含哌嗪杂环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用与流程

文档序号:24396719发布日期:2021-03-26 21:09阅读:来源:国知局

技术特征:
1.一种通式(i)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐:其中:x1选自cr1或cr1r2;x2选自n、nr3或cr3;x3选自c(o)、s(o)、s(o)2或c-l-r4;x4选自o、s、c(o)、n、nr5、cr5或cr5r6;x5选自o、s、c(o)、n、nr7、cr7或cr7r8;l选自键、-o(ch2)
n-、-s(ch2)
n-、-nr
aa
(ch2)
n-、-(ch2)
n
nr
aa-、-(ch2)
n
o-、-(ch2)
n-、-(ch2)
n
c(o)-、-(ch2)
n
c(o)o-、-(ch2)
n
nr
aa-、-(ch2)
n
c(o)nr
aa-、-oc(r
aa
r
bb
)
n
(ch2)
m-、-(ch2)
n
nr
aa
c(o)-、-(ch2)
n
nr
aa
c(o)nr
bb-、-(ch2)
n
s(o)
m-、-(ch2)
n
s(o)
m
nr
aa-、-(ch2)
n
nr
aa
s(o)
m-、-cr
aa
=cr
bb
(ch2)
n-或-cr
aa
=cr
bb
(ch2)
n
nr
aa-;环a选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基;r1和r2各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基,所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基,任选的可以进一步被取代;r3选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基,其中所述的烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基,任选的可以进一步被取代;或者,r1和r3连同它们所在的原子一起链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基,所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基,任选的可以进一步被取代;r4选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基,其中所述的烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基,任选的可以进一步被取代;r5和r6各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基,所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基,任选的可以进一步被取代;r7和r8各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘
代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基,所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基,任选的可以进一步被取代;r
a
选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基,所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基,任选的可以进一步被取代;或者,任意两个相邻或不相邻的r
a
链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基,所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基,任选的可以进一步被取代;r
b
选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基,所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基,任选的可以进一步被取代;或者,任意两个相邻或不相邻的r
b
链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基,所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基,任选的可以进一步被取代;r
aa
和r
bb
各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基,所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基,任选的可以进一步被取代;x为0~6的整数;y为0~6的整数;m为0、1、2或3;且n为0、1、2或3。2.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其特征在于,l选自键、-o(ch2)
n-、-nr
aa
(ch2)
n-、-(ch2)
n
c(o)-、-(ch2)
n
c(o)nr
aa-、-(ch2)
n
nr
aa
c(o)-、-(ch2)
n
s(o)
m-、-(ch2)
n
s(o)
m
nr
aa-、-(ch2)
n
nr
aa
s(o)
m-、-cr
aa
=cr
bb
(ch2)
n-或-oc(r
aa
r
bb
)
n
(ch2)
m-;优选-o(ch2)
n-、-(ch2)
n
c(o)-或-cr
aa
=cr
bb
(ch2)
n-;r
aa
和r
bb
各自独立的氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷硫基、c
1-6
卤代烷氧基、c
1-6
羟烷基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、c
6-14
芳基、5-14元杂芳基,所述的氨基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷硫基、c
1-6
卤代烷氧基、c
1-6
羟烷基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、c
6-14
芳基和5-14元杂芳基,任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷硫基、c
1-6
卤代烷氧基、c
1-6
羟烷基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、c
6-14
芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代;m为0、1、2或3;且n为0、1、2或3。3.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其特征在于,环a选自c
6-14
芳基或5-14元杂芳基,优选c
6-10
芳基或5-10元杂芳基,更优选苯基、吡啶基、5-7元
含氮杂芳基、苯并5-7元含氮杂芳基或5-7元含氮杂芳基并苯基,进一步选自以下基团:4.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其特征在于,r1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷硫基、卤代c
1-6
烷氧基、c
1-6
羟烷基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、c
6-14
芳基或5-14元杂芳基,所述的c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷硫基、卤代c
1-6
烷氧基、c
1-6
羟烷基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、c
6-14
芳基和5-14元杂芳基,任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷硫基、卤代c
1-6
烷氧基、c
1-6
羟烷基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、c
6-14
芳基或5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代;优选氢、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、c
1-3
烷氧基、c
3-8
环烷基或3-8元杂环基;更优选氢、氟、氯、甲基、乙基、丙基、甲氧基或乙氧基。5.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其特征在于,r2选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、卤代c
1-6
烷氧基、c
1-6
羟烷基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、c
6-12
芳基或5-12元杂芳基;优选氢、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、c
1-3
烷氧基、c
3-8
环烷基或3-8元杂环基;更优选氢。6.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其特征在于,r3选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷硫基、卤代c
1-6
烷氧基、c
1-6
羟烷基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、c
6-14
芳基或5-14元杂芳基,所述的c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷硫基、卤代c
1-6
烷氧基、c
1-6
羟烷基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、c
6-14
芳基和5-14元杂芳基,任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷硫基、卤代c
1-6
烷氧基、c
1-6
羟烷基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、c
6-14
芳基或5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代;优选c
1-6
烷基、c
6-10
芳基或5-10元杂芳基,所述的c
1-6
烷基、c
6-10
芳基和5-10元杂芳基,任选的被氢、羟基、卤素、氨基和c
1-6
烷基中的一个或多个取代基所取代;更优选苯基和吡啶基,所述的苯基和吡啶基,任选的被氢、羟基、卤素、氨基和c
1-6
烷基中的一个或多个取代基所取代;或者,r1和r3连同它们所在的原子一起链接形成c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、c
6-14
芳基或5-14元杂芳基,所述的c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、c
6-14
芳基和5-14元杂芳基,任选的被氢、
氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷硫基、卤代c
1-6
烷氧基、c
1-6
羟烷基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、c
6-14
芳基或5-14元杂芳基,所述的c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷硫基、卤代c
1-6
烷氧基、c
1-6
羟烷基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、c
6-14
芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。7.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其特征在于,r4选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷硫基、卤代c
1-6
烷氧基、c
1-6
羟烷基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、c
6-14
芳基或5-14元杂芳基,所述的c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷硫基、卤代c
1-6
烷氧基、c
1-6
羟烷基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、c
6-14
芳基和5-14元杂芳基,任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷硫基、卤代c
1-6
烷氧基、c
1-6
羟烷基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、c
6-14
芳基或5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代;优选c
3-8
环烷基或3-8元杂环基,所述的c
3-8
环烷基或3-8元杂环基,任选的被氢、羟基、卤素、氨基和c
1-3
烷基中的一个或多个取代基所取代;更优选c
1-3
烷基取代的3-8元含1-3个氮原子的杂环基。8.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其特征在于,r5选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、卤代c
1-6
烷氧基、c
1-6
羟烷基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、c
6-12
芳基或5-12元杂芳基;优选氢、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、c
1-3
烷氧基、c
3-8
环烷基或3-8元杂环基;更优选氢。9.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其特征在于,r6选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、卤代c
1-6
烷氧基、c
1-6
羟烷基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、c
6-12
芳基或5-12元杂芳基;优选氢、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、c
1-3
烷氧基、c
3-8
环烷基或3-8元杂环基;更优选氢。10.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其特征在于,r7选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷硫基、卤代c
1-6
烷氧基、c
1-6
羟烷基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、c
6-14
芳基或5-14元杂芳基,所述的c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷硫基、卤代c
1-6
烷氧基、c
1-6
羟烷基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、c
6-14
芳基和5-14元杂芳基,任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷硫基、卤代c
1-6
烷氧基、c
1-6
羟烷基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、c
6-14
芳基或5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代;优选氢、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、c
1-3
烷氧基、c
3-8
环烷基或
3-8元杂环基;更优选氢、氟、氯或甲基。11.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其特征在于,r8选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、卤代c
1-6
烷氧基、c
1-6
羟烷基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、c
6-12
芳基或5-12元杂芳基;优选氢、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、c
1-3
烷氧基、c
3-8
环烷基或3-8元杂环基;更优选氢。12.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其特征在于,r
a
选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、氧代基、硫代基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、卤代c
1-6
烷氧基、c
1-6
羟烷基或氰基取代的c
1-6
烷基;优选氢、c
1-3
烷基或氰基取代的c
1-3
烷基。13.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其特征在于,r
b
选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷硫基、卤代c
1-6
烷氧基、c
1-6
羟烷基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、c
6-14
芳基或5-14元杂芳基,所述的c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷硫基、卤代c
1-6
烷氧基、c
1-6
羟烷基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、c
6-14
芳基和5-14元杂芳基,任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷硫基、卤代c
1-6
烷氧基、c
1-6
羟烷基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、c
6-14
芳基或5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代;优选氢、卤素、羟基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
羟烷基、c
3-8
环烷基或3-8元杂环基;更优选氢、氟、氯、羟基、氨基或甲基。14.根据权利要求1所述的的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其特征在于,所述的通式(i)进一步如通式(ii)所示:15.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其特征在于,所述的通式(i)进一步如通式(iii)所示:
其中:x5选自n或cr7。16.根据权利要求15所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其特征在于,所述的通式(i)进一步如通式(iv)所示:17.根据权利要求15所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其特征在于,所述的通式(i)进一步如通式(v)所示:其中:环b选自3-14元杂环基或5-14元杂芳基;优选3-8元杂环基,更优选含1-3个氮原子或氧原子的5-7元杂环基,更优选哌啶基和吗啉基;r
c
选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
1-6
羟烷基、氰基取代的c
1-6
烷基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、c
6-12
芳基或5-12元杂芳基,所述的氨基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
1-6
羟烷基、氰基取代的c
1-6
烷基、c
3-12
环烷
基、3-12元杂环基、c
6-12
芳基和5-12元杂芳基任选被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、氧代基、硫代基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
1-6
羟烷基、氰基取代的c
1-6
烷基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、c
6-12
芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代;优选氢、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
3-8
环烷基或3-8元杂环基;更优选异丙基或异丁基;且z为0~6的整数。18.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其特征在于,进一步如通式(vi)所示:其中:x4选自o、s、c(o)、nr5或cr5r6;优选c(o)或ch2。19.根据权利要求1~18中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐,其特征在于,选自如下化合物:
20.一种药用组合物,其包括治疗有效剂量的权利要求1~19中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。21.根据权利要求1~19中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐,或权利要求20所述的药物组合物在制备kras抑制剂药物中的应用;优选在kras g12c突
变药物中的应用。22.根据权利要求1~19中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐,或权利要求20所述的药物组合物在制备治疗努南氏症候群、豹皮症候群、白血病、神经母细胞瘤、黑色素瘤、食管癌、头颈部肿瘤、乳腺癌、肺癌及其结肠癌等疾病或病症的药物中的应用;优选非小细胞肺癌、结肠癌、食管癌和头颈部肿瘤。
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