一种苯基咪唑衍生物及其合成方法和在农药中的应用与流程

本发明涉及一种苯基咪唑衍生物及其合成方法和在农药中的应用，尤其是在杀真菌剂农药方面的应用，属于农药技术领域。

背景技术：

香芹酚和百里香酚是许多芳香性植物挥发油的主要成分，为酚类单萜化合物。该类化合物具有广泛的生物活性，研究发现该类化合物具有止痛、抗炎、抗关节炎、抗癌、抗糖尿病、保护心肌、保护胃肠道、保肝、保护神经等生物活性，还具有抑制对人类抗生素敏感和有耐药性的致病性细菌和病毒、抑制致病性真菌、抗寄生虫，杀虫、杀菌、抗真菌、抗氧化等生物活性。因此，近年来对香芹酚和百里香酚及其衍生物的研究十分活跃。

近年来，杂环化合物由于其选择性好、活性高、用量少、毒性低以及在有害生物生理生化反应中的特异性而在农药的研究和开发过程中显示出越来越重要的作用。咪唑化合物作为杂环化合物中最重要的种类之一，在农药和医药领域已有众多相关产品得以开发成功并上市生产销售，由于特殊的结构及生物活性，咪唑化合物已成为农药领域研究与开发的热点和前沿。

以天然活性分子为先导化合物，设计合成具有应用前景的化合物，是新农药发现的方法之一。本发明将咪唑环引入天然活性物质香芹酚和百里香酚的结构中，设计合成了一些苯基咪唑衍生物，发现了一些结构新颖、活性优异的活性化合物或活性先导化合物，为新农药的创制奠定了一定的基础。该苯基咪唑衍生物具有杀菌作用。到目前为止，还未见有该苯基咪唑衍生物作为农用杀菌剂的报道。

技术实现要素：

本发明要解决的技术问题是针对现有技术种类有限、活性一般、缺少天然活性分子化合物的不足，提出一种结构新颖、活性优异、具有杀菌作用的苯基咪唑衍生物及其合成方法和在农药中的应用，为新农药的创制奠定基础。

为解决上述技术问题，本发明提供一种苯基咪唑衍生物，其结构如式ⅰ所示：

其中，r1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或新戊基中的任一种；r2为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或新戊基中的任一种；r3为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苯基、氟、氯、溴、碘、硝基中的任一种；r4为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苯基、氟、氯、溴、碘、硝基中的任一种；r5为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苯基、氟、氯、溴、碘、硝基中的任一种；r6为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基中的任一种。

作为优选，所述r1为甲基或异丙基，r2为甲基或异丙基，r3为氢、甲基、乙基、氟、氯或溴中的任一种，r4为氢、甲基、乙基、氟、氯或溴中的任一种，r5为氢、甲基、乙基、氟、氯或溴中的任一种，r6为甲基或乙基。

作为进一步的优选方案，所述r1为甲基或异丙基，r2为甲基或异丙基，r3为氢、甲基、氟或氯中的任一种，r4为氢、甲基、氟或氯中的任一种，r5为氢、甲基、氟或氯中的任一种，r6为甲基或乙基。

更优选的，所述苯基咪唑衍生物的结构式为如下之一：

。

本发明苯基咪唑衍生物的合成方法，可以按照化学合成法，其合成工艺如下：

。

所述苯基咪唑衍生物的合成方法的具体步骤如下：

（1）原料准备

取香芹酚、百里香酚、咪唑等市售化学试剂原料备用。

（2）合成中间体ⅰ

在容器中加入苯酚（苯酚为香芹酚或百里香酚），用dmf溶解，待溶解完全后分别加入碳酸钾和卤代烷烃，于室温下搅拌反应10h-24h。tlc监测反应，反应完成后加入蒸馏水，用乙酸乙酯萃取，减压蒸去溶剂。所得产物通过柱层析分离纯化即得到中间体ⅰ。

（3）合成中间体ⅱ

在容器中将中间体ⅰ用乙酸溶解并冷却至0℃后，搅拌下将液溴用恒压滴液漏斗缓慢滴加入，滴加完成后将反应升至室温继续反应6h。待反应完成后将反应化合物倒入冰水中，并用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压蒸干，通过柱层析分离得到中间体ⅱ。

（4）合成目标化合物

n2保护下，在容器中加入中间体ⅱ、咪唑、碳酸钾和碘化亚铜，并用溶剂dmf溶解，将反应体系抽真空充氮气后加热至150℃，反应40个小时。反应完成后加入蒸馏水，用乙酸乙酯萃取，有机相经干燥后减压蒸干，经柱层析分离即得到目标产物。

本发明所述的苯基咪唑衍生物，可应用于抑制或杀灭植物病原真菌。

所述植物病原真菌为番茄早疫病菌、番茄灰霉病菌、黄瓜枯萎病菌、稻瘟病菌或水稻纹枯病菌。

此外，本发明所述的苯基咪唑衍生物，还能作为活性成分制备成农药，该农药具有杀菌的功效。本发明还提供一种具杀菌功能的农药，其活性成分为本发明所述的苯基咪唑衍生物。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

本发明的苯基咪唑衍生物，其结构简单、新颖，易于合成，同时具有杀菌活性，对番茄早疫病菌、番茄灰霉病菌、黄瓜枯萎病菌、稻瘟病菌或水稻纹枯病菌等植物病原真菌均有较好的杀菌效果。该苯基咪唑衍生物在目前已知的杀菌剂中未见报道，为新农药的创制奠定了一定的基础。

附图说明

图1是本发明苯基咪唑衍生物的结构式。

图2是本发明苯基咪唑衍生物结构式的四种典型表现形式。

图3是本发明苯基咪唑衍生物的合成反应过程图。

具体实施方式

下面对本发明的具体实施方式作进一步详尽描述，实施例中未注明的技术或产品，均为现有技术或可以通过购买获得的常规产品。

本发明苯基咪唑衍生物的结构如式ⅰ所示：

其中，r1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或新戊基；r2为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或新戊基；r3为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苯基、氟、氯、溴、碘、硝基；r4为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苯基、氟、氯、溴、碘、硝基；r5为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苯基、氟、氯、溴、碘、硝基；r6为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基。

本发明苯基咪唑衍生物的合成方法的其合成步骤如下：

。

本发明的苯基咪唑衍生物在农药中的应用，是用于抑制或杀灭植物病原真菌，所抑制或杀灭的植物病原真菌为番茄早疫病菌、番茄灰霉病菌、黄瓜枯萎病菌、稻瘟病菌或水稻纹枯病菌。

实施例1：苯基咪唑化合物（c15h20n2o）的合成。

该苯基咪唑衍生物的合成方法的具体步骤如下：

（1）中间体4-异丙基-3-乙氧基甲苯的合成

10ml的圆底烧瓶中，将10mmol的百里香酚，用2ml的dmf溶解，待溶解完全后分别加入12mmol的碳酸钾和12mmol的溴乙烷，于室温下搅拌反应15h。tlc监测反应，反应完成后加入蒸馏水，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸干。所得粗产物用（石油醚：乙酸乙酯=10:1）柱层析分离纯化即得到中间体4-异丙基-3-乙氧基甲苯。

（2）中间体2-甲基-5-异丙基-4-乙氧基溴苯的合成

10mmol中间体4-异丙基-3-乙氧基甲苯用20ml的乙酸溶解并冷却至0℃后，搅拌下在20min内将11mmol的液溴用恒压滴液漏斗滴加入，滴加完成后将反应升至室温继续反应6h。停止反应，将反应液倒入50ml的冰水中，用30ml的二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸干，柱层析分离得到中间体2-甲基-5-异丙基-4-乙氧基溴苯。

（3）目标化合物的合成

n2保护下，将10mmol中间体2-甲基-5-异丙基-4-乙氧基溴苯、15mmol咪唑、20mmol的碳酸钾，2mmol的碘化亚铜、溶解于5ml的dmf中，抽真空充氮气3次后加热至150℃，反应40个小时。反应完成后加入30ml的蒸馏水，用30ml的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸干，柱层析分离即得到目标化合物。

所得产物的光谱数据如下：¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.73(t,j=1.1hz,1h,ar-h),7.30(t,j=1.3hz,1h,ar-h),7.07–7.01(m,2h,ar-h),6.95(s,1h,ar-h),4.09(m,j=7.0hz,2h,-ch2),3.22(p,j=6.9hz,1h,-ch),2.07(s,3h,-ch3),1.37(t,j=6.9hz,3h,-ch3),1.16(d,j=6.9hz,6h,-ch3).¹³cnmr(125mhz,dmso-d6)δ155.8,138.3,135.2,132.0,129.7,128.9,124.4,121.6,114.4,64.1,26.8,22.8,17.6,15.2。

所得苯基咪唑衍生物用于植物病原真菌的抑菌活性测定情况如下：

供试植物病原真菌：番茄早疫病菌、番茄灰霉病菌、黄瓜枯萎病菌、稻瘟病菌、水稻纹枯病菌。

采用的实验方法：取5mg的待测化合物，溶解于丙酮中配制不同浓度的母液，将母液以1%的比例加入pda培养基中，冷却后得到浓度为50ppm的带毒培养基。取等量的丙酮加入pda培养基，冷却后作为空白对照。将活化后的待测菌种用打孔器制成直径5mm的菌饼，分别接种至带毒培养基和空白对照培养基中，重复3次。所有培养皿在25~26℃恒温培养，待空白对照处理的菌落直径生长至近8cm时，以十字交叉法测量各处理菌落直径，并通过以下公式计算菌丝生长抑制率：

实验结果：该苯基咪唑衍生物对植物病原真菌的抑菌活性测定结果如表1所示。

表1实施例1化合物在50mg·l^-1时对植物病原真菌的抑制活性

从表1可知，实施例1所得化合物对黄瓜枯萎病菌、稻瘟病菌、水稻纹枯病菌有较好的抑制效果。

实施例2：苯基咪唑化合物（c14h18n2o）的合成。

该苯基咪唑衍生物的合成方法的具体步骤如下：

（1）中间体4-异丙基-2-甲氧基甲苯的合成

10ml的圆底烧瓶中，将10mmol的香芹酚，用2ml的dmf溶解，待溶解完全后分别加入12mmol的碳酸钾和12mmol的碘甲烷，于室温下搅拌反应24h。tlc监测反应，反应完成后加入蒸馏水，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸干。所得粗产物用柱层析分离纯化即得到中间体4-异丙基-2-甲氧基甲苯。

（2）中间体5-甲基-2-异丙基-4-甲氧基溴苯合成

10mmol中间体4-异丙基-2-甲氧基甲苯用20ml的乙酸溶解并冷却至0℃后，搅拌下在20min内将11mmol的液溴用恒压滴液漏斗滴加入，滴加完成后将反应升至室温继续反应6h。停止反应，将反应液倒入50ml的冰水中，用30ml的二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸干，柱层析分离即得到中间体5-甲基-2-异丙基-4-甲氧基溴苯。

（3）目标化合物的合成

n2保护下，将10mmol中间体5-甲基-2-异丙基-4-甲氧基溴苯、15mmol咪唑、20mmol的碳酸钾，2mmol的碘化亚铜、溶解于5ml的dmf中，抽真空充氮气3次后加热至150℃，反应40个小时。反应完成后加入30ml的蒸馏水，用30ml的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸干，柱层析分离即得到目标化合物。

所得产物的光谱数据如下：¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.70(s,1h,ar-h),7.27(s,1h,ar-h),7.18–7.02(m,2h,ar-h),6.97(s,1h,ar-h),3.86(s,3h,-ch3),2.57–2.45(m,1h,-ch),2.13(s,3h,-ch3),1.13(d,j=6.9hz,6h,-ch3).¹³cnmr(125mhz,dmso-d6)δ158.3,143.8,129.2,127.8,124.5,108.2,56.1,28.0,24.2,15.7。

所得苯基咪唑衍生物用于植物病原真菌的抑菌活性测定情况如下：

供试植物病原真菌：番茄早疫病菌、番茄灰霉病菌、黄瓜枯萎病菌、稻瘟病菌、水稻纹枯病菌。

采用与实施例1相同的实验方法，得到该苯基咪唑衍生物对植物病原真菌的抑菌活性测定结果如表2所述。

表2实施例2化合物在50mg·l^-1时对植物病原真菌的抑制活性

从表2可知，实施例2化合物对番茄早疫病菌、番茄灰霉病菌、黄瓜枯萎病菌、稻瘟病菌、水稻纹枯病菌有较好的抑制效果。

实施例3：苯基咪唑化合物（c15h20n2o）的合成。

该苯基咪唑衍生物的合成方法的具体步骤如下：

（1）中间体4-异丙基-2-乙氧基甲苯的合成

10ml的圆底烧瓶中，将10mmol的香芹酚，用2ml的dmf溶解，待溶解完全后分别加入12mmol的碳酸钾和12mmol的溴乙烷，于室温下搅拌反应10h。tlc监测反应，反应完成后加入蒸馏水，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸干。所得粗产物用（石油醚：乙酸乙酯=10:1）柱层析分离纯化即得到中间体4-异丙基-2-乙氧基甲苯。

（2）中间体5-甲基-2-异丙基-4-乙氧基溴苯的合成

10mmol中间体4-异丙基-2-乙氧基甲苯用20ml的乙酸溶解并冷却至0℃后，搅拌下在20min内将11mmol的液溴用恒压滴液漏斗滴加入，滴加完成后将反应升至室温继续反应6h。停止反应，将反应液倒入50ml的冰水中，用30ml的二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸干，柱层析分离得到中间体5-甲基-2-异丙基-4-乙氧基溴苯。

（3）目标化合物的合成

n2保护下，将10mmol中间体5-异丙基-2-甲基-4-乙氧基溴苯、15mmol咪唑、20mmol的碳酸钾，2mmol的碘化亚铜、溶解于5ml的dmf中，抽真空充氮气3次后加热至150℃，反应40个小时。反应完成后加入30ml的蒸馏水，用30ml的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸干，柱层析分离即得到目标化合物。

所得产物的光谱数据如下：¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ:7.67(s,1h),7.24(s,1h),7.07–7.01(m,2h),6.95(s,1h),4.12(m,j=6.9hz,2h,-ch2),2.56–2.46(m,1h,-ch),2.13(s,3h),1.37(t,j=6.9hz,3h),1.12(d,j=6.9hz,6h).¹³cnmr(125mhz,dmso-d6)δ:157.5,143.7,129.3,129.0,127.7,124.7,109.2,64.1,27.9,24.2,15.7,15.2。

所得苯基咪唑衍生物用于植物病原真菌的抑菌活性测定情况如下：

供试植物病原真菌：番茄早疫病菌、番茄灰霉病菌、黄瓜枯萎病菌、稻瘟病菌、水稻纹枯病菌。

采用与实施例1相同的实验方法，得到该苯基咪唑衍生物对植物病原真菌的抑菌活性测定结果如表3所述。

表3实施例3化合物在50mg·l^-1时对植物病原真菌的抑制活性

从表3可知，实施例3化合物对番茄早疫病菌、番茄灰霉病菌、黄瓜枯萎病菌、稻瘟病菌、水稻纹枯病菌有较好的抑制效果。

实施例4：苯基咪唑化合物（c14h18n2o）的合成。

该苯基咪唑衍生物的合成方法的具体步骤如下：

（1）中间体4-异丙基-3-甲氧基甲苯的合成

10ml的圆底烧瓶中，将10mmol的香芹酚，用2ml的dmf溶解，待溶解完全后分别加入12mmol的碳酸钾和12mmol的碘加烷，于室温下搅拌反应24h。tlc监测反应，反应完成后加入蒸馏水，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸干。所得粗产物用柱层析分离纯化即得到中间体4-异丙基-3-甲氧基甲苯。

（2）中间体5-甲基-2-异丙基-4-甲氧基溴苯合成

10mmol中间体4-异丙基-3-甲氧基甲苯用20ml的乙酸溶解并冷却至0℃后，搅拌下在20min内将11mmol的液溴用恒压滴液漏斗滴加入，滴加完成后将反应升至室温继续反应6h。停止反应，将反应液倒入50ml的冰水中，用30ml的二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸干，柱层析分离得到中间体5-甲基-2-异丙基-4-甲氧基溴苯。

（3）目标化合物的合成

n2保护下，将10mmol中间体2-异丙基-5-甲基-4-甲氧基溴苯、15mmol咪唑、20mmol的碳酸钾，2mmol的碘化亚铜、溶解于5ml的dmf中，抽真空充氮气3次后加热至150℃，反应40个小时。反应完成后加入30ml的蒸馏水，用30ml的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸干，柱层析分离即得到目标化合物。

所得产物的光谱数据如下：¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ:7.73(s,1h,ar-h),7.30(s,1h,ar-h),7.05(d,j=6.7hz,2h,ar-h),6.97(s,1h,ar-h),3.84(s,3h,-ch3),3.21(p,j=6.9hz,1h,-ch),2.08(s,3h,-ch3),1.15(d,j=7.0hz,6h,-ch3).¹³cnmr(125mhz,dmso-d6)δ:156.5,138.3,135.0,132.1,129.7,128.9,124.4,121.6,113.5,56.3,26.5,22.8,17.7。

所得苯基咪唑衍生物用于植物病原真菌的抑菌活性测定情况如下：

供试植物病原真菌：番茄早疫病菌、番茄灰霉病菌、黄瓜枯萎病菌、稻瘟病菌、水稻纹枯病菌。

采用与实施例1相同的实验方法，得到该苯基咪唑衍生物对植物病原真菌的抑菌活性测定结果如表4所述。

表4实施例4化合物在50mg·l^-1时对植物病原真菌的抑制活性

从表4可知，实施例4化合物对番茄早疫病菌、番茄灰霉病菌、黄瓜枯萎病菌、稻瘟病菌、水稻纹枯病菌有较好的抑制效果。

上面对本发明的技术内容作了说明，但本发明的保护范围并不限于所述内容，在本领域的普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下对本发明的技术内容做出各种变化，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。