制备巴洛沙韦中间体的方法以及由该方法得到的中间体与流程

本发明属于药物合成技术领域，具体地涉及一种抗流感类药物巴洛沙韦中间体的制备方法以及由方法制备得到的中间体化合物。

背景技术：

巴洛沙韦(baloxavir)是由日本盐野义制药(shionogico)发现，并由其与罗氏(roche)共同开发的一种针对甲型、乙型流感病毒的新药。巴洛沙韦是一种新型的帽依赖性核酸内切酶抑制剂，于2018年10月24日获美国食品药品管理局(fda)批准用于治疗12岁及以上、流感症状持续时间不超过48小时的急性单纯性流感患者。也是世上少数可以抑制流感病毒增殖的新药，由于其对宿主细胞不造成影响，副作用小，有望取代奥司他韦成为领跑流感领域的王牌药物。巴洛沙韦的分子结构如下所示。

目前对巴洛沙韦的合成方法报导较少，专利jp6212678披露了片段a是合成巴洛沙韦p1的两个关键砌块之一。

片段a的合成的路线如下：3,4-二氟苯甲酸(a5)与n，n-二甲基甲酰胺环合生成4,5-二氟-3-羟基异苯并呋喃-1(3h)-酮(a4)，a4经苯硫酚取代生成4,5-二氟-3-苯硫基异苯并呋喃-1(3h)-酮(a3)，a3开环得到3,4-二氟-2-苯硫基甲基苯甲酸(a2)，a2在多聚磷酸的存在下，加热环合生成7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-酮(a1)，a1经还原得到目标物：7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-醇(片段a)。其中使用苯硫酚味道刺激恶臭并且剧毒，不适合工业化生产。

综上所述，需要开发一种新的制备巴洛沙韦的关键中间体的方法。

技术实现要素：

为解决目前工艺中存在的问题，本发明提供了一种制备巴洛沙韦的中间体的方法，所述方法的合成路线如下：

所述方法包括以下步骤：

(1)将3,4-二氟溴苯溶于有机溶剂1中，加入拔氢试剂二异丙基氨基锂(lda)，然后加入甲基化试剂进行甲基化，反应结束后进行后处理，经后处理得到化合物a-1；

(2)使化合物a-1与格氏试剂反应，然后通入二氧化碳气体进行反应，加入酸进行酸化，得到化合物a-2；

(3)在有机溶剂2中，采用溴化剂对化合物a-2进行溴化，得到化合物a3；

(4)将二苯二硫醚和还原剂1加入醚类溶剂中，温度控制在30℃～50℃的范围内，然后滴加甲醇，在滴加甲醇的过程中，控制温度在20℃以下，滴加化合物a-3在醚类溶剂中的溶液，反应得到化合物a-4；

(5)使化合物a-4与多聚磷酸在加热的条件下发生关环反应，得到化合物a-5；

(6)采用还原剂2将化合物a-5还原成醇，得到巴洛沙韦中间体化合物a-6。

在本发明所述的方法的步骤(1)中，拔氢试剂为二异丙基氨基锂。二异丙基氨基锂的碱性很强，有利拔氢并利于反应的进行。其他一些拔氢试剂由于碱性不够强，导致该步反应无法继续进行，从而无法获得目标产物。

在本发明所述的方法的步骤(1)中，甲基化试剂可以选自常用的硫酸二甲酯、碘甲烷。在本发明的方法中，硫酸二甲酯和碘甲烷都是良好的甲基化试剂，使用这两种甲基化试剂可以使反应容易进行，并且反应收率高，杂质少。

在本发明所述方法的一个实施方案中，步骤(1)中述有机溶剂1为四氢呋喃，所述拔氢试剂为二异丙基氨基锂，所述甲基化试剂为硫酸二甲酯，且3,4-二氟溴苯、二异丙基氨基锂(lda)与硫酸二甲酯的摩尔比为1:1.05～1.2:1.05～1.2。采用不同的试剂和摩尔比会得到不同的工艺结果，在这种组合条件下，获利了较高的产物收率。

在本发明所述方法的一个实施方案中，步骤(2)中的格氏试剂可以选自常用的格氏试剂，例如异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、甲基氯化镁、甲基溴化镁、苯基氯化镁、苯基溴化镁。在步骤(2)，通入二氧化碳的目的是将a-1转为羰基。反应得到的产物是羧酸盐，加入酸进行酸化后，转为羧到化合物a2。其中，加入的酸选自盐酸、硫酸、磷酸、硝酸中的一种或多种。在该实施方案中，化合物a-1与所述格氏试剂的摩尔比为1:2.0～2.5。

在本发明所述方法的步骤(3)中，将化合物a-2溶于有机溶剂2中，加入n-溴代琥珀酰亚胺(nbs)与偶氮二异丁腈(aibn)，在70℃～100℃的温度下反应，得到化合物a-3；其中，所述有机溶剂2选自二氯乙烷、乙酸乙酯、甲氢呋喃中的一种或多种，所述溴化剂选自nbs或溴素；优选地，化合物a-2、nbs与aibn的摩尔比为1:1.2～1.5:0.15。

在本发明所述的方法的步骤(4)中，醚类溶剂选自四氢呋喃(thf)、甲基叔丁基醚(mtbe)、2-甲基四氢呋喃中的一种或多种；所述还原剂1选自硼氢化钠和/或硼氢化钾。在该步骤反应，这几种溶剂与硼氢化钠或硼氢化钾结合使用，可以获得很高的产物收率，并且杂质状况良好。另外，在步骤(4)中，还包括了将甲醇滴加到二苯二硫醚、还原剂1和醚类溶剂的混合体系中的步骤，这主要是由于还原剂硼氢化钠或硼氢化钾不溶于醚类溶剂，加入甲醇可以使还原剂与原料互溶，从而使反应得以正常进行。

在

优选地，化合物a-4、二苯二硫醚与还原剂1的摩尔比为1:0.5～0.6:2.0～2.5。

在步骤(4)中，还原剂硼氢化钠和/或硼氢化钾的加入可以使二苯二硫醚的s-s键断裂，从而使化合物a-3中的溴原子容易被苯硫基取代。

在本发明所述方法的步骤(5)中，化合物a-4与多聚磷酸在90℃～100℃的温度范围内发生关环反应。

本发明所述方法的步骤(6)是常见的反应类型，将羰基还原成醇所用的还原剂2选自硼氢化钠和/或硼氢化钾。在一个实施方案中，化合物a-5与所述还原剂2的摩尔比为1:0.5～0.6。

本发明还请求保护一种化合物——2-溴乙基-3,4-二氟苯甲酸，其具有化学式a-3所示的结构：

本发明的方法具有以下技术效果：

(1)本发明的方法避免使用苯硫酚原料，该原料剧毒且恶臭，不适合工业化生产。

(2)现有工艺中使用的还原剂三乙基硅烷、三氟化硼等试剂价格都比较昂贵，致使工成本路线成本增加，而本发明的方法避免了昂贵试剂的使用。本发明方法中，第一步反应采用将3,4-二氟溴苯进行甲基化，比其他路线例如，将2,3-二氟甲苯(贵)进行溴化的路线在成本上具有明显优势。

附图说明

图1是本发明方法中的化合物a-1的¹hnmr；

图2是本发明方法中的化合物a-2的¹hnmr；

图3是本发明方法中的化合物a-3的¹hnmr；

图4是本发明方法中的化合物a-4的¹hnmr；

图5是本发明方法中的化合物a-5的¹hnmr；

图6是本发明方法中的化合物a-5的质谱图；

图7是本发明方法中的化合物a-6的¹hnmr。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明的方法进行详细的说明。

实施例1

化合物a-1的合成

将3,4-二氟溴苯(20g)与四氢呋喃(40ml)加入反应瓶中，在氮气保护下，控制内温在-50℃以下，滴加二异丙基氨基锂(lda，62ml，2mol/l的四氢呋喃溶液)，滴加完毕，控制内温在-50℃以下，反应1小时，随后控制温度-20℃以下，滴加硫酸二甲酯(15.6g)，滴加完毕，自然升温搅拌反应1～2小时。中控监测反应结束后，进行淬灭、萃取等后处理步骤，旋蒸除去大部分溶剂,得到化合物a-1的粗品(含有部分溶剂)。化合物a-1的核磁氢谱见图1。

化合物a-2的合成

将化合物a-1的粗品(含有少量溶剂)和四氢呋喃(20ml)加入反应瓶，用氮气保护，控制内温在25℃以下，开始滴加异丙基氯化镁(103ml)，开始放热，水浴控温，温度最多升温至40℃，滴加完毕，撤去水浴，过夜反应12小时。中控监测反应，开始通入二氧化碳气体，反应放热升温，内温控制在40℃以下，反应1小时，反应液逐渐透明，内温开始下降。中控监测反应结束进行后处理。后处理操作如下：加入冰水(20ml)淬灭多余气体，用盐酸调节ph值为1至2，加乙酸乙酯(20ml)萃取两次，饱和氯化钠(20ml)洗涤，然后无水硫酸钠干燥有机相，旋干溶剂得到粗品。向粗品中加入石油醚(30ml)冰水浴打浆30分钟，析出湿品，烘干得到化合物a-2(16g)。化合物a-2的核磁氢谱见图2。

化合物a-3的合成

化合物a-2(1.7g)、nbs(2.1g)、aibn(0.16g)和二氯乙烷(20ml)加入反应瓶。在氮气保护，慢慢加热至90℃回流反应，反应半小时至1小时，反应液由不透明浅红色转至全溶深红色，反应2小时候，关闭加热，常温过夜12小时，中控检测，反应结束进行后处理。后处理如下操作：加dcm(20ml)，用半饱和氯化钠与硫酸硫酸钠水溶液各洗涤两次，保持ph在中性或弱酸性，无水硫酸钠干燥，旋干得化合物a-3(2.6g)。化合物a-3的核磁氢谱见图3。

化合物a-4的合成

在氮气保护下，向50l的反应釜中依次加入二苯二硫醚(1.261kg)，四氢呋喃(8.4l)、硼氢化钠(1094g)，并降温至10～15℃，控温在20～40℃的范围内，滴加甲醇(2.1l)，滴加时间2小时。滴加完毕，在25～35℃的温度下保温反应0.5小时，然后降温至0至10℃，滴加a-3(2.8kg)，滴加过程控温在0～20℃的范围内，滴加时间约1小时。滴加完毕，保温反应2小时。然后中控检测，控温在10～30℃的范围内，缓慢滴加配置好的乙酸水溶液(乙酸690g、水8.4l)，滴加时间约1小时，滴加完毕，向反应瓶中加入乙酸乙酯(5.6l)，搅拌0.5小时，萃取，有机相用碳酸水溶液、食盐水洗涤，有机相干燥旋干得a-4(3.644kg)。化合物a-4的核磁氢谱见图4。

化合物a-5的合成

在氮气保护下，向10l的玻璃反应釜中，加入多聚磷酸ppa(4800g)，缓慢搅拌，外温设置100℃，待内温升至60度以上时，可加快搅拌速度。内温升至75～80℃时，分批加入a-4(960g)，用时约30min。化合物a-4添加完后，将内温升至90～100℃，保温1.5小时。然后取样检测，化合物a-4≤1％视为反应完全。如反应未完全，延长反应时间。反应完毕，降温控温60～80℃，滴加水7680ml淬灭反应。水滴加完后，降温至10～20℃，搅拌1.5小时；抽滤，滤饼用960ml水漂洗一次，滤饼在50℃下鼓风干燥至水分≤10％，然后加入甲醇1900ml，在45℃下打浆5小时左右，再降温至10～20℃，打浆1小时，抽滤。滤饼用甲醇480ml漂洗一次，在50℃下鼓风干燥至恒重，得到产品860g，收率95.7％。化合物a-5的核磁氢谱见图5，质谱见图6。

化合物a-6的合成

在氮气保护下，向50l的反应釜中，加入化合物a-52.18kg、硼氢化钠158g、异丙醇8.8l；温度控制在20～25℃的范围内，保温反应6小时，取样中控检测，当a-5≤0.2％时，认为反应完全。反应完成后，控温在10～25℃的范围内，滴加乙酸250g淬灭反应，约滴加0.5小时，然后再滴加水18l，约滴加1小时，加毕，10～15℃搅拌1.5小时。抽滤，滤饼用异丙醇0.6l/水1.2l漂洗一次，滤饼，取样检测，化合物a-6的纯度≥99％。55℃鼓风烘至恒重，得到产品——巴洛沙韦中中间体2.12kg，收率96.5％。化合物a-6的核磁氢谱见图7。

实施例2

在氮气保护下，将温度控制在-70℃以下，向反应瓶中加入干燥的甲基叔丁基醚和lda(40mmol)，将温度控制在-60℃以下，滴加原料(30mmol)的甲基叔丁基醚溶液；将温度保持在-40℃，加入碘甲烷(42mmol)，反应体系立即产生黄色固体，且反应放热剧烈。加毕，将体系温度升高至室温，反应液变黄色且有大量固体，室温反应3小时，中控检测，停止反应，后处理得a-1的粗品13.5g。

化合物a-2的合成

将化合物a-1(482g)和四氢呋喃(250ml)加入反应瓶，用氮气保护，控制内温在25℃以下，开始滴加异丙基溴化镁2.3l，开始放热，水浴控温，温度最高升温至40℃。滴加完毕，撤去水浴，过夜反应12小时。中控监测反应结束，开始通入二氧化碳气体，通入二氧二碳气体过程中反应放热升温，内温控制在40℃以下，反应1小时，反应液逐渐变得透明，内温开始下降。中控监测反应结束后进行后处理。后处理操作如下：加入冰水(500ml)淬灭多余气体，用盐酸调节ph值为1至2，加入乙酸乙酯(500ml)萃取两次，饱和氯化钠(500ml)洗涤，然后无水硫酸钠干燥有机相，旋干溶剂得到粗品(410g)。

化合物a-3的合成

化合物a-2(2.0g)、溴素(2.1g)、aibn(0.2g)和二氯甲烷(25ml)加入反应瓶。在氮气保护，慢慢加热至回流反应，反应半小时至1小时，反应液由不透明浅红色转至全溶深红色，反应2小时候，关闭加热，常温过夜12小时，中控检测，反应结束进行后处理。后处理如下操作：加dcm(25ml)，用半饱和氯化钠与亚硫酸氢钠水溶液各洗涤两次，保持ph在中性或弱酸性，无水硫酸钠干燥，旋干得化合物a-3(2.3g)。

化合物a-4的合成

在氮气保护下，向50l的反应釜中依次加入二苯二硫醚(12g)，四氢呋喃(80ml)、硼氢化钾(10g)，并降温至10～15℃，控温在20～40℃的范围内，滴加甲醇(20ml)，滴加时间0.5小时。滴加完毕，在25～35℃的温度下保温反应0.5小时，然后降温至0至10℃，滴加a-3(28g)，滴加过程控温在0～20℃的范围内，滴加时间约1小时。滴加完毕，保温反应2小时。然后中控检测，控温在10～30℃的范围内，缓慢滴加配置好的乙酸水溶液，滴加时间约0.5小时，滴加完毕，向反应瓶中加入乙酸乙酯(50ml)，搅拌0.5小时，萃取，有机相用碳酸水溶液、食盐水洗涤，有机相干燥旋干得a-4(35g)。

化合物a-5的合成

在氮气保护下，向1l的玻璃反应釜中，加入多聚磷酸ppa(360g)，缓慢搅拌，外温设置100℃，待内温升至60℃以上时，加快搅拌速度。内温升至75～80℃时，分批加入a-4(90g)，用时约30min。化合物a-4添加完后，将内温升至90～100℃，保温1.5小时。然后取样检测，化合物a-4≤1％视为反应完全。如反应未完全，延长反应时间。反应完毕，降温控温60～80℃，滴加水淬灭反应。水滴加完后，降温至10～20℃，搅拌1.5小时；抽滤，滤饼用水漂洗一次，滤饼在50℃下鼓风干燥至水分≤10％，然后加入甲醇，在45℃下打浆5小时左右，再降温至10～20℃，打浆1小时，抽滤。滤饼用甲醇漂洗一次，在50℃下鼓风干燥至恒重，得到产品75g

化合物a-6的合成

在氮气保护下，向5l的反应釜中，加入化合物a-5200g、硼氢化钾24.7g、异丙醇800ml；温度控制在20～25℃的范围内，保温反应6小时，取样中控检测，反应完成后，控温在10～25℃的范围内，滴加乙酸淬灭反应，然后再滴加水，10～15℃搅拌1.5小时。抽滤，滤饼用异丙醇/水漂洗一次，滤饼，取样检测，化合物a-6的纯度≥99％。55℃鼓风烘至恒重，得产品a-6(192g)。