一种盐酸罗哌卡因中间体的制备及纯化方法与流程

本发明涉及一种药物化合物的制备方法，特别涉及盐酸罗哌卡因中间体的制备及纯化方法。
背景技术：
：盐酸罗哌卡因由瑞典阿斯特拉公司开发上市的一种长效局部麻醉药；用于外科手术麻醉、助产过程、局部或区域性麻醉，以及急性疼痛或手术后疼痛的治疗。盐酸罗哌卡因，化学名称为(-)-(2s)-n-(2,6-二甲基苯基)-1-正丙基哌啶-2-甲酰胺盐酸盐一水合物，结构式如下：盐酸罗哌卡因的制备涉及一个关键中间体(1)，化学名：(-)-(2s)-n-(2,6-二甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺，结构式如下：现有技术公开了以下中间体(1)的相关合成方法：路线一期刊(tetrahedronletters；vol.49；nb.34；(2008)；p.5098-5100)中介绍以2-哌啶甲酸和2,6-二甲基苯胺为原料，在hobt/edci条件下进行缩合。此制备方法用到了大极性的hobt，在后处理过程中很难去除，不易进行纯化。路线二中国专利(申请号201410263792.1)中采用消旋原料2-哌啶甲酸为原料通盐酸气成盐，再经氯化亚砜酰化后与2,6-二甲基苯胺对接得到消旋中间体n-(2,6-二甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺。所得中间体需进行手性拆分才能得到目标化合物，工艺繁琐。为了寻找一条环保，便于生产操作，易于后处理，且经济有效的制备方法，发明人经过深入研究，得到一种适用于工业化的的生产方法。本发明旨在提供一种更易于操作、收率更高的中间体(-)-(2s)-n-(2,6-二甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺制备方法，该制备方法所用物料为单一手性物料，可减少拆分步骤，通过调ph在7以下进行除杂，再经调ph在7以上析出产物，操作简便，更适合工业化生产，经打浆精制后纯度高达99.5％以上，且收率较高。技术实现要素：本发明旨在提供一种更易于操作、收率更高的中间体(-)-(2s)-n-(2,6-二甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺制备方法，该制备方法所用物料为单一手性物料，可减少拆分步骤，通过调ph在7以下进行除杂，再经调ph在7以上析出产物，操作简便，更适合工业化生产，经打浆精制后纯度高达99.7％以上，且收率较高。本发明提供一种中间体(-)-(2s)-n-(2,6-二甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺的制备方法，所述方法，步骤如下：1)酰化：l-哌啶甲酸盐酸盐在氯化亚砜作用下发生酰化反应生成中间态产物l-哌啶甲酰氯；2)缩合：，中间态产物l-哌啶甲酰氯与2,6-二甲基苯胺发生缩合反应生成中间体(-)-(2s)-n-(2,6-二甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺；3)除杂：反应完毕后，加水溶解固体，调节体系ph(7以下)，2,6-二甲基苯胺及相关杂质溶于有机相，中间体(-)-(2s)-n-(2,6-二甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺溶解在水中，以达到除杂的效果；4)析晶：除杂完毕后，加入有机相，调节体系ph(7以上)促使中间体(-)-(2s)-n-(2,6-二甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺在水中析出。5)精制：干燥完毕后的中间体(-)-(2s)-n-(2,6-二甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺在非极性溶剂中进行打浆精制以获得更高的纯度。本发明所述制备方法，反应路线如下本发明所述制备方法，其中l-哌啶甲酸盐酸盐属于现有技术，可以通过已知合成方法获得，也可以购买获得，如可以从南京红杉生物科技有限公司购买得到，2,6-二甲基苯胺来源为湖北鑫鸣泰化学有限公司。其中，步骤1)酰化中，l-哌啶甲酸盐酸盐和氯化亚砜摩尔配比为1:1～1:2，优选1:1.1～1:1.5，更优选为1:1.2。步骤2)缩合中，2,6-二甲基苯胺用量配比(以l-哌啶甲酸盐酸盐计)1:1～1:8，优选1:3～1:6，更优选为1:5。步骤3)除杂中，调节体系ph值以达到分离杂质的目的，ph范围优选3-7，优选5-7，更优选6-7，有机溶剂采用甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷，优选甲苯、乙酸乙酯；步骤4)析晶中，调节水相ph值以达到析出产物的目的，ph范围优选7-14，优选10-13，更优选11-12；步骤5)精制中，非极性溶剂采用乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚，优选甲基叔丁基醚。本发明发现，本发明的方法和现有技术中使用的方法相比，优点如下：本发明旨在提供一种更易于操作、收率更高的中间体(-)-(2s)-n-(2,6-二甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺制备方法，该制备方法所用物料为单一手性物料，可减少拆分步骤，通过调ph值除杂，再经调ph值析出产物，操作简便，更适合工业化生产，中间体(-)-(2s)-n-(2,6-二甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺纯度经打浆精制后纯度更高。以下通过实验数据进一步说明本发明的有益效果：和最接近的现有制备方法相比，有关数据如下：技术方案摩尔收率纯度产品性状本发明实施例584％98.092％类白色粉末其他的现有技术文献(1)重复不出来----其他的现有技术文献(2)84.5％--淡黄色油状物文献：(1)tetrahedronletters；vol.49；nb.34；(2008)；p.5098-5100(2)cn104003930发明人对以上公开的方法进行了研究，发现这些方法的主要缺点在于：收率较低，污染较大，成本较高。本发明对精制过程进行了研究，本发明采用的重结晶溶剂是经过筛选获得的，筛选过程如下：粗产品用不同溶剂重结晶后各样品中杂质的含量重结晶溶剂纯度(％)收率乙醚99.837％53.2％异丙醚99.332％69.0％甲基叔丁基醚大于99.5％＞94.0％附图说明：图1代表实施例2中乙醚精制图2代表实施例3中异丙醚精制图3代表实施例4中甲基叔丁基醚精制图4代表实施例5中(a)步骤粗品图5代表实施例5中(b)步骤甲基叔丁醚精制具体实施方式：以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。实施例1中间体(-)-(2s)-n-(2,6-二甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺的制备500ml洁净的三口反应瓶中依次加入l-哌啶甲酸盐酸盐(30.00g，0.18mol)、甲苯(300ml)，搅拌，加入n,n-二甲基甲酰胺(1ml)、氯化亚砜(25.85g，0.22mol)。加毕，升温至50～55℃保温反应3小时。加缓冲吸收装置抽真空1小时。滴加2,6-二甲基苯胺的甲苯溶液(2,6-二甲基苯胺(109.75g，0.91mol)与甲苯(60ml)混合)。加毕，60℃保温反应2.0h。降温至20～30℃，加入纯化水(300ml)，分层，收集水相；水相加入新鲜的甲苯(300ml)，10％氢氧化钠调节体系ph＝6-7，分层，收集水相；水相用10％氢氧化钠调节体系ph＝11～12，室温搅拌4小时，抽滤，纯化水(150ml)淋洗滤饼，滤饼于60℃鼓风干燥箱干燥得35.88g(收率85％，按峰面积归一化法计算hplc纯度94.023％)。实施例2中间体(-)-(2s)-n-(2,6-二甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺的精制100ml洁净的三口反应瓶中依次加入实施例1所得中间体(-)-(2s)-n-(2,6-二甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺(5.00g，21.52mmol)、乙醚(50ml)，搅拌升温至回流，回流保温搅拌1小时，降温至室温，保温搅拌1小时，抽滤，乙醚(10ml)淋洗滤饼，滤饼于50℃鼓风干燥箱干燥2小时2.66g(收率53.2％，按峰面积归一化法计算hplc纯度99.837％)，图谱见附图1。实施例3中间体(-)-(2s)-n-(2,6-二甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺的精制100ml洁净的三口反应瓶中依次加入实施例1所得中间体(-)-(2s)-n-(2,6-二甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺(5.00g，21.52mmol)、异丙醚(50ml)，搅拌升温至回流，回流保温搅拌1小时，降温至室温，保温搅拌1小时，抽滤，异丙醚(10ml)淋洗滤饼，滤饼于50℃鼓风干燥箱干燥2小时3.45g(收率69.0％，按峰面积归一化法计算hplc纯度99.332％)。图谱见附图2。实施例4中间体(-)-(2s)-n-(2,6-二甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺的精制100ml洁净的三口反应瓶中依次加入实施例1所得中间体(-)-(2s)-n-(2,6-二甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺(5.00g，21.52mmol)、甲基叔丁基醚(50ml)，搅拌升温至回流，回流保温搅拌1小时，降温至室温，保温搅拌1小时，抽滤，甲基叔丁基醚(10ml)淋洗滤饼，滤饼于50℃鼓风干燥箱干燥2小时4.75g(收率95％，按峰面积归一化法计算hplc纯度99.709％)，图谱见附图3。实施例5中间体(-)-(2s)-n-(2,6-二甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺的制备及精制a)中间体(-)-(2s)-n-(2,6-二甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺的制备50l反应釜中加入l-哌啶甲酸盐酸盐(3kg，18.1mol)、甲苯(30l)，搅拌，加入n,n-二甲基甲酰胺(1l)、氯化亚砜(2.59kg，21.8mol)。加毕，升温至50～55℃保温反应3小时。加缓冲吸收装置抽真空6小时。滴加2,6-二甲基苯胺的甲苯溶液(2,6-二甲基苯胺(11kg，90.8mol)与甲苯(6l)混合)。加毕，60℃保温反应2.0h。降温至20～30℃，加入纯化水(30l)，分层，收集水相；水相加入新鲜的甲苯(30l)，10％氢氧化钠调节体系ph＝6-7，分层，收集水相；水相用10％氢氧化钠调节体系ph＝11～12，室温搅拌4小时，抽滤，纯化水(15l)淋洗滤饼，滤饼于60℃鼓风干燥箱干燥得3.52kg(收率84％，按峰面积归一化法计算hplc纯度98.092％)，图谱见附图4。b)中间体(-)-(2s)-n-(2,6-二甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺的精制50l反应釜中依次加入中间体(-)-(2s)-n-(2,6-二甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺(3.5kg，15.1mol)、甲基叔丁基醚(35l)，搅拌升温至回流，回流保温搅拌1小时，降温至室温，保温搅拌1小时，抽滤，甲基叔丁基醚(7l)淋洗滤饼，滤饼于50℃鼓风干燥箱干燥8小时3.3kg(收率94％，按峰面积归一化法计算hplc纯度99.889％)，图谱见附图5。当前第1页12