本发明属于医药及其中间体合成领域，尤其涉及一种卡洛芬及其中间体的合成方法。
背景技术：
卡洛芬，为丙酸类非甾体抗炎药，其化学名称为：2-(6-氯-9h-咔唑-2-基)丙酸，化学结构如式a所示：
随着卡洛芬在实际中的应用发展，开发新的卡洛芬的合成方法很有必要。
技术实现要素：
本发明提供了一种新的卡洛芬及其中间体的合成方法：
(1)2-(3-氯-4-硝基苯基)丙酸和对氯苯胺反应，生成式a-1所示2-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-硝基苯基)丙酸。
(2)式a-1所示2-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-硝基苯基)丙酸经过还原反应，生成式a-2所示2-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-氨基苯基)丙酸。
(3)式a-2所示2-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-氨基苯基)丙酸经过重氮化偶联反应，制备得到式a所示2-(6-氯-9h-咔唑-2-基)丙酸，和副产物a-3所示2-(6-氯-9-亚硝基-9h-咔唑-2-基)丙酸的混合物。
(4)步骤(3)得到的式a所示2-(6-氯-9h-咔唑-2-基)丙酸和副产物a-3所示2-(6-氯-9-亚硝基-9h-咔唑-2-基)丙酸的混合物经过提纯处理，得到不含副产物a-3的式a所示化合物。
同时，本发明还提供了式a-1所示化合物及其在卡洛芬合成中的应用。
另一方面，本发明还提供了式a-2所示化合物及其在卡洛芬合成中的应用。
另一方面，本发明还提供了式a-3所示化合物及其在卡洛芬合成中的应用。
另一方面，本发明还提供了从式a-3和式a所示化合物的混合中，纯化分离式a所示化合物的方法。
同时本发明提供了另外一种卡洛芬的合成方法：
(1)2-(3-氯-4-硝基苯基)丙酸和对硝基苯胺反应，生成式b-1所示2-(3-((4-硝基苯基)氨基)-4-硝基苯基)丙酸。
(2)式b-1所示2-(3-((4-硝基苯基)氨基)-4-硝基苯基)丙酸经过还原反应，生成式b-2所示2-(3-((4-氨基苯基)氨基)-4-氨基苯基)丙酸。
(3)式b-2所示2-(3-((4-氨基苯基)氨基)-4-氨基苯基)丙酸，反应生成式b-3所示2-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-氯苯基)丙酸和副产物b-31所示2-(4-氯-3-((4-氯苯基)(n-亚硝基)氨基)苯基)丙酸。
(4)式b-3所示2-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-氯苯基)丙酸和副产物b-31所示2-(4-氯-3-((4-氯苯基)(n-亚硝基)氨基)苯基)丙酸的混合物经过处理得到式b-3所示2-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-氯苯基)丙酸。
(5)式b-3所示2-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-氯苯基)丙酸经过反应生成式a所示化合物。
同时，本发明还提供了式b-1所示化合物及其在卡洛芬合成中的应用。
另一方面，本发明还提供了式b-2所示化合物及其在卡洛芬合成中的应用。
另一方面，本发明还提供了式b-3所示化合物及其在卡洛芬合成中的应用。
另一方面，本发明还提供了式b-31所示化合物及其在卡洛芬合成中的应用。
另一方面，本发明还提供了从式b-3和式b-31所示化合物的混合中，纯化分离式b-3所示化合物的方法。
本发明有益效果如下：
本发明提供了新的卡洛芬的合成方法。
具体实施方式
根据本发明，式a所示卡洛芬的制备方法提供的可选因素较多，根据本发明的权利要求可以组合出不同的实施例，实施例仅用于对本发明进行进一步描述，并不对本发明构成限制。下面将结合实施例对本发明进行进一步的说明。
实施例1式a所示卡洛芬的合成：
(1)2-(3-氯-4-硝基苯基)丙酸和对氯苯胺反应，生成式a-1所示2-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-硝基苯基)丙酸。
1000毫升三口瓶中，氮气保护下，加入500毫升dmf(n，n-二甲基甲酰胺)，加入22.9克(0.1mol)2-(3-氯-4-硝基苯基)丙酸，12.7克(0.1mol)对氯苯胺，然后，缓慢加入28.8克(0.3mol)叔丁醇钠，搅拌30分钟，然后加入10克铜粉，缓慢升温至100℃，反应48小时，然后降至室温，缓慢加入18克(0.3mol)冰醋酸，搅拌1小时，过滤，向得到的母液中加入水和二氯甲烷分液，有机层水洗至中性，硫酸钠干燥后，浓缩至干，用甲醇和石油醚混合溶剂重结晶，得到式a-1所示2-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-硝基苯基)丙酸15.8克，收率49.4％。
对得到的式a-1所示产品进行了质谱检测，得到产品的m/e：320。
对得到的式a-1所示产品进行了元素分析，实测值％(c，56.19；h，4.07；cl，11.10；n，8.63；o，19.88)，计算值(c，56.17；h，4.09；cl，11.05；n，8.73；o，19.95)
对得到的式a-1所示产品进行了核磁检测，得到的核磁解析数据如下：
1hnmr(500mhz，cdcl3)：δ10.99(s，1h)，δ8.15(d，1h)，δ7.80(d，1h)，δ7.66(m，2h)，δ7.45(m，1h)，δ7.31(m，2h)，δ4.00(s，1h)，δ3.72(m，1h)，δ1.45(d，3h)。
(2)式a-1所示2-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-硝基苯基)丙酸经过还原反应，生成式a-2所示2-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-氨基苯基)丙酸。
1000毫升高压釜中，加入32克(0.1mol)式a-1所示2-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-硝基苯基)丙酸，5克5％的pd/c，300毫升甲醇，氮气置换后，升温至60℃，控制氢气压力0.2mpa进行氢化还原反应，至反应液不再吸氢，保持氢气压力0.2mpa2小时，然后降温，氮气保护下过滤，母液浓缩至干，用乙醇和正己烷混合溶剂重结晶，得到式a-2所示2-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-氨基苯基)丙酸25.1克，收率86.55％。
对得到的式a-2所示产品进行了质谱检测，得到产品的m/e：290。
(3)式a-2所示2-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-氨基苯基)丙酸经过重氮化偶联反应，制备得到式a所示2-(6-氯-9h-咔唑-2-基)丙酸，和副产物a-3所示2-(6-氯-9-亚硝基-9h-咔唑-2-基)丙酸的混合物。
500毫升三口瓶中，加入2.9克(0.01mol)式a-2所示化合物，50毫升甲醇，50毫升四氢呋喃，然后加入3.8克(0.02mol)对甲苯磺酸一水合物，1.48克(0.01mol)原甲酸三乙酯，0.3克(0.003mol)氯化亚铜，搅拌30分钟，然后升温至35～40℃，分批加入0.795克(0.15mol)粉末状的亚硝酸钠，加毕，保持35～40℃反应1小时，降温，过滤，母液加水和二氯甲烷分液，有机层浓缩至干，乙醇和石油醚混合溶剂结晶，得到式a所示卡洛芬和式a-3所示副产物的混合物共2.6克，经液相色谱检测，其中含式a所示化合物88.2％，式a-3所示副产物11.5％。
取0.1克上面式a所示卡洛芬和式a-3所示副产物的混合物，用液相制备色谱进行分离，分别得到式a所示卡洛芬和a-3所示副产物。
对得到的式a所示产品进行了质谱检测，得到产品的m/e：273。
对得到的式a所示产品进行了核磁检测，得到的核磁解析数据如下：
1hnmr(500mhz，cdcl3)：δ11.12(s，1h)，δ7.66(d，1h)，δ7.63(m，2h)，δ7.33(m，2h)，δ7.21(m，1h)，δ7.13(m，1h)，δ4.00(m，1h)，δ1.45(d，3h)。
对得到的式a-3所示副产物所示产品进行了质谱检测，得到产品的m/e：302。
对得到的式a-3所示副产物所示产品进行了核磁检测，得到的核磁解析数据如下：
1hnmr(500mhz，cdcl3)：δ11.11(s，1h)，δ8.07(d，1h)，δ7.71(d，1h)，δ7.64(d，1h)，δ7.48(d，1h)，δ7.20(m，1h)，δ7.11(m，1h)，δ4.05(m，1h)，δ1.45(d，3h)。
(4)步骤(3)得到的式a所示2-(6-氯-9h-咔唑-2-基)丙酸和副产物a-3所示2-(6-氯-9-亚硝基-9h-咔唑-2-基)丙酸的混合物经过提纯处理，得到不含副产物a-3的式a所示化合物。
500毫升三口瓶中，加入上步得到的式a所示卡洛芬和式a-3所示副产物的混合物共2.5克(经液相色谱检测，其中含式a所示化合物88.2％，式a-3所示副产物11.5％)，加入20毫升1，2-二氯乙烷，3毫升环己酮，2毫升35％的盐酸，加热回流反应4小时，反应液用液相色谱检测，已经检测不到式a-3所示副产物，降温，水洗，有机层浓缩至干，乙醇和石油醚混合溶剂结晶，得到式a所示卡洛芬2.3克，经液相色谱检测，其中含式a所示化合物99.8％，式a-3所示副产物未检测出
以上第(3)步和第(4)总收率84.2％。
在上述第(3)步的反应过程中，理论上亚硝酸钠的用量应为0.01mol，和式a-2所示2-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-氨基苯基)丙酸的物质量相同。但是在反应过程中发现，有一部分亚硝酸钠生成了式a-3所示副产物，导致0.01mol亚硝酸钠反应时，有一部分式a-2上的氨基不能进行重氮化反应，产品收率较低。当把亚硝酸钠的用量提高到0.015mol时，式a-2上的氨基重氮化反应进行完全，在生成式a所示卡洛芬同时，生成了式a-3所示副产物。在第(4)步中，将第三步生成的式a所示卡洛芬和式a-3所示副产物的混合物经过处理后，成功的将其中的式a-3所示副产物转变为式a所示卡洛芬。
另外第(3)步反应中，选用甲醇和四氢呋喃的混合物作为反应溶剂，其极性处于极性较大的水、极性较小的甲苯类溶剂中间，同时对于各个反应物的溶解度也较为合适，和各反应物协同作用，更有利于反应的进行，取得了好的反应效果。
实施例2式a所示卡洛芬的合成
(1)2-(3-氯-4-硝基苯基)丙酸和对硝基苯胺反应，生成式b-1所示2-(3-((4-硝基苯基)氨基)-4-硝基苯基)丙酸。
1000毫升三口瓶中，氮气保护下，加入500毫升dmf(n，n-二甲基甲酰胺)，加入22.9克(0.1mol)2-(3-氯-4-硝基苯基)丙酸，13.8克(0.1mol)对硝基苯胺，然后，缓慢加入28.8克(0.3mol)叔丁醇钠，搅拌30分钟，然后加入10克铜粉，缓慢升温至100℃，反应48小时，然后降至室温，缓慢加入18克(0.3mol)冰醋酸，搅拌1小时，过滤，向得到的母液中加入水和二氯甲烷分液，有机层水洗至中性，硫酸钠干燥后，浓缩至干，用甲醇和石油醚混合溶剂重结晶，得到式b-1所示2-(3-((4-硝基苯基)氨基)-4-硝基苯基)丙酸10.1克，收率30.51％。
对得到的式b-1所示产品进行了质谱检测，得到产品的m/e：331。
对得到的式b-1所示产品进行了元素分析，实测值％(c，54.31；h，3.94；n，12.73；o，28.96)，计算值(c，54.38；h，3.96；n，12.68；o，28.98)
对得到的式b-1所示产品进行了核磁检测，得到的核磁解析数据如下：
1hnmr(500mhz，cdcl3)：δ11.09(s，1h)，δ9.21(s，1h)，δ8.15(d，1h)，δ8.03(m，2h)，δ7.82(d，1h)，δ7.46～7.39(m，3h)，δ3.82(m，1h)，δ1.46(d，3h)。
(2)式b-1所示2-(3-((4-硝基苯基)氨基)-4-硝基苯基)丙酸经过还原反应，生成式b-2所示2-(3-((4-氨基苯基)氨基)-4-氨基苯基)丙酸。
1000毫升高压釜中，加入33.1克(0.1mol)式b-1所示2-(3-((4-硝基苯基)氨基)-4-硝基苯基)丙酸，7克5％的pd/c，300毫升甲醇，氮气置换后，升温至60℃，控制氢气压力0.2mpa进行氢化还原反应，至反应液不再吸氢，保持氢气压力0.2mpa2小时，然后降温，氮气保护下过滤，母液浓缩至干，用乙醇和正己烷混合溶剂重结晶，得到式b-2所示2-(3-((4-氨苯基)氨基)-4-氨基苯基)丙酸23.6克，收率87.1％。
对得到的式b-2所示产品进行了质谱检测，得到产品的m/e：271。
(3)式b-2所示2-(3-((4-氨基苯基)氨基)-4-氨基苯基)丙酸，反应生成式b-3所示2-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-氯苯基)丙酸和副产物b-31所示2-(4-氯-3-((4-氯苯基)(n-亚硝基)氨基)苯基)丙酸。
500毫升三口瓶，加入2.71克(0.01mol)式b-2所示2-(3-((4-氨基苯基)氨基)-4-氨基苯基)丙酸，缓慢加入100毫升35％的盐酸，加热至80℃反应半小时，降至25℃，加入1.98克(0.02mol)cucl，控制温度在20～25℃，滴加2.07克(0.03mol)亚硝酸钠和15毫升水配成的溶液。加毕在20～25℃，保持4小时，加入二氯甲烷和分液，有机层水洗至中性，硅胶柱层析分离，乙酸乙酯∶甲醇∶石油醚＝1∶1∶2(体积比)洗脱，得到b-3所示2-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-氯苯基)丙酸和副产物b-31所示2-(4-氯-3-((4-氯苯基)(n-亚硝基)氨基)苯基)丙酸的混合物2.95克，经液相色谱检测，其中含式b-3所示化合物86.1％，式b-31所示副产物13.2％。
取上面b-3所示2-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-氯苯基)丙酸和副产物b-31所示2-(4-氯-3-((4-氯苯基)(n-亚硝基)氨基)苯基)丙酸的混合物0.1克，用液相制备色谱进行分离，分别得到式b-3所示化合物和式b-31所示副产物。
对得到的式b-3所示产品进行了质谱检测，得到产品的m/e：309。
对得到的式b-3所示产品进行了核磁检测，得到的核磁解析数据如下：
1hnmr(500mhz，cdcl3)：δ11.13(s，1h)，δ7.67(m，2h)，δ7.49(d，1h)，δ7.35(d，1h)，δ7.31(m，2h)，δ7.10(m，1h)，δ3.67(m，1h)，δ3.20(s，1h)，δ1.46(d，3h)。
对得到的b-31所示副产物所示产品进行了质谱检测，得到产品的m/e：338。
对得到的b-31所示副产物所示产品进行了核磁检测，得到的核磁解析数据如下：
1hnmr(500mhz，cdcl3)：δ11.12(s，1h)，δ7.50(d，1h)，δ7.36(d，1h)，δ7.28(m，2h)，δ7.16～7.08(m，3h)，δ3.70(m，1h)，δ1.46(d，3h)。
(4)式b-3所示2-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-氯苯基)丙酸和副产物b-31所示2-(4-氯-3-((4-氯苯基)(n-亚硝基)氨基)苯基)丙酸的混合物经过处理得到式b-3所示2-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-氯苯基)丙酸。
500毫升三口瓶中，加入上步得到的b-3所示2-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-氯苯基)丙酸和副产物b-31所示2-(4-氯-3-((4-氯苯基)(n-亚硝基)氨基)苯基)丙酸的混合物2.94克(经液相色谱检测，其中含式b-3所示化合物86.1％，式b-31所示副产物13.2％)，加入20毫升1，2-二氯乙烷，4毫升环己酮，2毫升35％的盐酸，加热回流反应4小时，反应液用液相色谱检测，已经检测不到式b-31所示副产物，降温，水洗，有机层浓缩至干，乙醇和石油醚混合溶剂结晶，得到式b-3所示2-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-氯苯基)丙酸2.78克，经液相色谱检测，其中含式b-3所示化合物99.8％，式b-31所示副产物未检测出。
以上第(3)步和第(4)总收率89.7％。
在上述第(3)步的氨基进行重氮化反应过程中，理论上亚硝酸钠的用量应为0.02mol，为式b-2所示2-(3-((4-氨基苯基)氨基)-4-氨基苯基)丙酸的物质量的2倍。但是在反应过程中发现，有一部分亚硝酸钠生成了式b-31所示副产物，导致0.02mol亚硝酸钠反应时，有一部分式b-2上的氨基不能进行重氮化反应，产品收率较低。当把亚硝酸钠的用量提高到0.03mol时，式b-2上的氨基重氮化反应进行完全，在生成式b-3同时，生成了式b-31所示副产物。在第(4)步中，将第三步生成的式b-3所示化合物和式b-31所示副产物的混合物经过处理后，成功的将其中的式b-31所示副产物转变为式b-3所示2-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-氯苯基)丙酸。
(5)式b-3所示2-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-氯苯基)丙酸经过反应生成式a所示化合物。
500毫升三口瓶，氮气保护下，加入3.1克(0.01mol)b-3所示2-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-氯苯基)丙酸，100毫升dmf(n，n-二甲基甲酰胺)，2.88克(0.03mol)叔丁醇钠，1.05克(0.004mol)三苯基磷，0.17克(0.001mol)pdcl2，0.13克(0.001mol)nicl2，缓慢升温至100℃反应10小时，降至室温，加入10克冰醋酸，搅拌10分钟，加入水和二氯甲烷分液，有机层水洗，有机层浓缩至干，乙醇和石油醚混合溶剂结晶，得到式a所示卡洛芬2.4克，收率87.9％。经液相色谱检测，其中含式a所示化合物99.8％。
对得到的式a所示产品进行了质谱检测，得到产品的m/e：273。
对得到的式a所示产品进行了核磁检测，得到的核磁解析数据如下：
1hnmr(500mhz，cdcl3)：δ11.12(s，1h)，δ7.66(d，1h)，δ7.63(m，2h)，δ7.33(m，2h)，δ7.21(m，1h)，δ7.13(m，1h)，δ4.00(m，1h)，δ1.45(d，3h)。
此步反应中，催化剂为氯化钯和氯化镍。
为对上述第(5)步的反应条件进行研究，进行了如下实验：
参照上述第(5)步，反应中b-3所示2-(3-((4-氯苯基)氨基)-4-氯苯基)丙酸投料量为0.01mol，其他条件不变，只是根据需要分别改变了pdcl2、nicl2、三苯基磷的用量，得到的反应结果见下表：
根据以上表格可以看出，当pdcl2和nicl2的比例为1∶1时，反应收率较高。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。