一种吡丙醚的晶型及其制备方法和用途与流程

本发明涉及农药
技术领域：
，尤其涉及4-苯氧基苯基-(rs)-[2-(2-吡啶基氧)丙基]醚(吡丙醚pyriproxyfen)的一种晶型、其制备方法及其在农用化学品制剂中的用途。
背景技术：
：吡丙醚(4-苯氧基苯基-(rs)-[2-(2-吡啶基氧)丙基]醚)是苯醚类昆虫生长调节剂，是保幼激素类型的壳多糖合成抑制剂。具有高效、用药量少、对作物安全、对鱼类低毒、对生态环境影响小的特点。可用于防治同翅目、缨翅目、双翅目、鳞翅目害虫。它对昆虫的抑制作用表现在影响昆虫的蜕皮和繁殖。对蚊蝇类卫生害虫，后期的4龄幼虫用低剂量本品即导致化蛹阶段死亡，抑制成虫形成。吡丙醚的分子式为c20h19no3，其化学结构为可商购获得的吡丙醚(通常通过第4,751,225a号美国专利中所述方法生产，其处于所有目的通过应用方式而并入本文)以无定型状态存在，具有45℃至47℃的熔点。已发现无定型状态的吡丙醚因其在长期储存后的高聚集趋势而不适合制备成组合物或制剂。因此，需要开发表现出改进的储存稳定性的新形式的吡丙醚。技术实现要素：本发明的实施方案提供了吡丙醚4-苯氧基苯基-(rs)-[2-(2-吡啶基氧)丙基]醚的新晶型(以下统称为“结晶变体(i)”)，和其制备方法，以及含有其的农用化学组合物，和在农用化学应用中使用其的方法，例如将其施用到植物、周围环境和植物部分的方法。已经发现新结晶变体(i)有利地具有改进的储存稳定性，在长期储存之后的聚集显著减少。因此，本发明的实施方案还提供了用于控制不期望有害生物如螨虫有害生物的组合物，所述组合物包含吡丙醚的结晶变体(i)本身，作为与助剂和载体的混合物，以及作为与其他活性化合物的混合物。本发明的实施方案还提供了吡丙醚结晶变体(i)在控制不期望有害生物中的用途及其使用方法。与现有技术相比，本发明至少具有以下有益效果：本发明提供的所述吡丙醚新晶型在制备悬浮剂、水分散颗粒剂等剂型时具有较高的储存稳定性，与无定形状态的吡丙醚相比，其在长期储存之后的聚集显著减少。附图说明图1为吡丙醚结晶变体(i)的实施方案之x射线粉末衍射图；图2为吡丙醚结晶变体(i)的实施方案之红外(ir)光谱；图3为吡丙醚结晶变体(i)的实施方案之扫描量热(dsc)热谱图。下面对本发明进一步详细说明。但下述的实例仅仅是本发明的简易例子，并不代表或限制本发明的权利保护范围，本发明的保护范围以权利要求书为准。具体实施方式可通过参考以下具体实施方案的详细说明更清楚地理解本发明，这些详细说明意在说明而非限制所附权利要求的范围。已发现本发明的吡丙醚结晶变体(i)在其稳定性方面具有显著改进，在长期储存后未形成聚集。此外，发现与根据第4,751,225a号美国专利的公开内容所制备的无定性吡丙醚相比，吡丙醚结晶变体(i)更易于过滤、粉碎和/或研磨。这允许制备商业制剂，如悬浮剂(sc)、油基悬浮剂(od)、水分散颗粒剂(wg)和可溶粒径(sg)。通过其高储存稳定性，吡丙醚结晶变体(i)赋予其制剂期望的长储存期。因此，可以制备呈结晶变体(i)的吡丙醚之任何制剂，其于下文中公开。根据本发明的实施方案，提供了吡丙醚结晶变体(i)，其在利用cu-ka辐射，在25℃下记录的x射线粉末衍射图中以任何组合呈现至少3个作为2θ值的如下反射：2θ＝4.27±0.2(1)2θ＝9.68±0.2(2)2θ＝12.86±0.2(3)2θ＝14.60±0.2(4)2θ＝17.41±0.2(5)2θ＝19.02±0.2(6)2θ＝20.59±0.2(7)2θ＝21.52±0.2(8)2θ＝22.33±0.2(9)2θ＝23.93±0.2(10)2θ＝25.77±0.2(11)2θ＝26.65±0.2(12)2θ＝27.92±0.2(13)2θ＝28.58±0.2(14)2θ＝29.95±0.2(15)2θ＝31.10±0.2(16)2θ＝33.49±0.2(17)。更具体地，本发明实施方案的吡丙醚结晶变体(i)具有上述反射中至少三个(以其任何组合)的x射线粉末衍射图，例如可以是其中任意三个的组合、任意四个的组合、任意五个的组合、任意六个的组合等，乃至全部十八个的组合。优选地，结晶变体(i)是具有上述反射中至少四个，更优选地所述反射中至少五个、六个、七个或八个的结晶变体。吡丙醚结晶变体(i)的x射线粉末衍射图1中，其将在下文中详细描述。根据优选实施方案，结晶变体(i)在利用cu-ka辐射，在25℃下记录的x射线粉末衍射图中以任何组合呈现至少三个、四个、五个或全部作为2θ值的如下反射：2θ＝9.68±0.2(2)2θ＝12.86±0.2(3)2θ＝17.41±0.2(5)2θ＝19.02±0.2(6)2θ＝20.59±0.2(7)2θ＝21.52±0.2(8)2θ＝22.33±0.2(9)2θ＝23.93±0.2(10)2θ＝28.58±0.2(14)2θ＝31.10±0.2(16)。根据进一步优选实施方案，结晶变体(i)在利用cu-ka辐射，在25℃下记录的x射线粉末衍射图中在4.27±0.2、9.68±0.2、12.86±0.2、14.60±0.2、17.41±0.2、19.02±0.2、20.59±0.2、21.52±0.2、22.33±0.2、23.93±0.2、25.77±0.2、26.65±0.2、27.92±0.2、28.58±0.2、29.95±0.2、31.10±0.2、33.49±0.2处有特征衍射峰。x射线衍射图的测定使用衍射仪在从3°-60°范围内的反射几何中以0.03°的增量使用cu-ka辐射在25℃下进行。所述吡丙醚结晶变体(i)可进一步通过ir光谱法表征。对于纯化的样品，ir光谱以4cm-1的解析度并以16的扫描次数测量。吡丙醚结晶变体(i)的ir光谱可通过其在约3439.05、2967.19、2923.07、1731.31、1593.77、1504.44、1471.76、1434.58、1220.50、1042.52和753.55cm-1中的一个或更多个波数(cm-1，±0.2％)处的特征官能团振动峰来鉴定，如图2中所示。所有ir光谱使用以下所示采集参数获得：ft-ir光谱仪布鲁克藤瑟(brukertensor)37钻石atr单元来自斯贝凯(specac)波长范围550-4000cm-1解析度4cm-1扫描次数16根据优选实施方案，所述吡丙醚结晶变体(i)的红外光谱在约3439.05、2967.19、2923.07、1731.31、1593.77、1504.44、1471.76、1434.58、1220.50、1042.52和753.55cm-1处具有至少3个或更多个特征峰。根据本发明的吡丙醚结晶变体(i)可以通过差示扫描量热法(dsc)进一步表征(图3)。在图3中显示吸热熔融峰开始于约46.6℃，最大峰在约48.2℃处，进一步任选地具有100.9j/g的熔融焓。用于制备无定型吡丙醚的方法是本领域众所周知的。无定型吡丙醚以商业规模制造并且获得。特别适合的用于制备无定型吡丙醚的方法描述于第4,751,225a号美国专利中。根据本发明一实施方案，吡丙醚结晶变体(i)可以通过以下方法获得：将无定型形态的吡丙醚溶解在溶剂中，然后从溶剂中加水得到结晶。因此，在另一方面，本发明提供了一种用于制备吡丙醚结晶变体(i)的方法，该方法包括以下步骤：(1)将无定型吡丙醚溶解在溶剂中；(2)向步骤(1)的溶液中加水得到沉淀为所述吡丙醚结晶变体(i)；以及(3)分离沉淀的结晶变体(i)。其中所述的溶剂选自能溶于水和/或与水互溶的溶剂，其中加水量与溶剂的重量比为1:10-10:1，例如1:10、1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1或10:1，优选1:2-5:1，更优选1:1-3:1。用于溶解无定型吡丙醚的合适溶剂包括：醚(例如乙醚、乙基丙醚、正丁醚、二甲醚、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、环氧乙烷和/或环氧丙烷的聚醚)、酯(例如甲酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、碳酸二甲酯、甲酸乙酯、乙酸正丁酯)、醇(例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇)和酮(例如丙酮、丁酮)及其混合物。在本发明一实施方案中，溶剂优选包括至少一种醇，并且更优选地包括至少一种直链或支链c1-c4的脂肪醇，甚至更优选甲醇和乙醇中的至少一种。根据一优选实施例方案，在步骤(1)中，通过从室温或环境温度微加热，将无定型吡丙醚溶解在该溶剂或溶剂混合物中作为浓缩溶液。优选地，在室温条件下进行溶解，溶液的浓度取决于吡丙醚在相应溶剂或溶剂混合物中的溶解度。然后将步骤(1)中所制备的浓缩溶液中滴加与溶剂重量比1:10-10:1的水，以使希望晶体从溶液中结晶。因此，本领域技术人员可以从浓缩溶液有效地实现吡丙醚结晶变体(i)的沉淀。通过一般固体组分分离技术(如过滤、离心或倾析)从溶液中分离从步骤(2)获得的沉淀的吡丙醚结晶变体(i)。然后，将分离的固体用溶剂洗涤一次或多次。优选地，在洗涤阶段中使用的溶剂由用于制备步骤(1)中的浓缩溶液的溶剂或溶剂组合物与水组成，以尽可能最小化或避免结晶材料在相应洗涤溶剂中的损失。在一实施方案中，本发明还涉及包含吡丙醚结晶变体(i)的组合物。吡丙醚结晶变体(i)的量为按该组合物的重量计小于75％，例如20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％或75％，优选按该组合物的重量计小于50％，更优选按该组合物的重量计小于30％，还更优选按组合物的重量计约20％。使用无定形吡丙醚作为杀虫剂是本领域已知的，并且以商业规模进行使用。吡丙醚结晶变体(i)在控制不期望的有害生物中亦具有活性。本发明的呈结晶变体(i)的吡丙醚可以类似于针对无定型吡丙醚所述的那些方式配制和施用。因此，在另一方面，本发明还提供了一种杀虫组合物，其包含呈如上文所定义的结晶变体(i)的吡丙醚。本发明还提供了使用吡丙醚结晶变体(i)制备用于控制不期望的有害生物的组合物的方法。本发明还提供了一种用于控制植物、植物部分和/或其周围环境中不期望有害生物的方法，该方法包括向植物的叶子或果实、植物部分和/或植物的周围环境施用杀虫有效量的吡丙醚结晶变体(i)。可使用适合的助剂、载剂和溶剂，以类似于已知用于无定形吡丙醚的方式将吡丙醚结晶变体(i)掺入常规制剂中，如悬浮剂(sc)、油基悬浮剂(od)、可溶粒剂(sg)、可分散液剂(dc)、乳油(ec)、悬浮液拌种剂(fs)、颗粒剂(gr)、微粒剂(mg)、悬乳剂(se)和水分散粒剂(wg)。在此背景下，吡丙醚结晶变体(i)可以按总混合物的重量计从约0.1％至约75％的浓度存在，即以足以达到所需剂量的量存在。例如，通过在吡丙醚结晶变体(i)中掺入水、溶剂和载剂，若合适的话，使用乳化剂和/或分散剂和/或其他助剂来制备制剂。这些制剂通过将吡丙醚结晶变体(i)与至少一种可接受的助剂(例如，表面活性剂、液体稀释剂、固体稀释剂、润湿剂、分散剂、增稠剂、消泡剂和其他制剂成分)混合来制备。液体稀释剂包括但不限于水、n,n-二甲基酰胺、二甲基亚砜、n-烷基吡咯烷酮、乙二醇、聚丙二醇、碳酸丙二酯、二元酯、石蜡、烷基苯、烷基萘、甘油、三醋精、橄榄油、蓖麻油、亚麻籽油、芝麻油、玉米油、花生油、棉籽油、大豆油、油菜籽油和椰子油、酮(如环己酮、2-庚酮、异佛尔酮和4-羟基-4-甲基-2-戊酮)、乙酸酯(如乙酸己酯、乙酸庚酯和乙酸辛酯)、以及醇(如甲醇、环己醇、癸醇、苄醇和四氢糠醇)、及其混合物。固体稀释剂可以是水溶性的或水不溶性的。水溶性固体稀释剂包括但不限于盐类，如碱金属磷酸盐(例如磷酸二氢钠)，碱土金属磷酸盐，钠、钾、镁和锌的硫酸盐，氯化钠和氯化钾，乙酸钠，碳酸钠和苯甲酸钠，以及糖和糖衍生物如山梨醇、乳糖、蔗糖和甘露醇。水不溶性固体稀释剂的实例包括但不限于黏土，合成二氧化硅和硅藻土，硅酸钙和硅酸镁，二氧化钛，氧化铝、氧化钙和氧化锌及其混合物。润湿剂包括但不限于磺基琥珀酸烷基酯、月桂酸酯、硫酸烷基酯、磷酸酯、炔属二醇、乙氧基氟化醇、乙氧基化硅酮、烷基酚乙氧基化物、苯磺酸酯、经烷基取代的苯磺酸酯，α-烯烃磺酸烷基酯、萘磺酸酯、经烷基取代的萘磺酸酯、萘磺酸酯和经烷基取代的萘磺酸酯与甲醛的缩合物，和醇乙氧基化物及其混合物。烷基萘磺酸钠盐针对本发明的组合物特别有用。分散剂包括但不限于木质素磺酸的钠盐、钙盐和铵盐(任选地被聚乙氧基化)；马来酸酐共聚物的钠盐和铵盐；缩合苯酚磺酸的钠盐；和萘磺酸-甲醛缩合物。木质素磺酸盐如木质素磺酸钠对本发明组合物尤其有用。萘磺酸盐-甲醛缩合物如萘磺酸与甲醛的聚合物和钠盐对本发明组合物尤其有用。增稠剂包括但不限于瓜尔胶、果胶、酪蛋白、角叉菜胶、黄原胶、藻酸盐、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羧甲基纤维素及其混合物。合成增稠剂包括前面类别的衍生物，且还包括聚乙烯醇、聚丙烯酰胺、聚乙烯吡咯啶酮、各种聚醚、它们的共聚物以及聚丙烯酸及它们的盐、以及其混合物。烷基聚乙烯基吡咯烷酮对本发明组合物尤其有用。其他制剂成分也可以用于本发明中，例如染料、干燥剂、防腐剂、抗氧化剂、载体等。这些成分是本领域技术人员已知的。根据本发明实施方案的吡丙醚结晶变体(i)可以存在于制剂中以及由这些制剂所制备的使用形式中，以及作为与一种或多种其他活性化合物(如杀虫剂、引诱剂、杀菌剂、杀螨剂、杀线虫剂、杀真菌剂、生长调节物质、除草剂、安全剂、肥料和化学信息素)或与用于改进植物性质的试剂之混合物存在。当用作杀虫剂时，根据本发明实施方案的吡丙醚结晶变体(i)还可存在于制剂中以及由这些制剂所制备的使用形式中，以及作为与减少活性化合物在用于植物环境中、用在植物部分表面上或用在植物组织中后的降解的抑制剂之混合物存在。可以根据本发明处理所有植物、植物部分及其周围环境都可用根据本发明实施方案的吡丙醚结晶变体(i)处理。在当前背景下，植物应理解为意指所有植物和植物种群，诸如期望和不期望的野生植物或作物植物(包括天然存在的作物植物)。作物植物可以为可通过常规育种和优化方法、通过生物技术和基因工程方法、或通过这些方法的组合获得的植物，包括可以或不可以被植物育种者权利所包含的转基因植物和植物栽培品种。植物部分应理解为意指植物的所有地上和地下部分和器官，如芽、叶、针叶、茎、秆、花、子实体、果实、种子、根、块茎和根茎。还包括所收获的材料、以及营养性和生殖性繁殖材料，例如插条、块茎、分生组织、根茎、短匐茎、种子、单个及多个植物细胞及任何其他植物组织。本文所用术语“约”当与数值量或范围结合使用时，意味着稍微大于或稍微小于所述数值量或范围，偏离所述数值量或范围端值的±10％。本文所用的“周围环境”是指植物生长的地方，植物的植物繁殖材料所播种的地方或将播种植物的植物繁殖材料的地方，或植物附近的环境。使用本发明组合物或制剂对植物、植物部分和/或其周围环境进行的根据本发明实施方案的处理直接进行，或通过用常规处理方法使组合物或制剂作用于其周围环境、栖息地或储存空间来进行。这些常规处理方法的实例包括浸渍、喷雾、汽化、雾化、撒播、在繁殖材料的情况下涂刷、以及尤其在种子的情况下涂敷一种或多种涂层。当在种植诸如以下的有用植物作物中施用杀虫组合物来杀死有害生物时，本发明的益处最大：花生、大豆、玉米(包括饲料玉米、爆粒玉米和甜玉米)、棉花、小麦、稻、燕麦、马铃薯、甜菜、栽培作物(如香蕉、果树、橡胶树、苗圃树)、葡萄藤、柑橘、橄榄、市容绿化带(amenity)、芦笋、灌木浆果(如蓝莓)、蔓藤类浆果(caneberries)、蔓越莓、亚麻、高粱、秋葵、薄荷、大黄、留兰香、草坪草和甘蔗。在本发明中，处理花生和大豆是特别有益的。除非另有说明，所有百分比均以重量％给出。现在将通过以下实施例描述本发明的实施方案，所述实施例仅提供用于说明目的，而不意在限制本公开内容的范围。实施例实施例1：根据第4,751,225a号美国专利之公开内容以改进的实施例2制备无定型吡丙醚向氢化钠(200g5.0mol，60％)的二甲基甲酰胺(5l)悬浮液中，在搅拌下逐滴加入1-甲基-2-(4-苯氧基苯氧基)乙醇(1.22kg，5mol)的二甲基甲酰胺(3l)溶液，并将混合物保持在50℃至60℃的内部温度直至氢气停在产生。向其中滴加2-氯吡啶(684g，6mol)，然后在100℃至110℃下搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温，倒入水(100l)并用甲苯萃取三次。用无水硫酸镁干燥甲苯层，蒸发除去溶剂。通过硅胶色谱法纯化残余物，得到1.27kg的液体状吡丙醚化合物，冷却至常温得到固体状吡丙醚化合物。实施例2：选用甲醇作为溶剂，制备吡丙醚的结晶变体(i)取上述实施例1中制备的吡丙醚样品(10g)与甲醇(50ml)一起放入三口圆底烧瓶中，微加热且搅拌得到均质溶液，过滤不溶性颗粒(如果有的话)，搅拌的条件下逐滴添加50ml的水，形成细晶体，过滤浆液并用甲醇-水洗涤(5ml)。将过滤的结晶在真空下干燥以便从结晶产物中除去痕量的甲醇与水。由此获得的晶体产物的纯度＞98％，并且发现作为晶体的回收产物不低于80％(w/w)的定理产率。通过ir、x射线粉末衍射和dsc分析获得的晶体，并且发现是分别如图1、图2和图3中所示的吡丙醚结晶变体(i)。图3中差示扫描量热法(dsc)显示吸热熔融峰开始于约46.6℃，最大峰在在约48.2℃处，进一步任选地具有100.9j/g的熔融焓。晶体的粉末x射线衍射图显示出图1中的反射，并且将2θ值总结在表1中，x射线粉末衍射图使用衍射仪在从3°-60°范围内的反射几何中以0.03°的增量在25℃下使用cu-ka辐射而取得。表1在图2中，吡丙醚的ir光谱显示约2967.19、2923.07、1731.31、1593.77、1504.44、1471.76、1434.58、1220.50、1042.52和753.55cm-1的波数(cm-1，±0.2％)处的特征官能团振动峰。实施例3：选用1:2的甲醇-丙酮作为混合溶剂，制备吡丙醚的结晶变体(i)取上述实施例1中制备的吡丙醚样品(10g)与1:2的甲醇-丙酮混合溶剂(40ml)一起放入三口圆底烧瓶中，微加热且搅拌得到均质溶液，过滤不溶性颗粒(如果有的话)，搅拌的条件下逐滴添加50ml的水，形成细晶体，过滤浆液并用甲醇-丙酮-水洗涤(5ml)。将过滤的结晶在真空下干燥以便从结晶产物中除去痕量的甲醇与水。由此获得的晶体产物的纯度＞98％，并且发现作为晶体的回收产物不低于80％(w/w)的定理产率。如实施例2中所述，使用红外光谱仪、x射线衍射和dsc，将该实施例3的晶体表征为所述吡丙醚结晶变体(i)。实施例4：水悬浮剂(sc)制剂的制备将下表2中列出的所有组分均匀混合并用dyno-mill(由willya.bachofenag制造)砂磨机进行研磨，以获得水悬浮剂(sc)。表2实施例5：水分散颗粒剂(wg)制剂的制备将下表3中列出的所有组分均匀混合，使用气流粉碎机进行粉碎。添加足够量的水以获得可挤出的糊料。所得的糊料自模具或筛网通过并挤出以形成挤出物。将湿挤出物在真空烘箱中45℃以下干燥，并且然后通过0.7mm-2mm筛网筛选，以获得产物颗粒。表3储存稳定性比较将实施例4和5中制备的样品1、样品2、样品3和样品4储存在45℃下4周，8周。观察各样品外观状态。结果列在表4中。表4由表4结果进一步说明了本发明提供的吡丙醚结晶变体(i)在制备悬浮剂、水分散颗粒剂等剂型时具有较高的储存稳定性的特性，这些特性是无定型吡丙醚不具备的。虽然本发明实施例只列举了甲醇、乙醇、丙酮作为生产吡丙醚结晶变体(i)的溶剂和/或混合溶剂，但本文公开的其他溶剂也适用于使用本文所述的方法生产此结晶变体、或对于知晓以上公开内容的本领域技术人员而言会显而易见的。当前第1页12