动神经病、视神经脊髓炎、视神经炎、副蛋白血症神经病脱髓鞘神经病、热带痉挛性截瘫、肌萎缩侧索硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、癫痫和其它癫痫发作障碍，包括但不限于angelman综合征、良性中央回癫痫、cdkl5障碍、儿童和青少年失神性癫痫、doose综合征、dravet综合征、肌阵挛失神性癫痫、glut1缺陷综合征、婴儿痉挛和west综合征、青少年肌阵挛癫痫、lafora型进行性肌阵挛癫痫、landau-kleffner综合征、lennox-gastaut综合征、大田原综合征、panayiotopoulos综合征、pcdh19癫痫、rasmussen综合征、20号环状染色体综合征、反射性癫痫、tbck相关的id综合征、下丘脑错构瘤、额叶癫痫、仅有全面性强直-阵挛发作的癫痫、进行性肌阵挛癫痫、颞叶癫痫、癫痫性脑病、局灶性皮质发育不良和结节性硬化复合症、神经性疼痛、亨廷顿病、缺血性中风、外伤性脑损伤、脑震荡、rett综合征、额颞痴呆、hiv相关痴呆和亚历山大病。在某些实施方案中，本申请公开了适合用于静脉内(iv)给药的制剂形式的包含柳氮磺吡啶的药物组合物。在一个方面，iv制剂包含abcg2抑制剂。这些制剂适合用于急性护理治疗，尤其用于治疗缺血性中风、外伤性脑损伤、癫痫发作障碍和脱髓鞘疾病。在一些实施方案中，施用单剂量的本主题的化合物。在其它实施方案中，施用多剂量的本主题的化合物。在一段时间内施用多剂量的情况下，本主题的化合物在一段时间内以每天两次(qid)、每天一次(qd)、每隔一天一次(qod)、每三天一次、每周三次(tiw)或每周两次(biw)施用。例如，化合物在一天至约2年或更久的一段时间内以qid、qd、qod、tiw或biw施用。例如，根据各种因素，将化合物以任何上述频率施用一周、两周、一个月、两个月、六个月、一年或两年或更久。在某些实施方案中，提供了用于治疗患者的方法，这些方法包括给患者口服施用包含柳氮磺吡啶盐的药物组合物，其中该药物组合物的剂量足以保持至少8μg/ml的柳氮磺吡啶血浆水平，每天至少共14小时。在某些实施方案中，每天将至少8μg/ml血浆水平的柳氮磺吡啶保持在总共21至24(包括端值)小时之间。在某些实施方案中，每天将至少8μg/ml血浆水平的柳氮磺吡啶保持24小时。在某些实施方案中，对于给定的时间量，或对于整个给药间隔，药物组合物的剂量足以使柳氮磺吡啶的血浆水平保持在约8μg/ml至30μg/ml之间(包括端值)，或在约8μg/ml至16μg/ml之间(包括端值)，或在约10μg/ml至16μg/ml之间(包括端值)。出于本专利申请的目的，如果在给药间隔结束时(但在接下来的任何施用柳氮磺吡啶之前)柳氮磺吡啶的水平达到或高于指定水平，则认为“整个给药间隔”条件得到满足。在某些实施方案中，药物组合物的剂量足以在患者体内产生在约8μg/ml至30μg/ml之间、约10μg/ml至30μg/ml之间、约8μg/ml至16μg/ml之间或约8μg/ml至12μg/ml之间(包括端值)的柳氮磺吡啶的血浆水平；对于整个给药间隔产生至少10μg/ml或16μg/ml的柳氮磺吡啶的血浆水平。增加柳氮磺吡啶的血浆水平的一种方法是将更高日剂量的常规柳氮磺吡啶制剂施用于患者。在人中，柳氮磺吡啶的血浆水平与口服剂量成比例，例如khan等人，gut，第21卷：第232-240页(1980年)。在某些实施方案中，本公开提供了用于治疗患者的方法，这些方法包括给患者口服施用包含柳氮磺吡啶、abcg2抑制剂和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中柳氮磺吡啶盐的总日剂量在约2.5克与8克之间，或在约3克至5克之间(包括端值)；或约3克、约4克或约5克。在某些实施方案中，受试者为人。如本文所用，术语“宿主”、“受试者”、“个体”和“患者”可互换使用，并且是指根据所公开的方法需要此类治疗的任何哺乳动物。示例性哺乳动物包括但不限于人、家畜(例如，狗、猫等)、农场动物(例如，牛、绵羊、猪、马等)或实验室动物(例如，猴、大鼠、小鼠、兔、豚鼠等)。在某些实施方案中，受试者为人。“患者”是指人和非人受试者，尤其是哺乳动物受试者。本主题的药物组合物的施用可以是全身的或局部的。在某些实施方案中，施用于哺乳动物将导致柳氮磺吡啶的全身释放(例如，释放到血流中)。施用方法可包括：肠道途径，诸如口服、口颊、舌下和直肠；局部施用，诸如透皮和真皮内；以及肠胃外施用。适合的肠胃外途径包括经由皮下注射针或导管注射，例如静脉注射、肌内注射、皮下注射、真皮内注射、腹膜内注射、动脉内注射、心室内注射、鞘内注射，以及前房注射和非注射途径，诸如阴道内直肠或鼻腔施用。在某些实施方案中，本公开的组合物口服施用。在某些实施方案中，可能有利的是将本发明的一种或多种化合物局部施用于需要治疗的区域。这可例如通过在局部施用期间局部输注，通过注射，使用导管，使用栓剂或使用植入物来实现，所述植入物为多孔的、无孔的或凝胶状材料，包括膜，诸如硅橡胶膜或纤维。本发明方法中施用的柳氮磺吡啶的剂量可配制成任何药学上可接受的剂型，包括但不限于口服剂型，诸如片剂，包括口腔崩解片剂、胶囊剂、锭剂、口服溶液剂或糖浆剂，口服乳剂、口服凝胶剂、口腔膜剂、口颊液体、例如用于悬浮液的粉末等；可注射剂型；透皮剂型，诸如透皮贴剂、膏剂、霜膏；吸入剂型；和/或经鼻、经直肠、经阴道施用的剂型。此类剂型可被配制用于每天施用一次，或用于每天多次施用(例如每天施用2次、3次或4次)。可使用任何便利的方法将所施用的化合物的量确定为足以与药学上可接受的稀释剂、载体或媒介物相关联来产生期望效应的量。本公开的单位剂型的规格将取决于所采用的特定化合物和待实现的效应，以及与宿主中的每种化合物相关联的药效学。在本公开的上下文中施用于动物(特别是人)的剂量应足以在合理的时间范围内(例如，如本文更详细地描述)在动物中实现预防性或治疗性应答。在代表性实施方案中，每天约0.01mg至约140mg/kg体重的剂量水平是有用的，或者另选地每位患者每天约0.5mg至约7g的剂量水平是有用的。剂量将取决于多种因素，包括所采用的特定盐、动物病症和动物体重，以及病的严重程度和疾病的阶段。剂量的大小还将由施用特定盐可能伴随的任何不利副作用的存在、性质和程度来确定。在某些实施方案中，化合物作为药物制备物施用。在本发明的实施方案中，可采用任何有效剂量的本主题的柳氮磺吡啶盐或组合物。可与载体材料混合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主和特定的施用模式而变化。例如，旨在用于人口服施用的制剂可包含0.5mg至5g的活性剂，该活性剂与适当且便利量的载体材料配混，该载体材料可在总组合物的约5％至约95％之间变化。剂量单位形式通常包含在约1mg至约500mg之间的活性成分，诸如25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。在一些实施方案中，提供了一种药物组合物(例如，如本文描述)，其中药物组合物已被配制成使得柳氮磺吡啶盐的体外溶解度在约500μg/ml至约11,500μg/ml之间；或在约500μg/ml至约7,500μg/ml之间、在约500μg/ml至约5,500μg/ml之间、在约500μg/ml至约2500μg/ml之间、在约2300μg/ml至11,500μg/ml之间；或为至少500μg/ml、1200μg/ml或2300μg/ml。在一个方面，溶解度使用任何便利的方法在ph5.5下确定。在一些方面，柳氮磺吡啶的“体外溶解度”被认为是90分钟时的cmaxib。在某些情况下，药物组合物包含柳氮磺吡啶、abcg2抑制剂和药学上可接受的赋形剂。联合疗法包括施用包含本主题的组合物和一种或多种附加药剂的单一药物剂量制剂；以及以其自己单独的药物剂量制剂施用本主题的组合物和一种或多种附加药剂。例如，主题组合物和具有抗癫痫活性的附加药剂活性物质可以单一剂量组合物(诸如混合的制剂)一起施用于患者，或者每种药剂可以单独的剂量制剂施用。在使用单独的剂量制剂的情况下，本主题的组合物和一种或多种附加试剂可同时施用，或在单独交错的时间例如顺序地施用。用于本公开的联合疗法中的令人感兴趣的抗癫痫剂包括但不限于乙酰唑胺、卡马西平、氧异安定、氯硝西泮、醋酸艾司利卡西平、乙琥胺、加巴喷丁、拉科酰胺、拉莫三嗪、左乙拉西坦、硝基安定、奥卡西平、吡仑帕奈、吡拉西坦、苯巴比妥、苯妥英、普瑞巴林、扑米酮、瑞替加滨、卢非酰胺、丙戊酸钠、司替戊醇、噻加宾、托吡酯、氨己烯酸和唑尼沙胺。在联合疗法的某些方面，将米托蒽醌、芬戈莫德、马赛替尼、西尼莫德、tcelna、富马酸二甲酯、阿仑单抗、拉喹莫德、达利珠单抗、奥美珠单抗、克拉屈滨、达利珠单抗、那他珠单抗、坎帕斯、利妥昔单抗、芬戈莫德、硫唑嘌呤或异丁司特施用于患有p-ms的患者(或与其共施用)。在一些实施方案中，用于治疗患有神经退行性疾病或障碍的患者的方法包括将有效量的除柳氮磺吡啶之外的体系xc-抑制剂施用于患者。在某些实施方案中，体系xc-抑制剂选自(s)-4-羧基苯基甘氨酸、2-羟基-5-((4-(n-吡啶-2-基氨磺酰基)苯基)乙炔基)苯甲酸、氨基己二酸(aaa)、4-(1-(2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)亚肼基)乙基)-5-(4(三氟甲基)苄基)异噁唑-3-羧酸、5-苄基-4-(1-(2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)亚肼基)乙基)异噁唑-3-羧酸和2-羟基-5-[2-[4-[(3-甲基吡啶-2-基)氨磺酰]苯基]乙炔基]苯甲酸。在一些实施方案中，本主题的方法是包括使样品与主题组合物接触的体外方法。可在这些方法中采用的方案有许多，并且包括但不限于无细胞测定法、结合测定法(例如，受体结合测定法)；其中测量细胞表型的细胞测定法，例如，基因表达测定法；以及涉及令人感兴趣的病症(例如，结节性硬化复合症)的特定动物模型的测定法。药物组合物还提供了包含例如根据本主题的方法制备的柳氮磺吡啶活性药物成分组合物的药物组合物或制备物。药物组合物可包含存在于药学上可接受的媒介物中的结晶柳氮磺吡啶盐组合物(单独或在一种或多种附加活性剂的存在下)。在一些实施方案中，药物组合物包含结晶柳氮磺吡啶盐组合物(例如，如本文描述)作为在药学上可接受的赋形剂中配制的唯一活性剂。赋形剂的选择将部分地由特定的盐以及由用于施用组合物的特定方法确定。因此，存在本主题的药物组合物的多种适合的制剂。本公开的方法中所采用的柳氮磺吡啶剂型可通过将结晶柳氮磺吡啶盐组合物与一种或多种药学上可接受的稀释剂、载体、佐剂等以药物制剂领域的技术人员已知的方式混合来制备。如上描述，本主题的组合物可包含吸收增强剂和/或外排抑制剂。在一些情况下，本主题的组合物包含abcg2外排转运蛋白的抑制剂(即，abcg2外排抑制剂或abcg2抑制剂)，例如，其量能有效地在受试者中提供期望的柳氮磺吡啶生物利用率(例如，如本文描述)。本文描述了可包含在本主题的组合物中的abcg2抑制剂的示例。如上描述，本主题的组合物可包含聚合物，例如生物相容性和药学上可接受的聚合物。在一些情况下，该聚合物为水溶性的。该聚合物可为乙烯基吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物，并且因此可为水溶性的任何pvpva聚合物，包括pvpva64。在某些实施方案中，药学上可接受的聚合物可选自聚乙烯吡咯烷酮(pvp，包括pvpva64、聚乙烯吡咯烷酮的均聚物和共聚物以及n-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物)；交联聚维酮；聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(也称为泊洛沙姆)；纤维素衍生物(包括醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(hpmcas)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(hpmcp)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、醋酸邻苯二甲酸纤维素(cap)、醋酸偏苯三酸纤维素(cat)、羟丙基甲基纤维素醋酸邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素醋酸偏苯三酸酯、醋酸琥珀酸纤维素、醋酸甲基纤维素琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素(cmec)、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基醋酸纤维素、羟乙基纤维素)；葡聚糖；环糊精；乙烯基内酰胺的均聚物和共聚物，以及它们的混合物；明胶；羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯；糖；多元醇；聚乙二醇(peg)；聚乙烯氧化物；聚氧乙烯衍生物；聚乙烯醇；丙二醇衍生物等；sls；tween；eudragit(甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物)；以及它们的组合。该聚合物可为水溶性的或水不溶性的。在某些实施方案中，组合物中柳氮磺吡啶与聚合物的比率为约5:95重量/重量至50:50重量/重量。在某些实施方案中，组合物中abcg2抑制剂与柳氮磺吡啶的重量/重量比率(abcg2：柳氮磺吡啶)可为约1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:20、1:50、1:100或约1:200或可为约1:20重量/重量。可通过将本主题的组合物溶解、悬浮或乳化于水性或非水性溶剂，诸如植物油或其它类似的油、合成脂族酸甘油酯、高级脂族酸或丙二醇的酯，而将本主题的组合物配制成用于注射的制备物；并且如果需要，与常规添加剂诸如增溶剂、等渗剂、悬浮剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂一起使用。在一些实施方案中，适合用于口服施用的制剂可包括(a)液体溶液，诸如溶解于稀释剂(诸如水或盐水)中的有效量的化合物；(b)胶囊剂、小袋或片剂，各含有预定量的作为固体、丸剂或颗粒剂的活性成分(柳氮磺吡啶)；(c)适当液体中的悬浮液；以及(d)令人感兴趣的适合的乳剂片剂和胶囊剂包括提供使活性剂从制剂中速释的那些片剂和胶囊剂，以及例如在延长的时间段内(例如，如本文描述)提供控释的片剂和胶囊剂。片剂形式可包含乳糖、甘露糖醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、微晶纤维素、阿拉伯树胶、明胶、胶态二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸和其它赋形剂、着色剂、稀释剂、缓冲剂、湿润剂、防腐剂、矫味剂和药理学相容的赋形剂中的一种或多种。锭剂形式可包含矫味剂(通常为蔗糖和阿拉伯树胶或黄蓍胶)中的活性成分，以及锭片，这些锭片包含惰性基料(诸如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯树胶、乳剂、凝胶等)中的活性成分，除了该活性成分以外，还含有如本文描述的此类赋形剂。固体形式诸如丸剂或颗粒剂可为包衣的或未包衣的。在一些情况下，固体形式诸如丸剂或颗粒剂可提供使活性剂从制剂中速释，并且在其它情况下例如在延长的时间段内(例如，如本文描述)提供控释。可将本主题的药物组合物制成气溶胶制剂以经由吸入施用。可将这些气溶胶制剂置于加压的可接受的推进剂中，诸如二氯二氟甲烷、丙烷、氮气等。这些气溶胶制剂还可被配制成用于无压制备(诸如用于喷雾器或雾化器)的药物。在一些实施方案中，适合用于肠胃外施用的制剂包含水性和非水性等渗无菌注射溶液，其可包含抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂、以及使该制剂与预期接受者的血液等渗的溶质，以及可包含悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂的水性和非水性无菌悬浮液。制剂可存在于单位剂量或多剂量密封容器(诸如安瓿和小瓶)中，并且可保存在冷冻干燥(冻干)条件下，在即将使用前仅需要添加无菌液体赋形剂(例如，水)进行注射。临时注射溶液和悬浮液可由前述种类的无菌粉末、颗粒剂和片剂制备。适合用于局部施用的制剂可呈现为霜膏、凝胶、糊剂或泡沫，除了活性成分之外，还含有适当的载体。在一些实施方案中，局部用制剂包含选自结构化试剂、增稠剂或胶凝剂以及润肤剂或润滑剂的一种或多种组分。常用的结构化试剂包括长链醇(诸如硬脂醇)，以及甘油基醚或酯和低聚(环氧乙烷)醚或其酯。增稠剂和胶凝剂包括例如丙烯酸或甲基丙烯酸及其酯的聚合物、聚丙烯酰胺和天然存在的增稠剂诸如琼脂、角叉菜胶、明胶和瓜尔胶。润肤剂的示例包括甘油三酯、脂肪酸酯和酰胺、蜡(诸如蜂蜡、鲸蜡或巴西棕榈蜡)、磷脂(诸如卵磷脂)、以及甾醇及其脂肪酸酯。局部用制剂还可包含其它组分，例如收敛剂、芳香剂、颜料、皮肤渗透促进剂、防晒剂(例如，遮光剂)等。对于口服药物制剂，适合的赋形剂包括药物等级载体，诸如甘露糖醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、淀粉、纤维素、明胶、硬脂酸镁、糖精钠和/或碳酸镁。为用于口服液体制剂中，组合物可制备成溶液、悬浮液、乳剂或糖浆剂，以适合用于在水性载体中水合的固体或液体形式提供，该水性载体诸如例如盐水、右旋糖水溶液、甘油或乙醇，优选地为水或生理盐水。如果需要，组合物还可包含微量的无毒辅助物质，诸如润湿剂、乳化剂或缓冲液。举例来说，柳氮磺吡啶药物组合物可与常规的药学上可接受的载体和赋形剂(即，媒介物)混合，并以水性溶液、片剂、胶囊剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂、干胶片等的形式使用。在某些实施方案中，此类药物组合物包含约0.1重量％至约90重量％的活性化合物，并且更一般地约1重量％至约30重量％的活性化合物。药物组合物可包含常见的载体和赋形剂，诸如玉米淀粉或明胶、乳糖、右旋糖、蔗糖、微晶纤维素、高岭土、甘露糖醇、磷酸二钙、氯化钠和藻酸。常用于本发明制剂中的崩解剂包括交联羧甲基纤维素、微晶纤维素、玉米淀粉、羧甲淀粉钠和藻酸。本公开的特定制剂为液体形式。液体可为溶液或悬浮液，并且可为口服溶液或糖浆剂，其包括在具有移液管的瓶中，该移液管按照将以给定体积的溶液获得的毫克量标为刻度。液体溶液使得可以调节用于小孩的溶液，该溶液可以0.5mg至15mg的任何量以及以半毫克增量的任何量施用，并且因此以0.5mg、1.0mg、1.5mg、2.0mg等施用。液体组合物通常由化合物或药学上可接受的盐在一种或多种适合的液体载体(例如，乙醇、甘油、山梨醇、非水性溶剂诸如聚乙二醇、油或水)中的悬浮液或溶液与悬浮剂、防腐剂、表面活性剂、润湿剂、矫味剂或着色剂组成。另选地，液体制剂可由可重构或可分散的粉末或颗粒剂制备。制备方法还提供了制备本主题的结晶柳氮磺吡啶盐的方法。在一些实施方案中，该方法包括：a)在足以使特定的柳氮磺吡啶盐(例如，如本文描述)结晶的条件下，将柳氮磺吡啶和有机磺酸(例如，如本文描述)或有机胺碱(例如，如本文描述)在有机溶剂(例如，如本文描述)中混合；以及b)分离柳氮磺吡啶盐。在某些情况下，步骤a)包括用有机磺酸中和柳氮磺吡啶。在一些情况下，有机磺酸选自苯磺酸、乙二磺酸、乙磺酸、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸和对-甲苯磺酸。在该方法的某些情况下，溶剂选自丙酮、乙腈、二氧杂环己烷(dioxance)、乙醇、异丙醇(ipa)和四氢呋喃(thf)。在该方法的某些实施方案中，酸为苯磺酸，并且溶剂为乙腈。在某些情况下，步骤a)包括用有机胺碱中和柳氮磺吡啶。在一些情况下，有机胺碱选自二乙胺、l-赖氨酸、三乙醇胺、氨基丁三醇、哌嗪、苄星、二乙醇胺和l-精氨酸。在该方法的某些实施方案中，溶剂选自丙酮、乙腈、二氧杂环己烷(dioxance)、乙醇、异丙醇(ipa)和四氢呋喃(thf)。在该方法的某些实施方案中，有机胺碱为二乙胺，并且溶剂为乙醇。在该方法的某些实施方案中，有机胺碱为l-赖氨酸，并且溶剂为丙酮。在该方法的某些实施方案中，有机胺碱为三乙醇胺，并且溶剂为丙酮。在该方法的某些实施方案中，有机胺碱为氨基丁三醇，并且溶剂为乙醇。在一些情况下，该方法还包括使柳氮磺吡啶盐干燥。在某些情况下，该方法还包括用药学上可接受的赋形剂配制柳氮磺吡啶盐以获得药物组合物。附加实施方案附加实施方案在以下条款中阐述。条款1：一种柳氮磺吡啶的水溶性结晶盐。条款2：根据条款1所述的结晶盐，其中该结晶盐是基本上不吸湿的。条款3：根据条款1所述的结晶盐，其中该结晶盐在约ph7和25℃下的水性缓冲液中具有1mg/ml或更大的溶解度。条款4：根据条款1所述的结晶盐，其中该结晶盐为多晶型稳定的。条款5：根据条款1所述的结晶盐，其中该结晶盐的柳氮磺吡啶为储存稳定的。条款6：根据条款4或5所述的结晶盐，其中至少90重量％的该结晶盐在暴露于大致40℃和大致75％下大致1周之后保持其晶体形式。条款7：根据条款1至6中任一项所述的结晶盐，其中该结晶盐为柳氮磺吡啶和酸的药学上可接受的碱性盐。条款8：根据条款7所述的结晶盐，其中酸为有机磺酸。条款9：根据条款7或8所述的结晶盐，其中酸选自苯磺酸、乙二磺酸、乙磺酸、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、对-甲苯磺酸和硫酸。条款10：根据条款9所述的结晶盐，其中酸为苯磺酸。条款11：根据条款1至6中任一项所述的结晶盐，其中该结晶盐为柳氮磺吡啶和有机胺碱的药学上可接受的酸性盐。条款12：根据条款11所述的结晶盐，其中碱选自二乙胺、l-赖氨酸、三乙醇胺、氨基丁三醇、哌嗪、苄星、二乙醇胺和l-精氨酸。条款13：根据条款12所述的结晶盐，其中碱选自二乙胺、l-赖氨酸、三乙醇胺和氨基丁三醇。条款14：一种结晶柳氮磺吡啶苯磺酸(1:1)盐。条款15：根据条款14所述的结晶盐，该结晶盐通过如图1中所示的x-射线粉末衍射图来表征。条款16：根据条款14所述的结晶盐，该结晶盐通过具有差示扫描量热法曲线图来表征，当从约25℃加热至约300℃时，该差示扫描量热法曲线图包括起始温度为约196℃和约204℃的两个吸热事件。条款17：一种结晶柳氮磺吡啶二乙胺(1:1)盐。条款18：根据条款17所述的结晶盐，该结晶盐通过如图4中所示的x-射线粉末衍射图来表征。条款19：根据条款17所述的结晶盐，该结晶盐通过具有差示扫描量热法曲线图来表征，当从约25℃加热至约300℃时，该差示扫描量热法曲线图包括起始温度为约191℃的一个吸热事件。条款20：一种结晶柳氮磺吡啶l-赖氨酸(1:1)盐。条款21：根据条款20所述的结晶盐，该结晶盐通过如图5中所示的x-射线粉末衍射图来表征。条款22：根据条款20所述的结晶盐，该结晶盐通过具有差示扫描量热法曲线图来表征，当从约25℃加热至约300℃时，该差示扫描量热法曲线图不包括吸热事件。条款23：一种结晶柳氮磺吡啶三乙醇胺(1:1)盐。条款24：根据条款23所述的结晶盐，该结晶盐通过如图6中所示的x-射线粉末衍射图来表征。条款25：根据条款23所述的结晶盐，该结晶盐通过具有差示扫描量热法曲线图来表征，当从约25℃加热至约300℃时，该差示扫描量热法曲线图包括起始温度为约154℃的一个吸热事件。条款26：一种结晶柳氮磺吡啶氨基丁三醇(1:1)盐。条款27：根据条款26所述的结晶盐，该结晶盐通过如图7中所示的x-射线粉末衍射图来表征。条款28：根据条款26所述的结晶盐，该结晶盐通过具有差示扫描量热法曲线图来表征，当从约25℃加热至约300℃时，该差示扫描量热法曲线图包括起始温度为约67℃和约123℃的吸热事件。条款29：一种药物组合物，包含根据条款1至28中任一项所述的结晶盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。条款30：根据条款29所述的药物组合物，其中该组合物是储存稳定的。条款31：根据条款30所述的组合物，其中该结晶盐在40℃和75％rh下储存稳定一周或更久。条款32：根据条款31所述的组合物，其中在40℃和75％相对湿度下储存1周之后，该结晶盐包含约95重量％或更多的结晶盐。条款33：根据条款29所述的组合物，其中该组合物被配制用于口服施用。条款34：根据条款29所述的组合物，其中该组合物被配制用于肠胃外施用。条款35：根据条款29所述的组合物，其中该组合物被配制用于静脉内施用。条款36：根据条款29所述的组合物，其中该组合物被配制为单一单位剂型。条款37：根据条款29所述的组合物，其中该剂型为片剂或胶囊剂。条款38：根据条款29所述的组合物，其中该剂型为丸剂或颗粒剂。条款39：一种治疗疾病或病症的方法，该疾病或病症为神经相关疾病、神经退行性疾病、炎性疾病或病症或癌症，该方法包括将治疗有效量的根据条款1至28中任一项所述的结晶盐或根据条款29至37中任一项所述的药物组合物施用于对其有需要的受试者。条款40：根据条款39所述的方法，其中该疾病或病症为神经相关疾病。条款41：根据条款40所述的方法，其中该神经相关疾病为癫痫。条款42：根据条款41所述的方法，其中癫痫为难治性癫痫。条款43：根据条款42所述的方法，其中受试者被诊断为患有顽固性癫痫发作。条款44：根据条款41或42所述的方法，其中癫痫选自dravet综合征、lennox-gastaut综合征、doose综合征、west综合征、angelman综合征、良性中央回癫痫、cdkl5障碍、儿童和青少年失神性癫痫、doose综合征、dravet综合征、肌阵挛失神性癫痫、glut1缺陷综合征、婴儿痉挛和west综合征、青少年肌阵挛癫痫、lafora型进行性肌阵挛癫痫、landau-kleffner综合征、lennox-gastaut综合征、大田原综合征、panayiotopoulos综合征、pcdh19癫痫、rasmussen综合征、20号环状染色体综合征、反射性癫痫、tbck相关的id综合征、下丘脑错构瘤、额叶癫痫、仅有全面性强直-阵挛发作的癫痫、进行性肌阵挛癫痫、颞叶癫痫、结节性硬化复合症、局灶性皮质发育不良和癫痫性脑病。在该方法的另一个方面，癫痫发作疾病或障碍选自儿童和青少年失神性癫痫、婴儿痉挛和west综合征、青少年肌阵挛癫痫、额叶癫痫、仅有全面性强直-阵挛发作的癫痫、进行性肌阵挛癫痫、颞叶癫痫、结节性硬化复合症、rasmussen综合征、下丘脑错构瘤、局灶性皮质发育不良、癫痫性脑病和长期癫痫相关肿瘤(leat)，例如神经节神经胶质瘤、少突胶质细胞瘤和胚胎发育不良性神经上皮瘤(dnet)。条款45：根据条款39所述的方法，其中该疾病或病症为神经退行性疾病。条款46：根据条款45所述的方法，其中神经退行性疾病选自亚历山大病、阿尔茨海默病(ad)、额颞痴呆、hiv相关痴呆和其它痴呆、肌萎缩侧索硬化、癫痫、亨廷顿病(hd)、缺血性中风、运动神经元疾病(mnd)、神经性疼痛、帕金森病(pd)和pd相关障碍、朊病毒病、rett综合征、脊髓性肌肉萎缩症(sma)、脊髓小脑性共济失调(sca)、外伤性脑损伤、结节性硬化症、进行性多发性硬化(p-ms)、肌萎缩侧索硬化(als)和神经性疼痛。条款47：根据条款39所述的方法，其中该疾病或病症为炎性疾病或病症。条款48：根据条款47所述的方法，其中该疾病或病症为炎性疾病或病症，该炎性疾病或病症选自炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、炎性关节炎疾病、强直性脊柱炎、类风湿性关节炎和牛皮癣性关节炎。条款49：根据条款39所述的方法，其中该疾病或病症为癌症。条款50：根据条款49所述的方法，其中该癌症选自神经胶质肿瘤、成胶质细胞瘤、淋巴瘤和胰腺癌。条款51：根据条款40所述的方法，其中该组合物以能有效降低柳氮磺吡啶副作用发生的剂量和/或频率施用。条款52：根据条款41所述的方法，还包括将抗癫痫剂共施用于受试者。条款53：根据条款39至51中任一项所述的方法，还包括将abcg2抑制剂共施用于受试者。条款54：根据条款53所述的方法，其中abcg2抑制剂和柳氮磺吡啶的结晶盐共配制在单一药物组合物中。条款55：一种制备结晶柳氮磺吡啶盐的方法，该方法包括：a)在足以使柳氮磺吡啶盐结晶的条件下，使柳氮磺吡啶和有机磺酸在有机溶剂中混合；以及b)分离柳氮磺吡啶盐；其中有机磺酸选自苯磺酸、乙二磺酸、乙磺酸、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸和对-甲苯磺酸。条款56：根据条款55所述的方法，其中溶剂选自丙酮、乙腈、二氧杂环己烷(dioxance)、乙醇、异丙醇(ipa)和四氢呋喃(thf)。条款57：根据条款55所述的方法，其中酸为苯磺酸，并且溶剂为乙腈。条款58：根据条款55至57中任一项所述的方法，还包括使柳氮磺吡啶盐干燥。条款59：根据条款55至57中任一项所述的方法，还包括用药学上可接受的赋形剂配制柳氮磺吡啶盐以获得药物组合物。条款60：一种制备结晶柳氮磺吡啶盐的方法，该方法包括：a)在足以使柳氮磺吡啶盐结晶的条件下，使柳氮磺吡啶和有机胺碱在有机溶剂中混合；以及b)分离柳氮磺吡啶盐；其中有机胺碱选自二乙胺、l-赖氨酸、三乙醇胺、氨基丁三醇、哌嗪、苄星、二乙醇胺和l-精氨酸。条款61：根据条款60所述的方法，其中溶剂选自丙酮、乙腈、二氧杂环己烷(dioxance)、乙醇、异丙醇(ipa)和四氢呋喃(thf)。条款62：根据条款61所述的方法，其中：a)有机胺碱为二乙胺，并且溶剂为乙醇；b)有机胺碱为l-赖氨酸，并且溶剂为丙酮；c)有机胺碱为三乙醇胺，并且溶剂为丙酮；或者d)有机胺碱为氨基丁三醇，并且溶剂为乙醇。条款63：根据条款60至62中任一项所述的方法，还包括使柳氮磺吡啶盐干燥。条款64：根据条款60至63中任一项所述的方法，还包括用药学上可接受的赋形剂配制柳氮磺吡啶盐以获得药物组合物。实施例提出以下实施例以便为本领域的普通技术人员提供如何制成和使用本发明的完整公开和描述，并且不旨在限制本发明人视为其发明的范围，也不旨在表示下文的实验是所进行的所有或仅有的实验。已努力确保关于所用的数字(例如，量、温度等)的准确性，但是应该考虑一些实验误差和偏差。除非另外指明，否则份数为重量份，分子量为重均分子量，温度为摄氏度，并且压力为大气压或接近大气压。所谓“平均值”意指算术平均值。可使用标准缩写，例如s或sec、秒；min、分钟；h或hr、小时等。一般分析方法x-射线粉末衍射(xrpd)x-射线粉末衍射(xrd)是用于结晶材料相识别的快速分析技术，并且可提供有关单位晶胞大小的信息。在panalyticalx’pertpro上进行xrpd分析，在3至35°2θ之间扫描样品。轻轻研磨材料以释放任何附聚物，并且将其加载到具有mylar聚合物膜的多孔板上以支撑样品。然后将多孔板置于衍射仪中，并且使用40kv/40ma发生器设置并使用以透射模式(步长大小0.0130°2θ)运行的cuk辐射(α1:α2比率＝0.5)进行分析。偏振光显微镜法(plm)结晶度(双折射)的存在使用配备有motic相机和图像捕获软件(moticimagesplus2.0)的olympusbx50偏光显微镜来确定。除非另外指明，否则使用20×物镜记录所有图像。热重量分析(tga)将约5mg的材料称量到开口铝盘中并将其加载到同时的热重量/差热分析仪(tg/dta)中并保持在室温下。然后将样品以10℃·min-1的速率从20℃加热至350℃，在此期间记录样品重量的变化以及任何差热事件(dta)。使用流速为300cm3·min-1的氮气作为吹扫气体。差示扫描量热法(dsc)将大致5mg的材料称量到铝dsc盘中并用刺穿的铝盖非气密地密封。然后将样品盘加载到冷却且保持在20℃的seikodsc6200(配备有冷却器)中。一旦获得稳定的热流响应，就以10℃·min-1的扫描速率将样品和参照物加热至220℃，并且监测所得的热流响应。使用流速为50cm3·min-1的氮气作为吹扫气体。动态蒸汽吸附(dvs)将约10至20mg的样品置于网孔蒸汽吸附天平盘中并通过表面测量系统将其加载到dvsintrinsic动态蒸汽吸附天平中。使样品以10％的增量经受40％至90％相对湿度(rh)的斜坡曲线，在每个步骤中保持样品直到在25℃下达到稳定重量(dm/dt0.004％，最小步骤长度30分钟，最大步骤长度500分钟)为止。在完成吸附循环之后，使用相同的过程将样品干燥至0％rh，然后进行第二吸附循环回到40％rh。进行两次循环。绘制吸附/解吸循环期间的重量变化，从而允许确定样品的吸湿性质。然后对任何保留的固体进行xrpd分析。肠道ph处溶解度的确定柳氮磺吡啶从药物组合物中的释放可使用以下过程确定。将4.5mg的测试材料的样品质量置于微量离心管中。向其中加入0.9ml胃缓冲(gb)溶液(0.01nhcl，ph2)。在取出每个样品之前，将这些管涡旋一分钟，然后离心一分钟。在5分钟、15分钟和25分钟时取出样品(液相)。在测试开始后30分钟，将0.9ml肠缓冲(ib)溶液(ph5.5下的磷酸盐/柠檬酸盐缓冲液)加入这些管中(以缓冲盐的两倍浓度，以产生期望的ph水平和缓冲强度)。在取出每个样品之前，将这些管涡旋一分钟，然后离心一分钟。在添加肠缓冲溶液之后4分钟、10分钟、20分钟、40分钟、90分钟和1200分钟时取出样品。通过hplc来确定柳氮磺吡啶的浓度。实施例1筛选用于形成柳氮磺吡啶碱性盐的酸进行盐筛选以识别柳氮磺吡啶的结晶和可开发的盐形式。筛选会产生许多药学上可接受的柳氮磺吡啶盐，这些柳氮磺吡啶盐具有用于进一步开发的期望物理特性，在一些情况下具有与游离碱相比显著更高的水溶性。这项工作的重点是使用柳氮磺吡啶的吡啶官能团，其测得的pka值为约8.05。由于具有该碱性pka的多种酸性成盐剂可用，因此在六个溶剂体系中对24种酸进行了广泛的盐筛选。溶剂溶解度将100μl溶剂的等分试样加入到大致10mg的柳氮磺吡啶中。在每次添加之间，检查混合物的溶解，并且在没有明显溶解的情况下，将混合物加热至约40℃，并再次检查。继续该过程，直到观察到溶解或直到已加入2ml的溶剂为止。下表1包含用于溶剂溶解度的筛选的溶剂列表。表1：初级盐筛选使用在各种溶剂中制备的24种酸(1m)的储备溶液进行初级盐筛选。将这些储备溶液加入到悬浮于选择的六种溶剂中的游离酸柳氮磺吡啶中。该过程如下描述。本研究中使用的酸和溶剂可分别见于表2和表3。·将大致50mg的柳氮磺吡啶称量到144个小瓶的每一个中；·加入1ml适当的溶剂以形成该固体的悬浮液；·将131.8μl适当的酸储备溶液(1.05当量)加入到每个小瓶中；·然后将所得的样品在4小时的循环内在环境温度与40℃之间进行温度循环，持续约72小时。在发生溶解的情况下，允许溶剂蒸发，使得可以回收固体；·在材料量允许的情况下，通过xrpd、tg/dta和1hnmr来分析产生的任何固体。此外，对固体进行了在40℃和75％rh下约48小时的稳定性研究。表2-初级盐筛选的酸的列表表3-初级盐筛选的溶剂的列表二级盐筛选和开发性评估在初级盐筛选之后，放大一种令人感兴趣的盐。使用以下过程以500mg规模制备该盐：·将大致500mg的柳氮磺吡啶精确称量到20ml的闪烁小瓶中；·将10ml的适当的溶剂加入到该固体中以形成悬浮液；·制备酸的储备溶液，使其在水中的浓度为1m；·将一定体积的适当的储备溶液(1318μl，1.05当量)加入到该悬浮液中；·然后将小瓶摇动约72小时，同时在4小时的循环内在环境温度与40℃之间进行温度循环；·滤出固体并且在环境温度下真空干燥约3小时；·计算每个实验的收率，并且使用以下技术分析固体：xrpd；tg/dta；dsc；dvs(及dvs后的xrpd分析)；ir；1hnmr；uplc；在40℃/75％rh，80℃下进行1周的稳定性评估；或者在环境光线下；用xrpd分析和ph测量的盐歧化研究；采用xrpd后分析的水合研究；采用xrpd后分析的热力学溶解度研究。最后四种技术的过程详述于下文部分中。稳定性评估将大致20mg的盐称量到玻璃小瓶中。针对每组条件制备单独的样品：·40℃/70％rh-将样品置于40℃的烘箱中。在烘箱内部，将样品置于含有饱和氯化钠溶液的干燥器中以保持湿度75％rh；·80℃-将样品置于80℃的烘箱中；·环境光线-将样品置于环境温度下的明亮窗台上。在1周之后，对固体进行xrpd和hplc纯度分析。盐歧化研究将大致50mg的盐称量到玻璃小瓶中。加入1.0ml的去离子水，并将样品在环境温度下浆化约24小时。获取搅拌前和搅拌后的ph读数，并且在搅拌之后通过xrpd对样品进行分析。水合研究将大致50mg的每种盐称量到玻璃小瓶中。制备h2o和丙酮的三种不同混合物，这些混合物对应于三种不同的水活度，总体积为10ml。该制备详述于表4中。加入一定体积的对应溶剂混合物直到形成浆液为止，然后将样品在环境温度下搅拌约12小时。在搅拌前和搅拌后进行ph读数，以及搅拌后对任何剩余的固体的xrpd分析。表4：用于水合研究的溶剂的储备溶液的制备大致水活度h2o体积(μl)丙酮体积(μl)加入的储备体积(μl)0.28160994010000.572260974010000.790268073201000热力学溶解度的研究制备ph值为1、4.5和6.8的缓冲液。首先，在水中制成缓冲液的0.2m组分(表5)。然后通过混合不同的组分并将ph调节至期望值来制备缓冲液(表6)。将大致20mg的盐称量到玻璃小瓶中，向其中加入0.5ml对应的缓冲溶液，以形成浆液。然后将样品在环境温度下搅拌约24小时。获取搅拌前和搅拌后的ph读数，并且通过xrpd对任何剩余的固体进行分析。此外，通过hplc分析来确定溶液的浓度。表5-缓冲液组分的制备组分质量/体积(g/ml)用h2o补足的体积盐酸(37％)1.8100氯化钾1.49100邻苯二甲酸氢钾4.09100磷酸二氢钾2.72100氢氧化钠0.8100表6：ph缓冲液的制备结果溶剂溶解度的筛选溶剂溶解度的筛选在24个溶剂体系中进行。柳氮磺吡啶在除dmf和thf之外的所有溶剂中的溶解度通常非常低，溶解度值为<5mg·ml-1(表7)。剩余固体的xrpd分析发现：·从除1,4-二氧杂环己烷、dmf和thf之外的所有溶剂中得到具有与输入材料一致的xrpd图的固体；·从dmf中未得到固体；·从1,4-二氧杂环己烷和thf中得到不同于输入的图。表7：溶解度筛选的结果初级盐筛选使用24种酸在6种溶剂中进行初级盐筛选。通过tg/dta和1hnmr进一步分析具有独特xrpd图的固体。在两种固体具有相同图的情况下，通过xrpd分析结晶最高的固体。1.乙酸在温度循环之后，用乙酸进行的初级盐筛选得到：·来自所有溶剂体系的结晶材料(图5)；·对于丙酮、乙腈、乙醇和ipa而言，图与输入材料一致；·从1,4-二氧杂环己烷和thf得到不同的图。通过tg/dta和1hnmr来分析来自1,4-二氧杂环己烷的固体。2.己二酸用己二酸进行的初级盐筛选得到：·来自所有溶剂体系的结晶材料(图8)；·对于丙酮、乙腈、乙醇和ipa而言，图与输入材料一致；·从1,4-二氧杂环己烷和thf得到不同的图。这些图与来自1,4-二氧杂环己烷和来自乙酸的thf的图相同-这些溶剂化物在整个筛选中可见。3.苯磺酸用苯磺酸进行的初级盐筛选得到：·来自除丙酮和thf之外的所有溶剂的结晶材料；·对于乙醇和ipa而言，图与输入材料一致；·来自丙酮的部分结晶的材料；·来自thf的材料不足-在蒸发之后获得固体(图14)；·对于乙腈和1,4-二氧杂环己烷而言，图与输入材料不同。通过tg/dta和/或1hnmr来分析两种固体。4.苯甲酸用苯甲酸进行的初级盐筛选得到：·来自所有溶剂体系的结晶材料；·对于丙酮、乙腈、乙醇和ipa以及thf而言，图与输入材料一致；·从1,4-二氧杂环己烷-二氧杂环己烷溶剂化物得到不同的图。5.柠檬酸用柠檬酸进行的初级盐筛选得到：·来自所有溶剂体系的结晶材料；·对于丙酮、乙腈、乙醇和ipa而言，图与输入材料一致；·从1,4-二氧杂环己烷和thf-溶剂化物得到不同的图。6.乙二磺酸用乙二磺酸进行的初级盐筛选得到：·来自所有溶剂体系的结晶材料；·来自所有溶剂的不同xrpd图。通过tg/dta和1hnmr来分析所有固体。7.乙磺酸用乙磺酸进行的初级盐筛选得到：·来自所有溶剂体系的结晶材料；·三种不同的xrpd图，一种来自丙酮、2-丙醇和thf，第二种来自1,4-二氧杂环己烷，并且第三种来自乙腈和乙醇。通过tg/dta和1hnmr来分析所有固体。8.富马酸用富马酸进行的初级盐筛选得到：·来自所有溶剂体系的结晶材料；·从丙酮、乙腈、乙醇、ipa和thf得到与输入材料一致的图；·从1,4-二氧杂环己烷-溶剂化物得到不同的图。9.乙醇酸用乙醇酸进行的初级盐筛选得到：·从所有溶剂得到与输入材料一致的结晶材料。10.马尿酸用马尿酸进行的初级盐筛选得到：·来自所有溶剂体系的结晶材料；·对于丙酮、乙腈、乙醇、ipa和thf而言，图与输入材料一致；·从1,4-二氧杂环己烷-溶剂化物得到不同的图。11.盐酸用盐酸进行的初级盐筛选得到：·来自所有溶剂体系的结晶材料；·对于乙腈、乙醇和ipa而言，图与输入材料一致；·从丙酮、1,4-二氧杂环己烷和thf得到不同的图。通过tg/dta和1hnmr来分析来自thf的固体。12.l-抗坏血酸用l-抗坏血酸进行的初级盐筛选得到：·来自除thf之外的所有溶剂体系的结晶材料，对于这些溶剂存在材料不足-结晶材料在蒸发之后得到并且与输入材料一致；·从除1,4-二氧杂环己烷之外的所有溶剂得到与输入材料一致的图；·来自1,4-二氧杂环己烷的固体是1,4-二氧杂环己烷溶剂化物。13.l-乳酸用l-乳酸进行的初级盐筛选得到：·从所有溶剂得到与输入材料一致的结晶材料。14.l-苹果酸用l-苹果酸进行的初级盐筛选得到：·来自除1,4-二氧杂环己烷之外的所有溶剂体系的结晶材料；·来自1,4-二氧杂环己烷的主要为非晶态的材料；·从除1,4-二氧杂环己烷和thf之外的所有溶剂得到与输入一致的图，对于这些溶剂观察到与这些溶剂的相应的溶剂化物一致的图。15.l-酒石酸用l-酒石酸进行的初级盐筛选得到：·来自所有溶剂体系的结晶材料；·对于丙酮、乙腈、乙醇和ipa而言，图与输入材料一致；·从1,4-二氧杂环己烷和thf-溶剂化物得到不同的图。通过tg/dta来分析来自thf的固体。16.丙二酸用丙二酸进行的初级盐筛选得到：·来自除1,4-二氧杂环己烷之外的所有溶剂的结晶材料；·来自1,4-二氧杂环己烷的主要为非晶态的材料；·对于除1,4-二氧杂环己烷之外的所有溶剂而言，图与输入一致，对于这些溶剂观察到附加峰。17.甲磺酸用甲磺酸进行的初级盐筛选得到：·来自所有溶剂体系的结晶材料；·两种不同的图，一种来自丙酮、乙腈、乙醇和2-丙醇，并且另一种来自1,4-二氧杂环己烷和thf。由tg/dta和1hnmr分析每种图的一种固体。18.萘-1,5-二磺酸用萘-1,5-二磺酸进行的初级盐筛选得到：·来自所有溶剂体系的结晶材料；·六种不同的图，所有这些图均不同于输入材料。通过tg/dta来分析来自丙酮、乙腈、2-丙醇和thf的固体。19.扑酸用扑酸进行的初级盐筛选得到：·来自所有溶剂体系的结晶材料；·从所有溶剂体系得到与输入材料和游离扑酸的混合物一致的图。20.磷酸用磷酸进行的初级盐筛选得到：·来自所有溶剂体系的结晶材料；·从丙酮、乙腈、乙醇和ipa得到与输入材料一致的图；·从1,4-二氧杂环己烷和thf-溶剂化物得到不同的图。21.对-甲苯磺酸用对-甲苯磺酸进行的初级盐筛选得到：·来自除thf之外的所有溶剂的结晶材料，对于这些溶剂存在材料不足；·对于丙酮、乙腈、乙醇和ipa而言，图与输入材料一致；·从1,4-二氧杂环己烷得到不同的图。·来自thf的材料不足-在蒸发之后获得固体；·在蒸发之后来自thf的固体得到与在温度循环之后来自1,4-二氧杂环己烷的固体不同的xrpd图。通过tg/dta来分析来自1,4-二氧杂环己烷和thf的固体。22.琥珀酸用琥珀酸进行的初级盐筛选得到：·来自所有溶剂体系的结晶材料；·对于丙酮、乙腈、乙醇、ipa和thf而言，图与输入材料一致；·从1,4-二氧杂环己烷-溶剂化物形成得到不同的图。23.硫酸用硫酸进行的初级盐筛选得到：·来自所有溶剂体系的结晶材料；·对于乙醇和ipa而言，图与输入材料一致；·从丙酮、乙腈、1,4-二氧杂环己烷和thf得到不同的图。通过tg/dta来分析来自丙酮和thf的固体。二级盐筛选和完全开发性评估在初级盐筛选之后，使用乙腈作为溶剂，使苯磺酸盐继续进行二级筛选。苯磺酸盐放大的结果详述于下文中：乙腈中的苯磺酸·xrpd分析发现，放大的固体具有与来自初级筛选的固体相同的xrpd图(图1)；·通过tga得出，该固体的质量损失为约0.3％直至分解。在264℃下的放热分解之前，在dta中观察到熔融事件，两个峰的起始温度分别在约193℃和204℃下；·在第一加热循环的dsc中存在两个吸热事件，起始温度为约196℃和204℃，与dta相符。在冷却或第二加热循环中不存在事件；·dvs等温线图(图2)示出了该固体几乎没有吸湿性，在90％rh下的质量吸收为约0.7％。在动力学dvs曲线图中，固体形式未发生明显变化。在dvs分析之后，该固体的xrpd图保持不变；·获取放大的固体的ir光谱以供参考。与-oh基团的存在对应的宽峰可见于约2800cm-1处；·1hnmr分析示出了该盐的酸与碱的比率为1:1。仅存在痕量的溶剂乙腈；·通过hplc分析，该盐的纯度为98.1％；·对固体进行1周的稳定性研究之后，发现以下结果(图3)：表8：在稳定性研究之后放大的苯磺酸盐的纯度值条件平均纯度40℃/75％hr97.380℃98.1环境光线98.1结果汇总初级盐筛选下表(表9和表10)汇总了对柳氮磺吡啶的初级酸性盐筛选的结果：表9：前十二种酸的初级盐筛选结果汇总。·星号(*)表示固体是通过蒸发获得的。表10：后十二种酸的初级盐筛选结果汇总。·数字表示每种酸的不同xrpd图；·星号(*)表示固体是通过蒸发获得的。酸性盐筛选比碱性盐筛选产生的新结晶xrpd图少。具有较低pka的酸趋于形成比具有较高pka的酸更多的盐。观察到柳氮磺吡啶的thf和1,4-二氧杂环己烷两者溶剂化物的形成，而在碱性盐筛选中未观察到。溶解度筛选表明，在不存在抗衡离子的情况下，将形成thf和1,4-二氧杂环己烷溶剂化物。由于苯磺酸盐具有期望的热特性，因此选择苯磺酸盐用于放大。由于分解造成的最小质量损失(0.0％)示出了柳氮磺吡啶苯磺酸盐易于干燥并且不是溶剂化形式。此外，高熔点(193℃)表明该盐在固态下是稳定的。苯磺酸盐的二级评估下表(表11)汇总了柳氮磺吡啶的苯磺酸盐的二级评估结果：表11：二级评估的结果汇总讨论柳氮磺吡啶是以结晶形式存在但在大多数溶剂中具有不良溶解度的游离碱。在6个溶剂体系中使用24个酸性抗衡离子对化合物进行盐筛选。对每个实验进行温度循环以促进盐的形成，并且如果不存在固体，则蒸发溶剂。通过tg/dta分析具有独特xrpd图的固体，以评定这些固体的热特性，并且还对一些盐进行1hnmr和稳定性评估。选择苯磺酸盐用于二级盐筛选，其中该苯磺酸盐以500mg规模制成，以供进一步分析。来自苯磺酸的盐放大良好，得到xrpd图与来自初级筛选的固体一致的固体。该盐具有优异的热特性(0.3％质量损失，1919，204℃熔融)和dvs(0.7％质量吸收)特性，并且在稳定性应激条件下不变。总体而言，苯磺酸盐具有期望的固态特性。实施例2为柳氮磺吡啶的酸性盐筛选碱本主题的柳氮磺吡啶的盐形式可提供比柳氮磺吡啶更高的表观溶解度。可改善的其它特性是结晶度和物理形式稳定性。此类盐形式可用作药物组合物中的api。进行盐筛选以识别柳氮磺吡啶的特定结晶和可开发的盐形式。筛选会产生许多药学上可接受的盐，这些盐具有用于进一步开发的适合物理特性，包括与柳氮磺吡啶的游离酸形式相比具有显著更高水溶性的一些形式。初始表征在收到柳氮磺吡啶时，使用xrpd、plm、tg/dta、dsc、dvs、1hnmr、uplc和lc-ms进行初始表征。初级盐筛选使用在水中制备的16种碱(1m)的储备溶液进行初级盐筛选。将这些储备溶液加入到悬浮于选择的六种溶剂中的游离酸柳氮磺吡啶中。该过程如下描述。本研究中使用的碱和溶剂可分别见于表12和表13。·将大致50mg的柳氮磺吡啶称量到96个小瓶的每一个中；·加入1ml适当的溶剂以形成固体的悬浮液；·将131.8μl适当的碱储备溶液(1.05当量)加入到每个小瓶中；·然后将所得的样品在4小时的循环内在环境温度与40℃之间进行温度循环，持续约72小时。在材料量不足的情况下，允许溶剂蒸发以试图回收固体；·在材料量允许的情况下，通过xrpd、tg/dta和1hnmr来分析产生的固体。此外，对固体进行了在40℃/75％rh下约48小时的稳定性研究。表12-初级盐筛选的碱的列表表13-初级盐筛选的溶剂的列表二级盐筛选和开发性评估在初级盐筛选之后，将四种盐继续放大。使用以下过程以500mg规模制备这些盐：·将大致500mg的柳氮磺吡啶精确称量到20ml的闪烁小瓶中；·将10ml的适当的溶剂加入到该固体中以形成悬浮液；制备每种碱的储备溶液，使其在水中的浓度为1m；·将一定体积的适当的储备溶液(1318μl，1.05当量)加入到每种悬浮液中；·然后将小瓶摇动约72小时，同时在4小时的循环内在环境温度与40℃之间进行温度循环；·对于其中剩余固体的小瓶，滤出固体并且在环境温度下真空干燥约3小时；·对于其中不存在固体的小瓶，将小瓶开盖并静置直到溶剂蒸发为止。一旦溶剂蒸发，就将所得的固体在环境温度下真空干燥约3小时；计算每个实验的收率，并且根据如上文实施例1中详述的相同方法分析固体。结果初始表征柳氮磺吡啶的初始表征示出如下：·通过xrpd得出，该样品是具有较小非晶含量的结晶；·plm图像示出了柳氮磺吡啶由小的双折射颗粒制成；·tga示出了最小重量损失直至在约260℃下降解。在dta中观察到单一吸热事件，起始温度为约259℃；·在第一加热循环中，dsc示出了具有两个峰的吸热事件(起始温度为约236℃和246℃)。冷却循环示出了小的事件，起始温度为约45℃。由于非晶态固体从熔体中冷却，因此这很可能是玻璃化转变。在第二加热循环中未观察到事件；·通过dvs得出，柳氮磺吡啶几乎没有吸湿性，在90％rh下的质量吸收为约1.0％。在实验期间没有形式变化的证据，并且xrpd图在暴露于dvs湿度之后得以保留；·柳氮磺吡啶的1hnmr光谱在芳族区域中具有11个质子，与结构一致；·通过uplc发现样品的纯度为96.4％；·质谱中的分子离子峰在399.05m/z处，与化合物的m+h值一致。pka的确定柳氮磺吡啶的pka(表14)和logp(表15)值详述于下文中。该分子具有pka值为2.29和10.96的两个酸性基团，以及pka值为8.05的一个碱性基团。柳氮磺吡啶可以阳离子或两性离子形式存在的事实意味着它具有两个logp值，每个形式一个。表14：柳氮磺吡啶的pka值表15：柳氮磺吡啶的logp值初级盐筛选如上描述，使用16种碱在6种溶剂中进行初级盐筛选。通过tg/dta以及还在材料量允许的情况下通过1hnmr来分析具有独特结晶xrpd图的固体。在多个固体具有相同图的情况下，通过xrpd分析结晶最高的固体。1.1-(2-羟乙基)-吡咯烷用1-(2-羟乙基)-吡咯烷进行的初级盐筛选得到：·在温度循环之后无固体；·在蒸发之后的六种固体；ο来自丙酮、乙腈、1,4-二氧杂环己烷和thf的四种结晶固体；ο来自乙醇和2-丙醇的两种非晶态固体。总之，观察到两种不同的结晶xrpd图，一种来自丙酮和乙腈，并且第二种来自1,4-二氧杂环己烷和thf。2.氢氧化铵用氢氧化铵进行的初级盐筛选得到：·在温度循环之后的一种固体；ο来自乙腈的结晶固体；ο来自所有其它溶剂体系的材料不足；·在蒸发之后的四种固体；ο来自1,4-二氧杂环己烷、乙醇和2-丙醇的三种结晶固体；ο来自丙酮的一种非晶态固体；ο来自thf的材料不足总之，观察到四种不同的结晶xrpd图。通过tg/dta来分析其中三种固体。3.苄星(n,n'-二苄基乙二胺)用苄星进行的初级盐筛选得到：·在温度循环之后的四种固体；ο来自乙腈、1,4-二氧杂环己烷、乙醇和2-丙醇的结晶固体；ο来自所有其它溶剂体系的材料不足；·在蒸发之后的两种固体；ο来自丙酮的一种结晶固体；ο来自thf的一种主要为非晶态的固体；总之，观察到四种不同的结晶xrpd图。通过tg/dta来分析其中三种固体。4.氢氧化胆碱用氢氧化胆碱进行的初级盐筛选得到：·在温度循环之后无固体；·在蒸发之后无固体。5.二乙醇胺用二乙醇胺进行的初级盐筛选得到：·在温度循环之后无固体；·在蒸发之后的四种固体；ο来自丙酮、乙腈、乙醇和thf的四种结晶固体；ο来自1,4-二氧杂环己烷和2-丙醇的材料不足。总之，观察到两种不同的xrpd图。6.二乙胺用二乙胺进行的初级盐筛选得到：·在温度循环之后无固体；·在蒸发之后的六种固体；ο分析来自所有溶剂体系的六种结晶固体。总之，观察到三种不同的xrpd图-一种来自丙酮、乙腈、乙醇和2-丙醇，一种来自1,4-二氧杂环己烷，并且一种来自thf。尽管可能的是，由于衍射图的相似性，所有固体都包含一些相同的固体形式，但是1,4-二氧杂环己烷、thf的图中的额外峰表明存在额外形式。通过tg/dta来分析固体之一。使一种固体经受40℃/75％rh的稳定性应激测试条件约48小时。7.丹醇(二甲基氨乙醇)用丹醇进行的初级盐筛选得到：·在温度循环之后无固体；·在蒸发之后的三种固体；ο来自乙醇和thf的两种结晶固体；ο来自2-丙醇的一种非晶态固体。总之，观察到两种不同的xrpd图。尽管这两个衍射图之间存在一些相似性，但是来自thf的固体中额外峰的存在表明额外形式的存在。通过tg/dta来分析固体之一。8.羟乙基吗啉用羟乙基吗啉进行的初级盐筛选得到：·在温度循环之后的一种固体；ο来自2-丙醇的一种非晶态固体。·在蒸发之后无固体。9.l-精氨酸用l-精氨酸进行的初级盐筛选得到：·在温度循环之后的五种固体(图33)；o来自丙酮、乙腈和1,4-二氧杂环己烷的三种结晶固体；ο来自乙醇的一种主要为非晶态的固体；ο来自2-丙醇的一种非晶态固体；·在蒸发之后的一种固体；ο来自thf的一种主要为非晶态的固体。总之，观察到三种不同的结晶xrpd图。通过tg/dta来分析其中两种固体。使两种固体经受40℃/75％rh的稳定性应激测试条件约48小时：·在测试之后，来自乙腈的固体具有相同的xrpd图；·在测试之后，1,4-二氧杂环己烷的固体变为非晶态的。10.l-赖氨酸用l-赖氨酸进行的初级盐筛选得到：·在温度循环之后的五种固体。使用对数计数刻度观察并确认相同的图，以示出峰出现在相同位置；ο来自丙酮、乙腈、1,4-二氧杂环己烷、乙醇和2-丙醇的结晶固体；ο来自thf的材料不足；·在蒸发之后的一种固体；ο来自thf的一种结晶固体。总之，尽管来自thf的图在低2θ处具有额外的峰，但是观察到一种不同的结晶xrpd图。通过tg/dta来分析固体之一：·来自1,4-二氧杂环己烷的固体的质量损失为约2.2％直至分解。在约217℃下，少量熔体随即放热分解。使一种固体经受40℃/75％rh的稳定性应激测试条件约48小时：在测试之后，来自1,4-二氧杂环己烷的固体具有相同的xrpd图。通过1hnmr来分析一种固体。11.葡甲胺用葡甲胺进行的初级盐筛选得到：·在温度循环之后的两种固体；ο来自乙腈和2-丙醇的非晶态材料；ο来自所有其它溶剂体系的材料不足；·在蒸发之后的三种固体；ο来自丙酮、乙醇和thf的三种部分结晶的固体；ο来自1,4-二氧杂环己烷的材料不足。总之，观察到一种不同的结晶xrpd图。12.哌嗪用哌嗪进行的初级盐筛选得到：·在温度循环之后的六种固体；ο来自丙酮、乙腈、1,4-二氧杂环己烷、乙醇和2-丙醇的结晶固体；ο来自thf的主要为非晶态的材料；总之，观察到一种不同的结晶xrpd图。通过tg/dta来分析固体之一，并且使一种固体经受40℃/75％rh的稳定性应激测试条件约48小时：在测试之后，来自乙腈的固体具有相同的xrpd图；13.氢氧化钾用氢氧化钾进行的初级盐筛选得到：·在温度循环之后的三种固体；ο来自乙腈、乙醇和2-丙醇的结晶固体；ο来自所有其它溶剂体系的材料不足；·在蒸发之后的三种固体；ο来自丙酮、1,4-二氧杂环己烷和thf的结晶固体。总之，来自每种溶剂体系的六种不同的结晶产生了不同的xrpd图。通过tg/dta来分析其中三种固体。使三种固体经受40℃/75％rh的稳定性应激测试条件约48小时：·在测试之后，来自乙腈的固体具有不同的xrpd图；·在测试之后，来自乙醇的固体具有相同的xrpd图；·在测试之后，来自2-丙醇的固体具有相同的xrpd图。14.氢氧化钠用氢氧化钠进行的初级盐筛选得到：·在温度循环之后的两种固体；ο来自乙腈和2-丙醇的结晶固体；ο来自所有其它溶剂体系的材料不足；·在蒸发之后的三种固体；ο来自丙酮、乙醇和thf的结晶固体；ο来自1,4-二氧杂环己烷的材料不足。总之，观察到四种不同的结晶xrpd图-一种来自丙酮，一种来自乙腈，一种来自乙醇和2-丙醇，并且一种来自thf。通过tg/dta来分析其中两种固体，并且使两种固体经受40℃/75％rh的稳定性应激测试条件约48小时：·在测试之后，来自乙腈的固体具有不同的xrpd图；·在测试之后，来自2-丙醇的固体具有不同的xrpd图。15.三乙醇胺用三乙醇胺进行的初级盐筛选得到：·在温度循环之后的两种固体；ο来自乙醇的一种结晶固体；ο来自2-丙醇的一种非晶态固体；ο来自所有其它溶剂体系的材料不足；·在蒸发之后的四种固体；ο来自丙酮、乙腈、1,4-二氧杂环己烷和thf的四种结晶固体；总之，观察到与输入材料不同的两种不同的结晶xrpd图-一种来自丙酮、1,4-二氧杂环己烷和thf，并且第二种来自乙腈。通过tg/dta来分析固体之一，并且使一种固体经受40℃/75％rh的稳定性应激测试条件约48小时：·在测试之后，来自丙酮的固体具有相同的xrpd图；16.氨基丁三醇用氨基丁三醇进行的初级盐筛选得到：·在温度循环之后的一种固体；ο来自乙腈的非晶态固体；ο来自所有其它溶剂体系的材料不足；·在蒸发之后的四种固体；ο来自丙酮、乙醇和thf的三种结晶的固体；ο来自2-丙醇的一种部分结晶的固体；ο来自1,4-二氧杂环己烷的材料不足。总之，观察到一种不同的结晶xrpd图。通过tg/dta来分析固体之一，并且使三种固体经受40℃/75％rh的稳定性应激测试条件约48小时：·在测试之后，来自乙醇的固体具有结晶度降低的xrpd图。二级盐筛选和开发性评估在初级盐筛选之后，选择以下四种盐用于二级筛选(表16)：表16：选择用于放大的盐的列表二乙胺、l-赖氨酸、三乙醇胺和氨基丁三醇盐放大的结果详述于下文中：1.来自乙醇的二乙胺·xrpd分析发现，放大的固体具有与来自初级筛选的固体类似的xrpd图，但在约6°2θ处有额外峰。随着放大，固体的结晶度降低；·通过tga得出，该固体在大的两阶段质量损失之前具有约1.1％的质量损失，这两阶段的质量损失都可能是分解或者最初的损失可能是去溶剂化。1hnmr光谱的分析表明质量损失可能是水的损失。在约182℃下分解之前，在dta中观察到熔融事件；·在第一加热循环的dsc热谱曲线中存在单一吸热事件，起始温度为约191℃，与dta相符。在冷却或第二加热循环中不存在事件；·dvs等温线图示出了该固体几乎没有吸湿性，在90％rh下的质量吸收为约1.0％。在动力学曲线图中，固体形式未发生明显变化。在dvs分析之后，该固体的xrpd图保持不变；·获取放大的固体的ir光谱以供参考。与-oh基团的存在对应的宽峰可见于约2750cm-1处；·1hnmr分析示出了该盐的酸与碱的比率为1:1。仅存在0.05当量的溶剂乙醇；·对固体进行1周的稳定性研究之后，发现以下结果(图4)：ο40℃/75％rh-xrpd图不变并且纯度(表17)也不变(97.6％)；ο80℃-在稳定性研究之后，xrpd图略有不同，峰在约6°2θ处丢失。该样品的纯度已增加至98.3％；ο环境光线-在稳定性研究之后，xrpd图略有不同，峰在约6°2θ处丢失。纯度与输入的纯度相同，为97.6％；·通过hplc分析，该盐的纯度为97.6％；·在水合研究之后，发现以下结果，并且ph值在表18中：ο低水活度-xrpd图略有变化，例如在6°2θ处的小峰损失；ο中水活度-xrpd图略有变化，例如在6°2θ处的小峰损失；ο高水活度-由于完全溶解，因此无法获得固体；·在热力学溶解度研究之后，发现以下结果，并且ph值在表19中：οph1的缓冲液-通过xrpd得出，该固体已恢复为柳氮磺吡啶。溶液中固体的量小于检测限；οph4.5的缓冲液-xrpd图存在微小变化，例如6°2θ处的小峰损失，并且存在1.7mg·ml-1的浓度(表20)；οph6.8的缓冲液-xrpd图存在微小变化，例如6°2θ处的小峰损失。溶液的浓度为7.7mg·ml-1。表17-在稳定性研究之后放大的二乙胺盐的uplc纯度值条件平均纯度40℃/75％rh97.680℃98.3环境光线97.6表18：水合研究前和水合研究后放大的二乙胺盐的ph值表19：热力学溶解度研究前和热力学溶解度研究后放大的二乙胺盐的ph值表20：放大的二乙胺盐的热力学浓度值2.来自丙酮的l-赖氨酸·xrpd分析发现，放大的固体具有与来自初级筛选的固体相同的xrpd图。峰强度的差异可归因于初级盐筛选固体中存在优先的取向；·通过tga得出，该固体的质量损失为约3.0％直至在约222℃下的放热分解。在分解之前在dta中未观察到事件；·在第一加热循环的dsc热谱曲线中不存在事件，与dta相符。在冷却循环中，观察到小的吸热事件，起始温度为约86℃，这可能是由于玻璃化转变造成的。在第二加热循环中未观察到事件；·dvs等温线图示出了该固体具有中等吸湿性，在90％rh下的质量吸收为约4.9％。在动力学曲线图中，固体形式未发生明显变化。在dvs分析之后，该固体的xrpd图保持不变；·获取放大的固体的ir光谱以供参考。与-oh基团的存在对应的宽峰可见于约2950cm-1处；·1hnmr分析示出了该盐的酸与碱的比率为1:1；·通过hplc分析，该盐的纯度为98.2％；·对固体进行1周的稳定性研究之后，发现以下结果(图5)：ο40℃/75％rh-在稳定性研究之后，xrpd图略有不同，在约6.5°2θ处形成额外的峰。纯度大致相同(表21，98.3％)；ο80℃-在稳定性研究之后，xrpd图略有不同，在约6.5°2θ处形成额外的峰。纯度大致不变，为98.4％；ο环境光线-xrpd图得以保留并且纯度不变(98.1％)；·在水合研究之后，发现以下结果，并且ph值在表22中：ο低水活度-xrpd图不变；ο中水活度-xrpd图略有变化；ο高水活度-xrpd图略有变化；·在热力学溶解度研究之后，发现以下结果，并且ph值在表23中：οph1的缓冲液-通过xrpd得出，该固体已恢复为柳氮磺吡啶。溶液中固体的量小于检测限；οph4.5的缓冲液-xrpd图存在一些变化，例如在大约8°2θ处的额外峰。溶液的浓度为1.7mg·ml-1(表24)；οph6.8的缓冲液-xrpd图存在一些变化，例如在18°2θ处的大峰。溶液的浓度为6.7mg·ml-1。表21：在稳定性研究之后放大的l-赖氨酸盐的uplc纯度值表22：水合研究前和水合研究后放大的l-赖氨酸盐的ph值表23：热力学溶解度研究前和热力学溶解度研究后放大的l-赖氨酸盐的ph值表24：放大的l-赖氨酸固体的热力学溶解度值3.来自丙酮的三乙醇胺·xrpd分析发现，放大的固体具有与来自初级筛选的固体相同的xrpd图。随着放大，固体的结晶度改善；·通过tga得出，该固体的质量损失为约1.7％直至在约205℃下的放热分解。在约156℃下分解之前在dta中观察到熔融事件；·在第一加热循环的dsc热谱曲线中存在单一吸热事件，起始温度为约154℃，与dta相符。在冷却循环中，观察到大的吸热事件，起始温度为约206℃，这可能是由于固体从熔体结晶造成的。在第二加热循环中未观察到事件，可能是由于固体的一些分解；·dvs等温线图示出了该固体具有中等吸湿性，在90％rh下的质量吸收为约3.9％。在动力学曲线图中，固体形式未发生明显变化。在dvs分析之后，该固体的xrpd图保持不变；·获取放大的固体的ir光谱以供参考。与-oh基团的存在对应的宽峰可见于约3000cm-1处；·1hnmr分析示出了该盐的酸与碱的比率为1:1。仅存在痕量的溶剂丙酮；·通过hplc得出，该盐的纯度为97.3％；·对固体进行1周的稳定性研究之后，发现以下结果(图6)：ο40℃/75％rh-xrpd图得以保留并且纯度大致相同(表25，97.5％)；ο80℃-与该研究之前的图相比，峰强度存在差异。该固体的纯度不变(97.3％)；ο环境光线-xrpd图得以保留，纯度也是如此(97.4％)；·在热力学溶解度研究之后，发现以下结果，并且ph值在表26中：οph1的缓冲液-通过xrpd得出，该固体已恢复为柳氮磺吡啶。材料不足，无法确定溶解度；οph4.5缓冲液-尽管保留的峰与输入材料一致，但通过xrpd得出固体是非晶态的。这可能是由于可用于分析的材料有限。溶液的浓度为0.1mg·ml-1(表27)；οph6.8缓冲液-尽管保留的峰与输入材料一致，但通过xrpd得出固体是非晶态的。这可能是由于可用于分析的材料有限。溶液的浓度为0.9mg·ml-1。表25：在稳定性研究之后放大的三乙醇胺盐的uplc纯度值条件平均纯度40℃/75％rh97.580℃97.3环境光线97.4表26：热力学溶解度研究前和热力学溶解度研究后放大的三乙醇胺盐的ph值表27：放大的三乙醇胺盐的热力学溶解度值4.来自乙醇的氨基丁三醇·xrpd分析发现，放大的固体具有与来自初级筛选的固体相同的xrpd图；·通过tga得出，该固体的质量损失为约3.0％直至在约252℃下的放热分解。在分解之前，在dta中观察到熔融事件，起始温度为约129℃；·在第一加热循环的dsc热谱曲线中存在两个吸热事件，起始温度为约67℃和123℃。这两个事件中的后一个事件与dta中的事件相符，然而dta中未观察到较小的事件。在冷却或第二加热循环中不存在事件；·dvs等温线图示出了该固体具有中等吸湿性，在90％rh下的质量吸收为约8.9％。在动力学曲线图中，固体形式未发生明显变化。在dvs分析之后，该固体的xrpd图保持不变；·获取放大的固体的ir光谱以供参考。与-oh基团的存在对应的宽峰可见于约3000cm-1处；·1hnmr分析示出了该盐的酸与碱的比率为1:1。仅存在0.04当量的溶剂乙醇；·通过hplc得出，该盐的纯度为97.5％；·对固体进行1周的稳定性研究之后，发现以下结果(图7)：ο40℃/75％rh-尽管结晶度有所降低，但是xrpd图与输入材料的图相同。该固体的纯度不变(97.4％，表28)；ο80℃-xrpd图与输入材料的xrpd图一致，并且纯度略微增加(97.8％)；ο环境光线-xrpd图与输入材料的图一致，并且纯度略有降低(97.2％)；·在热力学溶解度研究之后，发现以下结果，并且ph值在表29中：οph1的缓冲液-该固体与输入材料相比具有不同的图，并且具有更多的非晶含量。溶液中固体的量小于检测限；οph4.5的缓冲液-该固体与输入材料相比具有不同的图。溶液的浓度为0.3mg·ml-1(表30)；οph6.8的缓冲液-该固体与输入材料相比具有不同的图，但是该图与来自ph4.5的缓冲液的图相同。剩下的材料不足，无法确定溶解度。表28-在稳定性研究之后放大的氨基丁三醇盐的uplc纯度值条件平均纯度40℃/75％rh97.480℃97.8环境光线97.2表29：在热力学溶解度研究之后放大的氨基丁三醇盐的ph值表30：放大的氨基丁三醇盐的热力学溶解度值5.柳氮磺吡啶还使原始材料经受了与盐类相同的溶解度实验，以提供参考。这些结果可见于表31中。表31：柳氮磺吡啶的热力学溶解度值结果汇总初级盐筛选下表(表32)汇总了对柳氮磺吡啶的初级碱性盐筛选的结果：表32-初级盐筛选的结果汇总·数字表示每种酸的不同xrpd图；·星号(*)表示固体是通过蒸发获得的。令人感兴趣的盐的二级评估下表(表33)汇总了对柳氮磺吡啶的二级碱性盐筛选的结果：表33-二级筛选的结果汇总讨论柳氮磺吡啶是可以结晶形式存在但在大多数溶剂中具有不良溶解度的游离酸。在6个溶剂体系中使用16个碱性抗衡离子对化合物进行盐筛选。对每个实验进行温度循环以促进盐的形成，并且如果不存在固体，则允许蒸发溶剂。通过tg/dta分析具有独特xrpd图的固体，以评定这些固体的热特性，并且进行了1hnmr和稳定性评估。选择四种令人感兴趣的固体用于二级盐筛选阶段，其中这些固体以500mg规模制成，使得其可被完全分析。将二乙胺、l-赖氨酸、三乙醇胺和氨基丁三醇盐放大。来自二乙胺的盐放大良好，得到xrpd图与初级筛选一致但具有额外的峰的固体。该盐提供期望的总体热特性(1.1％质量损失，191℃熔融)和dvs(1.0％质量吸收)特性，并且在稳定性应激条件下不变。与柳氮磺吡啶相比，该盐还表现出溶解度的改善，尤其是在ph6.8(7.7mg·ml-1)下。来自l-赖氨酸的盐也放大良好，保留了在初级筛选中看到的xrpd图。该固体具有中等吸湿性(5.0％质量吸收)，但是具有良好的热特性，并且观察到在多种溶剂体系中形成。与柳氮磺吡啶相比，该盐还表现出溶解度的改善，尤其是在ph6.8(6.7mg·ml-1)下。来自三乙醇胺的盐具有与来自初级筛选的固体一致的xrpd图。该盐具有中等吸湿性(3.9％质量吸收)并且具有良好的热特性。该盐在稳定性、歧化、水合和溶解度研究下示出了一些变化。来自氨基丁三醇的盐放大良好。该盐具有以下热特性(3.0％质量损失，67℃和123℃的事件)和dvs特性(8.9％质量吸收)。在这四种放大的柳氮磺吡啶盐中，所有都将是可开发的。实施例3柳氮磺吡啶盐的溶解度获得柳氮磺吡啶二乙胺盐和柳氮磺吡啶氨基丁三醇盐的溶解度数据，用于结晶研究和筛选稳定的多晶型体。这些盐不溶于提供大量反溶剂选择的许多溶剂中。二乙胺盐在极性非质子溶剂中具有高溶解度，这些极性非质子溶剂可用于在柳氮磺吡啶盐结晶之前获得均匀的溶液。表34：柳氮磺吡啶二乙胺盐的估计溶解度表35：柳氮磺吡啶氨基丁三醇盐的估计溶解度实施例4柳氮磺吡啶盐的表征柳氮磺吡啶二乙胺盐柳氮磺吡啶二乙胺盐形式a是结晶的，具有约1至5μm的单颗粒粒度和约10至40μm的附聚物。结晶材料已被指定为形式a。作为这些研究的一部分，还识别并且表征了柳氮磺吡啶二乙胺盐的其它多晶型体形式(形式b至e)。二乙胺盐形式a和形式b是无水的。二乙胺盐形式c是可能的thf溶剂化物。二乙胺盐形式e是可能的水合形式。通过tga得出，固体形式a在约207℃下具有主要吸热事件并且在约200℃下具有小肩峰。分解可能在熔融时或之后随即发生。二乙胺盐形式a具有轻度吸湿性，在95％rh下吸收超过1重量％的水分。二乙胺盐的这种结晶形式的吸湿性显著低于氨基丁三醇盐。通过采用本文描述的方法进行稳定性研究。在一项稳定性研究中，观察到在50℃/75％rh下二乙胺盐形式a比其它二乙胺盐多晶型体更稳定，并且在t＝5天时未示出降解迹象。柳氮磺吡啶氨基丁三醇盐通过采用上文描述的方法制备结晶柳氮磺吡啶氨基丁三醇(1:1)盐形式(形式a)，表征并评估稳定性。形式a是无水的且未溶剂化的。作为这些研究的一部分，还识别并且表征了柳氮磺吡啶氨基丁三醇盐的其它多晶型体形式(形式b至g)。多晶型体形式b至g包括溶剂化物。通过tga得出，固体形式a在约193℃下具有吸热，该吸热可能与盐的熔体相关联，随即分解。此外，在约141℃下的小吸热事件可能是由于形式g多晶型体熔融的少量存在。氨基丁三醇盐形式a具有吸湿性，在高达95％rh的水分中吸收超过8重量％。通过采用本文描述的方法进行稳定性研究。柳氮磺吡啶氨基丁三醇(1:1)盐形式a在t＝5天时在50℃/75％rh下似乎与二乙胺盐形式a一样稳定。实施例5柳氮磺吡啶盐的结晶开发了用于制备1至5kg稳定的柳氮磺吡啶二乙胺盐(1:1)多晶型体的方法。在该方法中用于盐结晶的溶剂体系为2-丁醇/dmso。用于制备结晶柳氮磺吡啶二乙胺盐的示例性方法：1.将1.0kg的柳氮磺吡啶装入到较小的反应器(r1)中。2.将1.50l的dmso装入到r1中。3.将0.285l的二乙胺装入到r1中。a.注意到此时内部温度为36℃至37℃(700g规模)时放热4.搅拌直到完全溶解为止。a.注意，溶液为深红色，并且将难以看到所有材料何时溶解。b.推荐搅拌30至60分钟以确保完全溶解。5.将0.50l的2-buoh装入到r1中。a.此时的总体积为大致3至3.5v(3至3.5l)6.继续搅拌5至10分钟。7.使该粘稠溶液通过精密过滤器(polishfilter)精密过滤到较大的反应器(r2)中。a.推荐10μm的过滤器。8.用1.00l50％的2-buoh/dmso冲洗较小的反应器(r1)。a.向r1中装入0.5v的dmso(0.5l)，然后加入0.5v的2-buoh(0.5l)。9.将r1的内容物精密过滤到r2。a.此时的总体积为大致4v(4l)。10.将1.50l的2-buoh装入到r2中(如果是gmp，则经由精密过滤器)。11.在<25℃(即室温)下装入柳氮磺吡啶-dea形式a晶种(3.50g)。12.搅拌1至18h。a.注意：将难以看到存在固体。将等分试样转移到20ml的闪烁小瓶中并使用手电筒寻找固体。13.在>5小时内装入15.50l的2-buoh。a.典型的2-buoh添加时间为5至6小时。b.在700g规模上，在2天内完成添加，其中一天在3h内添加5.7v，并且在次日在7h内添加剩余的9.8v。14.将浆液搅拌过夜。(>12h)a.确保上清液浓度尽可能低是必要的。15.测量上清液浓度：通常为7至8mg/ml的柳氮磺吡啶游离酸。16.过滤该浆液。17.如有必要，再循环母液。18.用4.00l的2-buoh置换洗涤滤饼。19.使固体干燥直到恒重为止。a.在45℃下烘箱干燥4天就可以了。b.典型的收率为85％未调节的收率。进行hplc(对于柳氮磺吡啶为358nm波长)、nmr、xrpd和dvs分析以评估纯度并表征产物的形式。注意到，柳氮磺吡啶二乙胺盐(例如形式a)的其它样品颜色为黄色，而由开发的2-丁醇/dmso方法制得的材料为橙色。提出了粒度可以影响api的颜色，尤其是当api高度共轭时。获得sfs材料和由2-丁醇/dmso方法生成的材料两者的偏振光显微镜图像。结论是，柳氮磺吡啶二乙胺盐色差的可能原因是粒度。实施例6柳氮磺吡啶二乙胺盐稳定性的评估通过采用本文描述的方法，评估柳氮磺吡啶的二乙胺盐形式a在40℃/70％rh下的稳定性。包装/容器封闭系统：ldpe袋，带有拉链系带闭合件的双层袋，每种条件下的单袋。参见表36至37。如表36中所示评估组合物。使用hplc分析组合物中的杂质(表37)。表36：二乙胺柳氮磺吡啶盐在40℃/75％rh下的稳定性汇总表37：稳定性评估期间在40℃/75％rh下二乙胺柳氮磺吡啶盐中的单个杂质的汇总nd＝未检出或未确定为了比较，还通过采用本文描述的方法来评估柳氮磺吡啶的二乙胺盐形式在25℃/60％rh下的稳定性。包装/容器封闭系统：ldpe袋，带有拉链系带闭合件的双层袋，每种条件下的单袋。参见表36至37。如表38中所示评估组合物。使用hplc分析组合物中的杂质(表39)。表38：二乙胺柳氮磺吡啶盐在25℃/60％rh下的稳定性汇总表39：稳定性评估期间在25℃/60％rh下二乙胺柳氮磺吡啶盐中的单个杂质的汇总实施例7示例性柳氮磺吡啶二乙胺盐的强制降解研究使柳氮磺吡啶二乙胺盐经受强制降解条件，包括热解应激、光解应激、氧化应激和水解应激。每种条件下的目标降解为5％至20％的杂质。在14天之后，如果在给定条件下发生了最小降解，则认为药物物质在该条件下是稳定的。表40列出了每种应激条件的实验细节。表40：强制降解条件利用以下一般强制降解方法来评估柳氮磺吡啶二乙胺盐。热解。使药物物质暴露于80℃的受控温度下14天。将留在环境温度下的固体药物物质用作对照样品。以适当的间隔，在稀释剂中以标称浓度制备样品溶液并进行分析。在14天之后观察到最小降解。水解(湿度)。使药物物质暴露于75％rh的气氛和55℃的温度下。将留在环境温度和湿度下的固体药物物质用作对照样品。以适当的间隔，在稀释剂中以标称浓度制备样品溶液并进行分析。在14天之后观察到最小降解。光解。根据ichq1b选项2(稳定性测试：新药物物质和产品的光稳定性测试)，使药物物质暴露于2x和3xich水平的uv和冷白色荧光下。通过将固体药物物质的样品包裹在铝箔中以阻挡所有光，然后将样品连同暴露的样品一起置于光稳定性室中来制备对照样品。以适当的间隔，在稀释剂中以标称浓度制备样品溶液并进行分析。在3x暴露之后观察到最小降解。水解，酸。在1nhcl中以标称样品浓度的大致4x制备药物物质，然后暴露于55℃的温度。该样品在应激条件期间保持为浆液。以适当的间隔，将样品溶液的等分试样按1:1中和，然后用稀释剂按1:1稀释并进行分析。在水中制备药物物质对照样品，并且与应激样品一起暴露于55℃的温度。在分析应激样品溶液的每天分析对照样品溶液。在14天之后观察到最小降解。水解，碱。在1nnaoh中以标称样品浓度的大致2x制备药物物质，然后暴露于55℃的温度。该样品在应激条件期间保持在溶液中。以适当的间隔，将样品溶液的等分试样按1:1中和，然后用稀释剂按1:1稀释并进行分析。在水中制备药物物质对照样品，并且与应激样品一起暴露于55℃的温度。在分析应激样品溶液的每天分析对照样品溶液。在14天之后观察到最小降解。氧化。在3％h2o2中以标称样品浓度的大致4x制备药物物质。以适当的间隔，将样品溶液的等分试样用稀释剂按1:4稀释并进行分析。在水中制备药物物质对照样品，并保持在黑暗、环境条件下。在分析应激样品的每天分析对照样品溶液。在14天之后观察到大致1.6％的降解。固体对照。“固体对照”表示完全无应激的药物物质。固体对照在稀释剂中制备并立即进行分析。固体对照用于建立初始纯度值。该值用于计算热解和水解(湿度)研究的百分比变化值，以及光解和溶液对照样品的百分比变化。强制降解研究的结果报告于表41中。表41：强制降解结果在固态形式下，柳氮磺吡啶二乙胺盐物质表现出对热解应激、水解应激(湿度)和光解应激的合理稳定性。该药物物质在强酸性和碱性条件下是稳定的。在暴露8天之后，氧化应激反应存在可测量的降解。对于所有最终应激条件，柳氮磺吡啶二乙胺盐物质的峰纯度值都得到了合格结果。前述内容仅示出了本发明的原理。应当理解，本领域的技术人员将能够设计出各种排列，尽管本文未明确描述或示出，但是这些排列体现了本发明的原理并且包括在其精神和范围内。此外，本文叙述的所有示例和条件语言主要旨在帮助读者理解本发明的原理和发明人贡献的用于促进现有技术的概念，并且应被解释为不限于此类具体叙述的示例和条件。此外，本文中叙述本发明的原理、方面和实施方案的所有陈述以及其具体实施例旨在涵盖其结构和功能等同物两者。另外，旨在使此类等同物包括当前已知的等同物和未来开发的等同物，即所开发的执行相同功能的任何元件，而不管结构如何。因此，本发明的范围并非旨在限于本文示出和描述的示例性实施方案。相反，本发明的范围和精神由所附权利要求书来体现。当前第1页12