本发明涉及化学合成技术领域，尤其涉及一种1,5-苯并二氮杂卓化合物及其制备方法。
背景技术：
1,5-苯并二氮杂卓化合物因其具有广泛的药理和生理活性，受到越来越多研究人员的广泛关注，该类化合物能够与神经中枢系统的gaba受体结合，起到镇静、抗惊厥和抗焦虑作用，因此，广泛用作镇痛药、镇静剂、抗惊厥药、抗焦虑药和催眠药。工业生产上，1,5-苯并二氮杂卓化合物还可作为合成许多杂环化合物的中间原料，同时还能参与到一些光敏材料的合成中。近年来，研究者还发现1,5-苯并二氮杂卓还具有抑制细菌和真菌的活性。因其在医学领域和工业生产上都具有广泛的应用前景，1,5-苯并二氮杂卓化合物的设计与合成受到越来越多科研工作者的关注，因此，合成具有新型结构的1,5-苯并二氮杂卓化合物对于发展抗焦虑、抗惊厥或抗真菌药物具有十分重要的意义。但是，现有合成1,5-苯并二氮杂卓化合物的方法较为繁琐，无法实现工业化生产。
技术实现要素：
为了丰富1,5-苯并二氮杂卓化合物的种类以及解决现有技术中合成1,5-苯并二氮杂卓化合物的方法较为复杂的问题，本发明提供一种1,5-苯并二氮杂卓化合物及其制备方法。
为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案是：
一种1,5-苯并二氮杂卓化合物，其结构如式(ⅰ)或式(ⅱ)所示：
其中，r1为h、甲基、乙基、丙基或卤素；
r2为甲基、乙基、丙基、苯基、甲基苯基或乙基苯基；
r3为甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基或
相对于现有技术，本发明提供了一种新型结构的1,5-苯并二氮杂卓化合物，丰富了1,5-苯并二氮杂卓化合物的种类，为发展抗焦虑、抗惊厥或抗真菌药物提供了一种新化合物，对于研究该类化合物的活性以及扩大该类化合物在医学领域和工业生产上的应用具有十分重要的意义，为研究具有独特生理活性的新型药物提供了基础。
本发明还提供了一种上述1,5-苯并二氮杂卓化合物的制备方法，以二甲胺盐酸盐、多聚甲醛、二酮类化合物和式(ⅲ)所示的取代邻苯二胺作为原料，通过曼尼希反应制得所述的1,5-苯并二氮杂卓化合物。
其中，r1为h、甲基、乙基、丙基或卤素；
制备式(ⅰ)所示的化合物时，所述二酮类化合物的结构如式(ⅳ)所示：
其中，r2为甲基、乙基、丙基、苯基、甲基苯基或乙基苯基；r3为甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基或
制备式(ⅱ)所示的化合物时，所述二酮类化合物为1,3-环戊二酮。
目前已经有很多关于1,5-苯并二氮杂卓化合物合成方法的报道，但是，关于利用曼尼希反应合成1,5-苯并二氮杂卓化合物的方法还未见报道，本发明首次利用曼尼希反应合成了一系列的未见文献报道的1,5-苯并二氮杂卓化合物，实现了目标化合物的结构多样化，为设计新型结构的1,5-苯并二氮杂卓化合物及构效关系的分析提供了一定的参考，对于扩展1,5-苯并二氮杂卓化合物在医药和工业生产领域的应用具有十分重要的价值。
优选的，所述1,5-苯并二氮杂卓化合物的制备方法，包括如下步骤：
将所述二甲胺盐酸盐、多聚甲醛和所述二酮类化合物加入第一有机溶剂中，混合均匀，加入酸催化剂，于-10-100℃(第一反应温度)反应2-8h，加入第二有机溶剂和碱催化剂，混合均匀，加入所述取代邻苯二胺，于-10-50℃(第二反应温度)反应1-5h，得1,5-苯并二氮杂卓化合物，反应方程式如下：
以制备式(ⅰ)所示的化合物为例，本发明提供的1,5-苯并二氮杂卓化合物的合成过程包括以下反应步骤：
本发明提供的1,5-苯并二氮杂卓化合物，通过“一锅煮反应(one-pot)”的方式，减少了中间体分离纯化的步骤，步骤简单，操作方便，不仅适用于实验室小规模制备，也适用于工业化大规模生产应用，且产率及纯度较高，产率可达70％以上。
优选的，所述酸催化剂为浓盐酸或冰醋酸中的一种或两种。
更优选的，所述酸催化剂为浓盐酸。
优选的催化剂可加快反应的进行，降低副反应的发生，提高产品的纯度。
优选的，所述碱催化剂为醋酸钠、氢氧化钠或三乙胺中至少一种。
优选的碱性催化剂不仅可以加快反应速率，缩短反应时间，还可以吸收反应生成和加入的酸催化剂，促使反应正向进行，提高目标化合物的产率。
更优选的，所述碱催化剂为醋酸钠。
醋酸钠作为碱催化剂可以显著提高反应活性，且有利于中间产物viiia的稳定，使产率达到最佳，其催化效果明显优于其他碱性催化剂。
优选的，所述二甲胺盐酸盐、多聚甲醛、二酮类化合物和所述取代邻苯二胺的物质的量比为1:1.5-2.5:0.5-1.5:0.5-1.5。
更优选的，所述二甲胺盐酸盐、多聚甲醛、二酮类化合物和所述取代邻苯二胺的物质的量比为1:2:1:1。
优选的反应物质的比可以保证在用量较小的条件下，促进反应正向进行，提高目标产物的产率。
优选的，所述酸催化剂与所述二甲胺盐酸盐的物质的量比为0.1-0.2:1。
优选的，所述碱催化剂与所述二甲胺盐酸盐的物质的量比为1:0.5-1.5。
更优选的，所述碱催化剂与所述二甲胺盐酸盐的物质的量比为1:1。
优选的碱性催化剂可以保证在催化剂用量最少的前提，最大限度的提高反应活性，提高反应速率以及产物收率；用量过少，催化效果不明显；用量过多，产率提高不明显，且造成催化剂的浪费以及产物纯度的降低。
优选的，所述第一有机溶剂为无水甲醇、无水乙醇、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷或氯仿中至少一种。
更优选的，所述第一有机溶剂为无水乙醇。
当第一有机溶剂为无水乙醇时，优选的反应条件为无水乙醇回流条件下进行反应。
优选的，所述第二有机溶剂为无水乙醇或乙腈中的一种或两种。
优选的有机溶剂可以提高反应速率，减少副反应的发生。
更优选的，所述第二有机溶剂为无水乙醇和乙腈的混合物，其中，所述无水乙醇和乙醇的体积比为1:0.5-2。
最优的，所述无水乙醇和乙腈的体积比为1:1。
选择质子溶剂和非质子溶剂混合作为第二有机溶剂，不但可以充分溶解中间产物viiia，使其充分参与反应，而且还可以保证在副反应最少的前提下，充分提高反应速率，提高目标产物的收率。因此，就产率和反应性而言，乙醇/乙腈(v:v＝1:1)的混合体系是最合适的反应介质。
优选的，所述第一有机溶剂与所述二甲胺盐酸盐的物质的量比为1.7-8.6:1。
优选的第一有机溶剂的用量可以使二甲胺盐酸盐、多聚甲醛和所述二酮类化合物充分溶解，提高中间产物viiia的收率。
优选的，所述第二有机溶剂与所述二甲胺盐酸盐的物质的量比为2-12：1。
优选的第二有机溶剂的用量，可以保证中间产物viiia和取代邻苯二胺的充分的溶解，使其充分反应，提高目标产物viiiia的收率。
优选的，第二反应温度为0℃。
降低反应温度，反应速度也会随之降低，需要更长的反应时间；提高反应温度，由于副产物的生成，目标产物的收率也会降低。优选的反应温度，可以在最大限度降低副反应的前提下，保证目标产物viiiia的收率。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
为了更好的说明本发明，下面通过实施例做进一步的举例说明。
实施例1
2-甲基-3-乙酰基-1,5-苯并二氮杂卓化合物的制备：
取一洁净反应瓶，加入3ml无水乙醇，1.059g二甲胺盐酸盐，0.60g多聚甲醛，1.00g乙酰丙酮，搅拌溶解后，加入盐酸0.05ml，于回流条件下(第一反应温度)反应2h(第一反应时间)，冷却析出固体，加入乙腈和乙醇的混合溶剂(v:v＝1:1)1ml，三水合醋酸钠1.36g，搅拌2-10分钟后，加入邻苯二胺1.08g，于0℃(第二反应温度)的条件下继续反应4.5h(第二反应时间)，大量黄色固体析出，抽滤后得到2-甲基-3-乙酰基-1,5-苯并二氮杂卓化合物，产率87％，熔点为118-120℃，反应方程式如下。
ir(kbr,cm-1)：3364，3315，1661，1499。
1hnmr(400mhz,dmso)δ(ppm):6.57-7.07(4h,m)，5.69(1h,t,j＝3.2)，8.33(1h,s)，3.89(2h,d,j＝3.2)，2.13(3h,s)，2.31(3h,s)。
13cnmr(100mhz，dmso)δ(ppm)：23.47,30.54,46.52,113.71,118.36,119.02,120.99,122.11,130.66,142.54,154.12,194.35。
esi-ms：c12h14n2om/z203([m+h]+。
元素分析：c12h14n2o：calcdc，71.26，h，6.98，n，13.85；found：c，71.43，h，7.12，n，13.74。
实施例2-5
实施例2-5中2-甲基-3-乙酰基-1,5-苯并二氮杂卓化合物的制备方法与实施例1相同，具体的反应条件参见表1。
表1实施例2-5反应条件
实施例6
2,9-二甲基-3-乙酰基-1,5-苯并二氮杂卓化合物的制备：
取一洁净反应瓶，加入3ml无水乙醇，1.059g二甲胺盐酸盐，0.60g多聚甲醛，1.00g乙酰丙酮，搅拌溶解后，加入盐酸0.05ml，于回流条件下反应2h，冷却析出固体，加入乙腈和乙醇的混合溶剂(v:v＝1:1)1ml，三水合醋酸钠1.36g，搅拌2-10分钟后，加入4-甲基邻苯二胺1.22g，于0℃的条件下继续反应4.5h，大量淡黄色固体析出，抽滤后得到2,9-二甲基-3-乙酰基-1,5-苯并二氮杂卓化合物，产率91％，熔点为170-171℃，反应方程式如下。
ir(kbr,cm-1)：3315，3259，1649，1481。
1hnmr(400mhz,dmso)δ(ppm):2.10(3h,s)，6.39-6.96(3h,m)，5.61(1h,t,j＝3.2)，8.32(1h,s)，3.87(2h,d,j＝3.6)，2.11(3h,s)，2.30(3h,s)。
13cnmr(100mhz，dmso)δ(ppm)：20.67,23.56,30.52,46.43,113.14,118.71,119.77,121.00,128.31,130.99,142.41,154.21,193.98。
esi-ms：c13h16n2om/z217([m+h]+。
元素分析：c13h16n2o：calcdc，72.19，h，7.46，n，12.95；found：c，72.36，h，7.64，n，12.77。
实施例7
2-甲基-3-乙酰基-9-氟-1,5-苯并二氮杂卓化合物的制备：
取一洁净反应瓶，加入3ml无水乙醇，1.059g二甲胺盐酸盐，0.60g多聚甲醛，1.00g乙酰丙酮，搅拌溶解后，加入盐酸0.05ml，于回流条件下反应2h，冷却析出固体，加入乙腈和乙醇的混合溶剂(v:v＝1:1)1ml，三水合醋酸钠1.36g，搅拌2-10分钟后，加入4-氟邻苯二胺1.27g，于0℃的条件下继续反应5h，大量黄色固体析出，抽滤后得到2-甲基-3-乙酰基-9-氟-1,5-苯并二氮杂卓化合物，产率84％，熔点为167-169℃，反应方程式如下。
ir(kbr,cm-1)：3396，3328，1643，1487。
1hnmr(400mhz,dmso)δ(ppm):6.38-7.12(3h,m)，6.03(1h,t,j＝3.6)，8.46(1h,s)，3.90(2h,d,j＝3.6)，2.13(3h,s)，2.30(3h,s)。
13cnmr(100mhz，dmso)δ(ppm)：23.39,30.51,45.85,103.88,104.13,104.93,105.15,113.69,121.92,122.02,127.14,143.80,143.90,154.45,156.68,159.04,194.16。
esi-ms：c12h13fn2om/z221([m+h]+。
元素分析：c12h13fn2o：calcdc，65.44，h，5.95，n，12.72；found：c，65.67，h，6.12，n，12.49。
实施例8
2-甲基3-乙酰基-9-氯-1,5-苯并二氮杂卓化合物的制备：
取一洁净反应瓶，加入3ml无水乙醇，1.059g二甲胺盐酸盐，0.60g多聚甲醛，1.00g乙酰丙酮，搅拌溶解后，加入盐酸0.05ml，于回流条件下反应2h，冷却析出固体，加入乙腈和乙醇的混合溶剂(v:v＝1:1)1ml，三水合醋酸钠1.36g，搅拌2-10分钟后，加入4-氯邻苯二胺1.43g，于0℃的条件下继续反应5h，大量黄色固体析出，抽滤后得到2-甲基3-乙酰基-9-氯-1,5-苯并二氮杂卓化合物，产率79％，熔点为146-148℃，反应方程式如下。
ir(kbr,cm-1)：3321，3209，1649，1499。
1hnmr(400mhz,dmso)δ(ppm):6.59-7.04(3h,m)，5.97(1h,t,j＝4.0)，8.37(1h,s)，3.89(2h,d,j＝4.0)，2.14(3h,s)，2.29(3h,s)。
13cnmr(100mhz，dmso)δ(ppm)：23.30,30.57,45.87,114.24,118.33,119.88,121.28,122.16,129.74,143.71,153.96,194.54。
esi-ms：c12h13cln2om/z237([m+h]+。
元素分析：c12h13cln2o：calcdc，60.89，h，5.54，n，11.84；found：c，60.97，h，5.73，n，11.67。
实施例9
2-甲基-3-乙酰基-9-溴-1,5-苯并二氮杂卓化合物的制备：
取一洁净反应瓶，加入3ml无水乙醇，1.059g二甲胺盐酸盐，0.60g多聚甲醛，1.00g乙酰丙酮，搅拌溶解后，加入盐酸0.05ml，于回流条件下反应2h，冷却析出固体，加入乙腈和乙醇的混合溶剂(v:v＝1:1)1ml，三水合醋酸钠1.36g，搅拌2-10分钟后，加入4-溴邻苯二胺1.87g，于0℃的条件下继续反应5h，大量黄色固体析出，抽滤后得到2-甲基-3-乙酰基-9-溴-1,5-苯并二氮杂卓化合物，产率83％，熔点为187-188℃，反应方程式如下。
ir(kbr,cm-1)：3352，3315，1649，1499。
1hnmr(400mhz,dmso)δ(ppm):6.70-7.09(3h,m)，6.03(1h,t,j＝3.2)，8.56(1h,s)，3.88(2h,d,j＝3.2)，2.13(3h,s)，2.31(3h,s)。
13cnmr(100mhz，dmso)δ(ppm)：23.24,30.61,45.92,113.59,114.25,120.01,121.19,122.53,130.18,144.07,153.97,194.58。
esi-ms：c12h13brn2om/z281([m+h]+。
元素分析：c12h13brn2o：calcdc，51.26，h，4.66，n，9.96；found：c，51.45，h，4.82，n，9.79。
实施例10
1,5-苯并二氮杂卓并环[2.3]-2-烯戊酮的制备：
取一洁净反应瓶，加入3ml无水乙醇，1.059g二甲胺盐酸盐，0.60g多聚甲醛，0.98g1,3-环戊二酮，搅拌溶解后，加入盐酸0.05ml，于回流条件下反应2h，冷却析出固体，加入乙腈和乙醇的混合溶剂(v:v＝1:1)1ml，三水合醋酸钠1.36g，搅拌2-10分钟后，加入邻苯二胺1.08g，于0℃的条件下继续反应4h，大量白色固体析出，抽滤后得到1,5-苯并二氮杂卓并环[2.3]-2-烯戊酮，产率93％，熔点为248-249℃，反应方程式如下。
ir(kbr,cm-1)：3346，3259，1630，1561。
1hnmr(400mhz,dmso)δ(ppm):6.73-7.01(4h,m)，5.66(1h,t,j＝3.2)，9.59(1h,s)，3.59(2h,d,j＝3.2)，2.28(2h,t)，2.62(2h,t)。
13cnmr(100mhz，dmso)δ(ppm):26.73,33.53,43.25,112.50,120.51,120.72,121.50,123.20,131.09,141.28,167.22,199.80。
esi-ms：c12h12n2om/z201([m+h]+。
元素分析：c12h12n2o：calcdc，71.98，h，6.04，n，13.99；found：c，71.78，h，5.89，n，14.11。
实施例11
2-甲基-3-苯酰基-1,5-苯并二氮杂卓化合物的制备：
取一洁净反应瓶，加入3ml无水乙醇，1.059g二甲胺盐酸盐，0.60g多聚甲醛，1.62g1-苯基-1,3-丁二酮，搅拌溶解后，加入盐酸0.05ml，于回流条件下反应2h，冷却析出固体，加入乙腈和乙醇的混合溶剂(v:v＝1:1)1ml，三水合醋酸钠1.36g，搅拌2-10分钟后，加入邻苯二胺1.08g，于0℃的条件下继续反应4h，抽滤后得到1,5-苯并二氮杂卓并[2.3]-2-烯戊酮，产率73％，经红外、1hnmr、13cnmr、esi-ms和元素分析表征，产物结构式为
实施例12
2-甲基-3-乙酯基-1,5-苯并二氮杂卓化合物的制备：
取一洁净反应瓶，加入3ml无水乙醇，1.059g二甲胺盐酸盐，0.60g多聚甲醛，1.29g乙酰乙酸乙酯，搅拌溶解后，加入盐酸0.05ml，于0℃的条件下反应2h，加入乙腈和乙醇的混合溶剂(v:v＝1:1)1ml，三水合醋酸钠1.36g，搅拌2-10分钟后，加入邻苯二胺1.08g，于0℃的条件下继续反应5h，大量黄色固体析出，抽滤后得到2-甲基-3-乙酯基-1,5-苯并二氮杂卓化合物，产率75％，经红外、1hnmr、13cnmr、esi-ms和元素分析表征，产物结构式为
实施例13
2-甲基-3-苯酰基-9-氯-1,5-苯并二氮杂卓化合物的制备：
取一洁净反应瓶，加入3ml无水乙醇，1.059g二甲胺盐酸盐，0.60g多聚甲醛，1.62g1-苯基-1,3-丁二酮，搅拌溶解后，加入盐酸0.05ml，于回流条件下反应2h，冷却析出固体，加入乙腈和乙醇的混合溶剂(v:v＝1:1)1ml，三水合醋酸钠1.36g，搅拌2-10分钟后，加入4-氯邻苯二胺1.43g，于0℃的条件下继续反应4h，抽滤后得到2-甲基-3-苯酰基-9-氯-1,5-苯并二氮杂卓化合物，产率78％，经红外、1hnmr、13cnmr、esi-ms和元素分析表征，产物结构式为
实施例14
2-甲基-3-乙酯基-9-氯-1,5-苯并二氮杂卓化合物的制备：
取一洁净反应瓶，加入3ml无水乙醇，1.059g二甲胺盐酸盐，0.60g多聚甲醛，1.29g乙酰乙酸乙酯，搅拌溶解后，加入盐酸0.05ml，于回流条件下反应2h，冷却析出固体，加入乙腈和乙醇的混合溶剂(v:v＝1:1)1ml，三水合醋酸钠1.36g，搅拌2-10分钟后，加入4-氯邻苯二胺1.43g，于0℃的条件下继续反应5h，抽滤后得到2-甲基-3-乙酯基-9-氯-1,5-苯并二氮杂卓化合物，产率80％，经红外、1hnmr、13cnmr、esi-ms和元素分析表征，产物结构式为
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。