本发明属于药物中间体的合成技术领域，具体涉及一种金属蛋白酶抑制剂关键中间体的合成方法。
背景技术：
异羟肟酸是一种优良的金属螯合基团。因此，众多的金属蛋白酶抑制剂如基质金属蛋白酶抑制剂、肽脱甲酰基酶抑制剂等均以异羟肟酸作为靶向金属蛋白酶中金属离子的靶向基团。
以异羟肟酸作为金属螯合基团的金属蛋白酶抑制剂
化合物a(r)-2-(环戊基甲基)-4-(4-甲氧基苄基羟胺)-丁二酸和化合物b(r)-2-正丁基-4-(4-甲氧基苄基羟胺)-丁二酸是肽脱甲酰基酶抑制剂中最为关键的合成砌块，存在于多个系列的肽脱甲酰基酶抑制剂中。davies,s.j.等人（bioorganic&medicinalchemistryletters13,2709-2713(2003)）曾对该片段做过详细的构效关系研究，显示在其它砌块相同的情况下，具有片段a和b砌块的肽脱甲酰基酶抑制剂具有最佳的抑菌活性。
关键中间体a和b
以异羟肟酸为螯合基团的a和b砌块的合成报道较少，pratt,l.m.等人（wo0110834）曾报道过以异丁氧基乙基为羟基保护基的异羟肟酸片段的合成，但该羟基保护基本身是混旋体，保护羟基后得到一对非对映异构体，纯化时因异构体的去除而造成产物收率大幅下降，另外使用该保护基时产物无紫外吸收，不方便对反应的监控；junwang等人（org.lett.,8,17,2006）报道了混旋a砌块的合成方法，但对混旋体的拆分纯化未进行详细研究。
技术实现要素：
本发明解决的技术问题是提供了一种工艺简单且方便控制的金属蛋白酶抑制剂关键中间体的合成方法。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，其特征在于具体过程为：
（1）化合物2（化合物2可以参考europeanjournalofmedicinalchemistry2009,44,2202~2210中的方法制备）在碱性条件下与硫酸二甲酯反应得到化合物3；
（2）化合物3在三氟醋酸或甲酸作用下选择性水解叔丁基而保留甲酯基得到化合物4；
（3）化合物4与o-(4-甲氧基苄基)羟胺反应引入羟基被保护的螯合基团异羟肟酸基得到化合物5；
（4）化合物5在碱性条件下水解得到目标产物化合物a/b；
该合成过程中的反应方程式为：
其中r为环戊基或正丙基。
进一步优选，步骤（1）的具体合成过程为：向反应容器中加入化合物2的二氯甲烷溶液，搅拌下加入无水碳酸钾，冰浴冷却至0-5℃，滴加硫酸二甲酯，滴加完毕后搅拌升至室温反应18h，tlc监测原料反应完全，反应液中加入质量分数为5%的氨水，搅拌2h，分液，水层以二氯甲烷提取，合并有机相，以饱和食盐水洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干得到化合物3。
进一步优选，步骤（2）的具体合成过程为：向反应容器中加入化合物3的二氯甲烷溶液，冰浴冷却至0-5℃，滴加三氟醋酸，滴加完毕后搅拌升至室温反应5h，tlc监测原料反应完全，反应液用二氯甲烷稀释，再用水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干得粗产物，加入甲苯并于40℃旋蒸至干得到化合物4。
进一步优选，步骤（3）的具体合成过程为：在反应容器中加入二氯甲烷、化合物4和hbtu，搅拌下加入diea，搅拌10min，加入苄氧基胺，搅拌12h，tlc监控至原料反应完全后，加入水，搅拌10min，分液，有机相用摩尔浓度为4mol/l的稀盐酸溶液洗涤，分液，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分液，有机相无水硫酸钠干燥，抽滤旋干溶剂后过柱得到化合物5。
进一步优选，步骤（4）的具体合成过程为：在反应容器中将化合物5加入到四氢呋喃和水中，冷却至0℃，维持此温度滴加氢氧化锂的水溶液，冰浴下搅拌反应1h，自然升至室温，搅拌2h，监测至原料消失，旋蒸除去四氢呋喃，水相用甲丁醚萃取2次，水相用摩尔浓度为1mol/l的稀盐酸溶液调节ph至3-4，水相以乙酸乙酯萃取两次，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸得浅黄色油状产物a/b。
本发明具有操作简单，方便控制，成本低廉和后处理工艺简单的优点。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
向25ml单颈瓶中加入化合物6(5.0g)的50ml二氯甲烷溶液，搅拌下加入无水碳酸钾(4.2g)，冰浴冷却至0-5℃，滴加硫酸二甲酯(2.8g)，滴加完毕后搅拌下升至室温反应18h，tlc监测原料消失，反应完毕。反应液中加入质量浓度为5%的氨水(25ml)，搅拌2h，分液。水层以二氯甲烷(10ml)提取，合并有机相，以饱和食盐水(25ml)洗涤，分液。有机相以无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干得产物5.0g，产率94%。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:3.68(s,3h),2.80(m,1h),2.63(q,j=9hz,1h),2.39(dd,j=5,11hz,1h),1.74(m,4h),1.62(m,3h),1.51(m,2h),1.42(s,9h),1.07(m,2h)。
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ:175.9,171.1,80.7,51.6,40.9,38.4,37.9,37.8,32.7,32.5,28.0,25.0。
实施例2
向250ml单颈瓶中加入化合物7(5g)的90ml二氯甲烷溶液，冰浴冷却至0-5℃，滴加三氟醋酸(45ml)，滴加完毕后搅拌升至室温反应5h，tlc监测原料消失，反应完毕，反应液以90ml二氯甲烷稀释，以90ml水洗，有机相以无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干得粗产物，加入甲苯100ml，40℃旋蒸至干，得产物3.9g，产率100%。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:3.70(s,3h),2.87(m,1h),2.80(q,j=9hz,1h),2.39(dd,j=5hz,11hz,1h),1.75(m,4h),1.61(m,2h),1.50(m,3h),1.07(m,2h)。
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ:177.4,175.8,51.9,40.4,38.3,37.7,35.9,32.6,25.0。
实施例3
在50ml的单口瓶中加入二氯甲烷(20ml)、化合物8(1.4g)和hbtu(2.5g)，搅拌下加入diea(3.6ml)，搅拌10min。加入苄氧基胺(0.87g)，搅拌12h。tlc监控至原料反应完全后，加入10ml水，搅拌10min，分液。有机相用摩尔浓度为4mol/l的稀盐酸溶液洗涤，分液。有机相用10ml×2饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分液。有机相无水硫酸钠干燥，抽滤旋干溶剂后过柱，得到产物1.5g，产率为74%。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:8.16(bs,1h),7.38(m,5h),4.88(s,2h),3.66(s,3h),2.99(m,1h),2.37-2.19(m,2h),1.75-1.50(m,9h),1.07(m,2h)。
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ:176.4,129.2,128.6,51.8,38.6,37.7,32.6,32.5,25.0。
实施例4
在10ml三颈瓶中将化合物9(180mg)加入到四氢呋喃(2.5ml)和水(1.5ml)中，冷却至0℃，维持此温度缓慢滴加氢氧化锂(28mg)的水(1.5ml)溶液，冰浴下搅拌反应1h，自然升至室温，搅拌2h，监测至原料消失。旋蒸除去四氢呋喃，水相用甲丁醚(5ml)萃取2次，水相用1m的稀盐酸溶液调节ph至3-4。水相以乙酸乙酯(10ml)萃取两次，分液，有机相以无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸得浅黄色油状产物140mg，产率82%。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:8.46(brs,1h),7.37(m,5h),4.89(s,2h),2.91-2.70(m,1h),2.48-2.35(m,2h),1.69(m,4h),1.58(m,5h),1.04(m,2h)。
13cnmr(100mhz,cdcl3)δ:180.4,171.8,16.3,128.9,127.6,78.5,46.2,38.6,37.7,34.6,32.8,25.0。
实施例5
在其它试剂及反应条件不变的情况下将起始原料环戊基替换为正丙级，然后按照实施例1-4的反应条件进行反应，可以制备得到砌块b，总收率为27.5%。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。