本发明属于药物化学领域，主要涉及式ⅰ所示的2-（1-丁酸-4-基）-氨基-取代丁酰胺的制备。
背景技术：
左乙拉西坦（ⅱ）（levetiracetam），化学名为(s)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，ucb制药公司开发的用于儿童癫痫。fda于1999年12月正式批准左乙拉西坦可以作为16岁以上成人童癫痫发作的辅助治疗药物，2005年6月又将适应症扩大到4岁以上儿童。由于其独特的抗癫痫机制、较好的药动学特点、高效且安全的临床效果成为最有前景的新型抗癫痫药物之一。
目前在制备左乙拉西坦的过程中，常常使用2-氨基-丁酰胺和4-氯丁酸进行反应。在左乙拉西坦的制备过程中，发现了一类化合物（ⅰ），该类化合物目前国内外文献未报到其制备方法。
技术实现要素：
本发明提供式ⅰ所示的制备方法，2-（1-丁酸-4-基）-氨基-取代丁酰胺的制备方法，其中r为氢、甲基、乙基。
本发明提供的化合物名称分别为2-（1-丁酸-4-基）-氨基-丁酰胺（ⅰa）、2-（1-丁酸-4-基）-氨基-甲基丁酰胺（ⅰb）、2-（1-丁酸-4-基）-氨基-乙基丁酰胺（ⅰc），结构式如下：
本发明制备方法，包含以下步骤：
（1）在有机溶剂中，2-氨基取代丁酰胺（ⅲ）和4-溴丁酸乙酯（ⅳa）或者4-氯-丁酸乙酯（ⅳb）反应得到式（ⅴ）化合物；
（2）式（ⅴ）化合物经过脱保护得到式（ⅰ）化合物。
其中，化合物ⅲ为2-氨基取代丁酰胺。
化合物ⅳ可以为4-溴丁酸乙酯，也可以为4-氯丁酸乙酯。
化合物ⅴ为2-（1-丁酸乙酯-4-基）-氨基-取代丁酰胺。
其中步骤1可以采用常规的氨烷基化的条件和方法进行反应，优选以下条件：
反应溶剂建议为甲苯或者苯；
溶剂用量建议是化合物ⅲ的10~20倍，优选15~17倍（此处为体积摩尔比）；
反应温度为80~90℃；
滴加4-溴-丁酸乙酯后，反应时间为8~15个小时，优选10~12个小时。
步骤2可以采用常规的酯水解的条件和方法进行反应，优选以下条件：
反应使用溶剂建议为丙酮；
溶剂用量建议为化合物ⅳa的3~8倍，优选5~6倍（此处为体积质量比）；
加入无机碱水溶液的反应温度建议为室温；
和无机碱水溶液反应时间建议为1.5~3小时，优选2~2.5小时；
无机碱水溶液为碳酸钠水溶液、碳酸钾水溶液、氢氧化钾水溶液、氢氧化钠水溶液、碳酸氢钾水溶液、碳酸氢钠水溶液等，优选为氢氧化钠水溶液；和无机酸水溶液反应体系温度优选为0℃左右；
反应体系使用无机酸，调节ph为5.5~5.8左右；
无机酸水溶液为盐酸水溶液、硫酸水溶液等，优选盐酸水溶液；
反应体系使用无机酸调节ph值后，继续反应时间建议为1~2小时。
本发明具有操作简单的特点。
本发明所用试剂为常规试剂，对环境污染小。
本发明所用试剂为常规试剂，便宜易得。
本发明可用于工业化生产。
本发明为左乙拉西坦的质量控制提供了依据。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1：
称取2-氨基丁酰胺12.00g，三乙胺26.28g。加热至80℃，搅拌2小时，后加入甲苯100ml，搅拌升温至80℃，滴加4-溴丁酸乙酯18.46g。滴加完毕后，在80℃条件下反应10小时。停止加热，放冷，过滤。滤液以2n稀盐酸调节ph=1-2，分液；水层再以碳酸钾调调节ph=9-10，然后将水层用二氯甲烷200ml萃取，二氯甲烷层再以饱和食盐水100ml洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩得黄色油状物6.00g。ms(m+1):217。
前述所得的黄色油状物5.00g，以丙酮25ml溶解，加入2n氢氧化钠水溶液12.5ml，室温搅拌2小时tlc检测反应完全。冰浴，以2n的稀盐酸调节ph=5.8左右，缓慢析出固体，再滴加15ml丙酮，冰浴搅拌1小时。过滤，干燥得240mg白色固体。hplc终产品检测纯度98.5%。
ms（m+1）：189。
1h-nmr(400m,d2o)：δ(ppm)，3.83(1h，t，ch3)，2.98(2h，t，ch2)，2.26(2h，t，ch2)，1.85(4h，m，ch2)，0.93(3h，t,ch3)。
1.2-（1-丁酸-4-基）-氨基-取代丁酰胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）将式ⅲ的化合物溶于有机溶剂中，加入化合物ⅳ，加热反应，得到式ⅴ的化合物；
2）式ⅴ溶解于有机溶剂中，常温下在无机碱水解后，在经过无机酸水解得到式ⅰ化合物；反应式如下所示：
其中r代表的是氢、甲基、乙基。
2.根据权利要求1的方法，其步骤1采用的有机溶剂，优选甲苯和苯，溶剂用量是化合物ⅲ的10~20倍，优选15~17倍（此处为体积摩尔比）。
3.根据权利要求1的方法，其步骤1采用的反应温度优选为80~90℃。
4.根据权利要求1的方法，其步骤1加入式ⅳ后，反应时间为8~15个小时，优选10~12个小时。
5.根据权利要求1的方法，其步骤2采用的有机溶剂建议为短碳链非质子性溶剂，优选为丙酮，溶剂用量建议为化合物ⅳ的3~8倍，优选5~6倍（此处为体积质量比）。
6.根据权利要求1的方法，其步骤2加入无机碱水溶液的反应温度优选为室温25℃，和无机酸水溶液反应体系温度优选为0℃左右。
7.根据权利要求1的方法，其步骤2式ⅴ和无机碱水溶液反应时间建议为1.5~3小时，优选2~2.5小时。
8.根据权利要求1的方法，其步骤2中无机碱水溶液为碳酸钠水溶液、碳酸钾水溶液、氢氧化钾水溶液、氢氧化钠水溶液、碳酸氢钾水溶液、碳酸氢钠水溶液等，优选为氢氧化钠水溶液。
9.根据权利要求1的方法，其步骤2无机酸水溶液为盐酸水溶液、硫酸水溶液等，优选盐酸水溶液；调节ph为5.5~5.8左右。
10.根据权利要求1与9的方法，其步骤2反应体系使用无机酸调节ph值后，继续反应时间建议为1~2小时。