本发明属于医药中间体有机化学合成领域，具体涉及一种新型钾离子竞争性阻滞剂fexuprazan的关键中间体的合成方法。
背景技术：
糜烂性食管炎是消化系统常见的一类疾病，大多数因为胃酸倒流或者胆汁反流引起。目前，市场上针对该疾病的主要药物有泮托拉唑、雷尼替丁、法莫替丁、奥美拉唑、埃索美拉唑等。其中，以埃索美拉唑治疗效果最佳。
韩国daewoong制药公司近日在2020年消化疾病周(ddw)上首次公布新型胃食管反流病药物fexuprazan的iii期临床数据，该药物是一种新型的钾离子竞争性阻滞剂，证实fexuprazan具有显著抑制胃酸分泌的疗效，且在缓解烧心以及其他非特异性症状上，甚至比埃索美拉唑更优。值得一提的是，fexuprazan摘要被评为美国肠胃病协会(aga)选定的全部海报展示的top10％摘要，并被选为ddw期间展示的杰出海报。
由于fexuprazan非常有望成为下一个抗酸分泌剂市场中的全球畅销药物，因而其中间体的合成也会成为重要的研究课题之一。
其中，4-甲氧基吡咯衍生物(结构如下所示)为fexuprazan的一个关键中间，该结构通过磺酰胺化、还原、氧化、还原胺化即可得到fexuprazan原料药。
fexuprazan关键中间体化合物1结构式
专利us20200181079a1公开了fexuprazan关键中间体化合物i的制备方法，具体路线如下所示：
该路线起始物料比较昂贵；虽然路线简短，但在成吡咯环和甲基化步骤收率较低，难以满足制药工业的需求。
技术实现要素：
针对现有的合成路线物料昂贵，收率低等特点，本发明提供了用于制备化合物1的一种新方法。
本发明提供的制备化合物1的方法，所述方法包括：以2,4-二氟苄胺为原料，经过缩合反应、苄基保护、碱性条件成环、甲基化、脱保护，得到化合物1，反应过程如下合成路线所示，
其中，r为有机取代基团；优选的，r为苄基或者取代苄基。
根据本发明的一种实施方式，所述方法包括以下步骤：
s1、以2,4-二氟苄胺为原料，和丙二酸二甲酯、缩合剂进行缩合，得到式2所示的化合物。
s2、在碱的作用下，式2所示的化合物和溴化苄发生取代反应，得到式3所示的化合物。
s3、在碱的作用下，式3所示的化合物成环，得到式4所示的化合物；
s4、在碱的作用下，式4所示的化合物和甲基化试剂进行甲基化，得到式5所示的化合物；
s5、式5所示的化合物进一步脱保护，得到化合物1。
根据本发明的一种实施方式，在上述合成路线中，r为苄基、4-甲氧基苄基、4-甲基苄基、2-甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基中的任一种；由于当r为苄基时，成本较低，因而是优选的。
根据本发明的一种实施方式，步骤s1中，所述缩合剂包括原甲酸三乙酯、原甲酸三甲酯、n，n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的一种，由于采用n，n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛作为缩合剂时，反应效率较高，因而是优选的；优选的，在步骤s1中，所述2,4-二氟苄胺、丙二酸二甲酯、缩合剂三者的摩尔比为0.8-1.2：1.8-2.2：1，进一步优选为0.9-1.1：1.9-2.1：1，进一步优选为1.1：2.0：1。
根据本发明的一种实施方式，步骤s2中，所述碱包括无机碱和有机碱；其中无机碱包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯，由于碳酸铯活性高，因而是优选的；有机碱包括三乙胺、n，n-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；优选的，式2所示的化合物和溴化苄的摩尔比为1：1.0-2.0，进一步优选为1：1.0-1.5，进一步优选为1：1.05。
根据本发明的一种实施方式，步骤s3中，所述碱包括双(三甲基硅基)氨基钠、双(三甲基硅基)氨基锂、双(三甲基硅基)氨基钾、n，n-二异丙基氨基锂；优选的，式3所示的化合物与碱的摩尔比为1：1.5-3.0，进一步优选为1：1.5-2.5，进一步优选为1：2.1。
根据本发明的一种实施方式，步骤s4中，所述碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠；甲基化试剂包括硫酸二甲酯、碘甲烷。
本文提供如下式2所示的化合物
本文提供如上所述化合物2用于制备化合物3的用途。
本文提供如下式3所示的化合物，其中所述的r为苄基、4-甲氧基苄基、4-甲基苄基、2-甲氧基苄基、或者2，4-二甲氧基苄基；优选的，r为苄基。
本文提供如上所述化合物3用于制备化合物4的用途。
本文提供如下式4所示的化合物，其中所述的r为苄基、4-甲氧基苄基、4-甲基苄基、2-甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基；优选的，r为苄基。
本文提供如上所述化合物4用于制备化合物5的用途。
本文提供如下式5所示的化合物，其中所述的r为苄基、4-甲氧基苄基、4-甲基苄基、2-甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基；优选的，r为苄基。
本文提供如上所述化合物5用于制备化合物1的用途。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
1.采用本发明路线制备化合物1，具有工艺路线新颖，得到新颖的中间体式2，式3、式4、式5，总收率大于50％(作为对比，专利us20200181079a1公开的路线收率25％)，具有反应条件相对温和等特点。
2.本发明的合成路线使用原料易得，成本较低(比现有路线降低一半以上)，无特殊操作工艺，对设备要求不高，适合大规模工业化生产。
具体实施方式
下面对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征更易被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围作出更为清楚的界定。
实施例1：
1、化合物2的合成
在500毫升的反应瓶中加入66.7克丙二酸二甲酯，60.1克n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，升温到70℃反应2小时，冷却到室温，加入65克2,4-二氟苄胺，升温到70℃继续反应2小时。降到室温，加入500毫升水和500毫升乙酸乙酯，搅拌10分钟，静置分层，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸干燥后，减压浓缩除去溶剂，残余物加入正庚烷打浆，过滤，干燥，得到111.1克化合物2，收率85.8％，白色固体。
1h-nmr(400mhz，d6-dmso):9.40(br,1h),8.14-8.18-(m,1h),7.42-7.49(m,1h),7.27-7.32(m,1h),7.12-7.17(m,1h),4.64(d,2h),3.64(d,3h),3.60(d,3h)；esi-ms:m/z286.14[m+1]
2、化合物3a的合成
在250毫升的反应瓶中加入15克化合物2，21克碳酸钾粉末，150毫升n,n-二甲基甲酰胺，9.0克溴化苄，氮气保护下加热到60℃反应2小时。降到室温，加入150毫升水，用乙酸乙酯萃取两次。合并后的有机相依次用水、饱食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到18.1克化合物3a，收率91.5％，淡黄色油状物，直接用于下一步反应。
1h-nmr(400mhz，d6-dmso):7.80(s,1h),7.19-7.37(m,6h),7.10(m,2h),4.51(br,4h),3.57(s,3h),3.34(s,3h)；esi-ms:m/z376.20[m+1]
3、化合物4a的合成
在500毫升的反应瓶中加入18.1克化合物式3a，180毫升四氢呋喃，氮气保护下冷却到-10℃(控制在-30℃-20℃都可行，温度降低，反应的选择性提高)。控温滴加50.6毫升2m双(三甲基硅基)氨基钠溶液。滴加完毕，反应液转移到柠檬酸水溶液中淬灭。静置，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取。合并后的有机层经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到14.4克化合物4a，收率86.8％，油状物，直接用于下一步反应。
1h-nmr(400mhz，d6-dmso):7.85(s,1h),7.48(s,1h),7.18-7.31(m,5h),7.07(m,1h),6.82(m,2h),4.98(s,2h),3.73(s,3h)；esi-ms:m/z344.16[m+1]
4、化合物5a的合成
在250毫升的反应瓶中加入14.4克化合物式4a，140毫升甲醇，然后滴加1.85克的氢氧化钠的10毫升甲醇溶液，滴加完毕，加入10.6克硫酸二甲酯，室温反应5-10小时。反应完毕，加入乙酸中和，浓缩除去甲醇。加入乙酸乙酯和水，静置分层，有机层分别用依次水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物用乙酸乙酯和正庚烷结晶，得到13.4克化合物5a，收率89.4％，淡黄色固体。
1h-nmr(400mhz，d6-dmso):7.59(s,1h),7.20-7.32(m,5h),7.11(m,1h),6.85(m,2h),4.98(s,2h),3.72(s,3h),3.61(s,3h)；esi-ms:m/z358.17[m+1]
5、化合物1的合成
在200毫升的氢化釜加入10克化合物5a，100毫升甲醇，1克10％钯碳，密闭反应釜，氮气置换后，在50-60℃，0.4-0.5mpa氢化10小时。降温，氮气置换后，过滤，滤液减压浓缩，残余物用乙酸乙酯和正庚烷重结晶，得到6.8克化合物i，收率91％，淡黄色固体。
1h-nmr(400mhz，cdcl3):8.77(s,1h),8.12(m,1h),7.30(d,1h),6.95(t,1h),6.88(t,1h),3.87(s,3h),3.85(s,3h)；esi-ms:m/z268.08[m+1]
实施例2：
1、化合物2的合成
在500ml的反应瓶中，加入50.8克丙二酸二甲酯，74.1克原甲酸三甲酯，71.3克乙酸酐，加热到100℃反应2小时，降到室温，加入50克2,4-二氟苄胺，升温到90℃继续反应2小时。降到室温，加入500毫升水和500毫升乙酸乙酯，搅拌10分钟，静置分层，有机相依次经碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸干燥后，减压浓缩。残余物加入正庚烷打浆、过滤、干燥，得到83.9克化合物2，收率84.2％，白色固体。
2、化合物3b的合成
在500毫升的反应瓶中加入20克化合物2、45.7克碳酸铯粉末、200毫升n,n-二甲基甲酰胺、11.5克4-甲氧基氯化苄，氮气保护下加热到80℃反应2小时。降到室温，加入200毫升水，然后用乙酸乙酯萃取两次。合并后的有机相依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到24.9克化合物3b，收率87.6％，淡黄色油状物，直接用于下一步反应。
3、化合物4b的合成
在500毫升的反应瓶中加入24.9克化合物式3b、249毫升四氢呋喃、氮气保护下冷却到-10℃。控温滴加64.5毫升2m双(三甲基硅基)氨基钠溶液。滴加完毕，反应液加入到柠檬酸水溶液中淬灭。静置，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取一次。合并后的有机层经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到20.3克化合物4b，收率88.4％，淡黄色油状物，直接用于下一步反应。
4、化合物5b的合成
在500毫升的反应瓶中加入20.3克化合物式4b、200毫升丙酮、15克碳酸钾粉末，升温到回流，滴加10.3克硫酸二甲酯，保温反应3小时。反应完毕，降到室温，过滤除去固体。滤液浓缩后，加入乙酸乙酯，水洗两次，有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物用正庚烷打浆，得到20.2克化合物5b，收率96％，淡黄色固体。
5、化合物1的合成
在500毫升的反应瓶中加入10克化合物5b、100毫升乙腈、50毫升水、56克硝酸铈铵，室温反应12小时。加入100毫升水、100毫升乙酸乙酯。静置分层，水层用乙酸乙酯萃取两次。合并后的有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物1的粗品。上述粗品经乙酸乙酯和正庚烷结晶，得到6.1克化合物1，收率85.6％，淡黄色固体。