一种1，4-二烯烃类化合物及其制备方法与应用与流程

本发明属于有机化学合成技术领域，尤其涉及一种1，4-二烯烃类化合物及其制备方法与应用。

背景技术：

1，4-二烯烃类化合物在有机合成中起着重要作用，并且还广泛存在于许多具有生物活性的天然产物(jerangolid黏细菌影响细胞膜的透性和合成)以及一些药物分子中。此外，1，4-二烯烃类化合物在生物学和药学活性分子(例如抗肿瘤药物，线粒体复合体i抑制剂piericidina)中的广泛分布也引起了相当大的关注。所以关于1，4-二烯烃类化合物的合成方法的发展引起了合成界的极大关注。

1，4-二烯烃类化合物的现有合成方法主要为通过使用高反应性烯丙基底物和带吸电子基团的烯烃，使用过渡金属催化，酸酐促进反应，配体来稳定中间过渡态。但是从环境和经济的角度，利用无毒，廉价，易于获得且对环境相对无害的原料以开发节能高效的绿色合成方法是极具有吸引力的，特别是直接使用烯丙醇作原料，水作为副产品的方法尤为有吸引力。

技术实现要素：

本发明的首要目的在于提供一种1，4-二烯烃类化合物的制备方法，旨在解决现有合成方法中存在操作复杂、原子经济性差、底物适用范围窄、反应副产物对环境有毒害等问题。

本发明的再一目的在于提供上述方法制备的1，4-二烯烃类化合物。

本发明的另一目的在于提供上述1，4-二烯烃类化合物在作为生物和药物活性分子中的骨架方面的应用。

本发明是这样实现的，一种1，4-二烯烃类化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：

(1)将烯丙醇、烯烃、四(三苯基膦)钯、双酰亚胺钙、六氟磷酸钾依次加入到反应溶剂中，在惰性气体氛围和90～110℃条件下搅拌反应12～24h，得到反应液；其中，所述烯丙醇、烯烃、四(三苯基膦)钯、双酰亚胺钙、六氟磷酸钾和反应溶剂的摩尔体积比为(0.2～8)mmol：(0.6～24)mmol：(0.006～0.4)mmol：(0.02～0.8)mmol：(0.02～0.8)mmol：(2～40)ml。

(2)除去所述反应液的反应溶剂，再通过薄层层析法纯化，展开剂体系为石油醚/乙酸乙酯，得到1，4-二烯烃类化合物。

优选地，在步骤(1)中，所述惰性气体为氩气；所述催化反应的温度为100℃。

优选地，在步骤(1)中，所述烯丙醇包括morita-baylis-hillman醇类烯丙醇、肉桂醇类烯丙醇、二级烯丙醇。

优选地，所述烯丙醇选自2-(羟基苯基甲基)丙烯酸甲酯、2-羟基(4-甲氧基苯基)甲基丙烯酸甲酯、2-羟基(4-氟苯基)甲基丙烯酸乙酯、2-羟基(4-溴苯基)甲基丙烯酸甲酯、2-(羟基苯基甲基)丙烯腈、肉桂醇、对甲基肉桂醇、邻甲氧基肉桂醇、对硝基肉桂醇、反式-2-甲基-3-苯基丙-2-烯-1-醇、反式-2-辛烯-1-醇、1-苯基丙-2-烯-1-醇、4-甲基-1-苯基-2-丙烯-1-醇、1-环己基丙-2-烯-1-醇、辛-1-烯-3-醇中的任意一种。

优选地，在步骤(1)中，所述烯烃选自丙烯酸乙酯、丙烯酸正丁酯、马来酸二乙酯、反丁烯二腈、3-(二甲基氨)丙烯腈、4-甲基苯乙烯、4-氯苯乙烯、茚以及氧茚中的任意一种。

优选地，在步骤(1)中，所述反应溶剂选自乙二醇二甲醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲苯中的任意一种。

优选地，所述反应溶剂为乙二醇二甲醚。

本发明进一步公开了由上述制备方法得到的1，4-二烯烃类化合物。

本发明进一步公开了上述1，4-二烯烃类化合物在作为生物和药物活性分子中的骨架方面的应用。

相比于现有技术的缺点和不足，本发明具有以下有益效果：

(1)本发明制备方法中所用的原料一部分是价格低廉的市售肉桂醇类原料，适用的底物范围广泛，如烯丙醇上可以是各种取代苯基、烷基，并且该反应适用于不同类型烯丙醇，具有制备成本低的特点；此外，本发明制备方法步骤简单，具有操作方便的特点，并且所得副产物只有水，还具有原子经济性高、绿色环保的特点；

(2)本发明1，4-二烯烃类化合物是在生物和药物活性分子中广泛存在的重要骨架，具有潜在的药物活性和生物活性，可在生物学和药学活性分子(例如抗肿瘤药物，线粒体复合体i抑制剂piericidina)中得到广泛的应用。

附图说明

图1是本发明实施例中(2e，5e)-6-苯基己-2,5-二烯酸正丁酯的核磁共振氢谱图；

图2是本发明实施例中(2e，5e)-6-苯基己-2,5-二烯酸正丁酯的核磁共振碳谱图。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

实施例1

(1)在10ml史莱克管中，在氩气环境下，加入0.2mmol2-(羟基苯基甲基)-丙烯酸甲酯、0.6mmol丙烯酸正丁酯、0.006mmol四(三苯基膦)钯、0.02mmol双酰亚胺钙、0.02mmol六氟磷酸钾，加入2ml乙二醇二甲醚，在氩气和100℃下搅拌反应，反应方程式为：

(2)tlc监测反应完全后，用真空旋转蒸发器除去溶剂，薄层层析法分离产物，展开剂为石油醚/乙酸乙酯体系，产物为淡黄色液体(1-丁基6-甲基(e)-5-((e)-亚苄基)己-2-烯二酸酯，收率93％。

实施例2

(1)在10ml史莱克管中，在氩气环境下，加入0.4mmol1-苯基丙-2-烯-1-醇、1.2mmol丙烯酸正丁酯、0.02mmol四(三苯基膦)钯、0.04mmol双酰亚胺钙、0.02mmol六氟磷酸钾，加入4ml乙二醇二甲醚，在氩气和100℃下搅拌反应，反应方程式为：

(2)tlc监测反应完全后，用真空旋转蒸发器除去溶剂，薄层层析法分离产物，展开剂为石油醚/乙酸乙酯体系，产物为淡黄色液体(2e，5e)-6-苯基己-2，5-二烯酸正丁酯，收率80％。

实施例3

(1)在10ml史莱克管中，在氩气环境下，加入0.3mmol肉桂醇、1.0mmol丙烯酸正丁酯、0.02mmol四(三苯基膦)钯、0.03mmol双酰亚胺钙、0.04mmol六氟磷酸钾，加入3ml乙二醇二甲醚，在氩气和100℃下搅拌反应，反应方程式为：

(2)tlc监测反应完全后，用真空旋转蒸发器除去溶剂，薄层层析法分离产物，展开剂为石油醚/乙酸乙酯体系，产物为淡黄色液体(2e，5e)-6-苯基己-2,5-二烯酸正丁酯，收率78％。对(2e，5e)-6-苯基己-2,5-二烯酸正丁酯进行核磁共振，结果如图1和2所示。

实施例4

该实施例与实施例2的不同之处在于所用的烯丙醇原料为4-甲基-1-苯基-2-丙烯-1-醇，反应方程式为：

tlc监测反应完全后，用真空旋转蒸发器除去溶剂，薄层层析法分离产物，展开剂为石油醚/乙酸乙酯体系，产物为淡黄色液体(2e，5e)-6-(对甲苯基)六-2,5-二烯酸正丁酯，收率65％。

实施例5～15

实施例5～15与上述实施例基本相同，差别之处如下表1所示：

表1差别比较

应用实施例1

该实施例与上述实施例3相同，不同之处在于，在100ml史莱克管中加入8mmol肉桂醇、24mmol丙烯酸正丁酯、0.4mmol四(三苯基膦)钯、0.8mmol双酰亚胺钙、0.8mmol六氟磷酸钾，再加入40ml乙二醇二甲醚，得到(2e，5e)-6-苯基己-2,5-二烯酸正丁酯1.43g，收率73％。

应用实施例2

本发明上述实施例3中所制得1，4-二烯烃类化合物有潜在的药物活性和生物活性，再加之用有生物活性的原料胆固醇加以修饰，可合成具有1，4-二烯烃结构的大分子骨架。

该实施例与上述实施例3相同，不同之处在于，所用的烯烃为带有天然产物胆固醇分子结构的丙烯酸酯，该丙烯酸酯的合成步骤为：

(1)将(5～15)mmol三乙胺加入到溶解(3～10)mmol胆固醇的(10～20)ml四氢呋喃中，将混合好的溶液转移到0℃条件下，缓慢加入(4～12mmol)丙烯酰氯，转移到室温下搅拌12～24小时，反应方程式为：

(2)将混合液移至分液漏斗中，萃取3次，除去水层。用无水硫酸镁干燥有机层后，将有机层在旋转蒸发仪上浓缩，通过柱层析法用石油醚和乙酸乙酯(pe/ea)纯化残余物，产物为白色固体丙烯酸酯。

(3)该实施例与上述实施例3相同，不同之处在于，使用的烯烃为上述步骤中得到的白色固体，该反应方程式为：

应用实施例3

本发明所制得的1，4-二烯烃类化合物是生物和药物活性分子中广泛存在的重要骨架，例如有线粒体复合体i抑制剂，结构式如下：

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。