专利名称：含有钙通道受体阻滞剂和ace抑制剂的多层片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种多层片，其中含有钙通道受体阻滞剂氨氯地平或左氨氯地平片层以及ACE抑制剂贝那普利片层，本发明还提供了制备所述多层片的方法。
背景技术：
氨氯地平(Amlodipine)是第三代二氢吡啶类钙拮抗药，九十年代开始应用于临床，它除了有良好的降压作用外，还具有独特的抗动脉粥样硬化作用。与受体结合后解离的速度较慢，作用出现迟而持续时间长，对血管的选择性比硝苯地平更高。与其他钙通道受体阻滞剂不同，氨氯地平对心肌传导和收缩力无影响，故不会出现反射性心动过速，适于治疗各型高血压和稳定性心绞痛，对心功能不全者仍可应用。左氨氯地平(Levamlodipine)是氨氯地平消旋体的左旋对映体，与氨氯地平相比，它去掉了无活性且带来副作用的右旋体，因此，显著减少了头晕、头痛、水肿等不良反应。
贝那普利(Benazapril)为第三代血管紧张素转换酶抑制剂，能阻止血管紧张素I转化成血管紧张素II，从而降低由血管紧张素II介导的一切作用。在有效控制血压的同时，也能减少心肌胶原合成，逆转心肌间质胶原沉积，改善心肌纤维化，有利于左室肥厚(LVH)的消退和功能的恢复。
单方的氨氯地平片、左氨氯地平片及贝那普利片均于九十年代在我国上市。
氨氯地平或其左旋对映体与贝那普利联合应用不但能有效控制血压逆转左室及改善心功能作用，同时具有抑制肾小球系膜细胞肥大与增殖，并能减少尿蛋白的排泄。二药联合应用更适应于高血压合并糖尿病患者，能减缓糖尿病肾病的恶化和终末期肾病的进展。对血糖、血脂，电解质及肝肾功能无明显影响，是目前理想的降压药物。
通常固定剂量的药物组合是先将二种药物粉末和赋形剂混合填充胶囊或通过制粒压制成片剂。但是将氨氯地平和贝那普利用上述方法混合制备并不可行，因为氨氯地平和贝那普利两种药物为不相容的物质，作为单一制剂，必须物理上保持分开。
一些克服这种不相容的方法已经被研究，诺华公司开发上市的氨氯地平贝那普利胶囊(其商品名为Lotrel)先将贝那普利制成薄膜衣片，再和氨氯地平混粉一起填充于胶囊制剂。然而制备这种胶囊需要特殊的设备，而且受胶囊外壳大小的限制，一般仅对于低剂量的主药比较适用。而需要大剂量时，胶囊外壳也相应变大，对于大胶囊壳，其溶解行为不仅会影响主药的溶出，还会影响病人的顺应性，认为大的胶囊壳不安全。另外在病人需要服用减半剂量的主药时，胶囊就没法分割，相对来说，片剂分割起来就比较容易，这样可以增加主药的剂量使用范围。
发明内容
本发明的目的就是提供一种含有钙通道受体阻滞剂和ACE抑制剂的多层片及其制备方法，使由二者组成的组合物具有足够的稳定性。
本发明的技术方案是一种含有钙通道受体阻滞剂和ACE抑制剂的多层片，它包括钙通道受体阻滞剂片层和ACE抑制剂片层，所述的钙通道受体阻滞剂片层含有左氨氯地平或氨氯地平或两者药学上可接受的盐，所述的ACE抑制剂片层含有贝那普利或其药学上可接受的盐。
所述的钙通道受体阻滞剂片层和ACE抑制剂片层结合为一体。
它还包括中间片层，所述的钙通道受体阻滞剂片层和ACE抑制剂片层分别结合在所述的中间片层的相对的两个侧面上。
所述的钙通道受体阻滞剂片层包括含有下列重量比的组分a、左氨氯地平或氨氯地平或两者药学上可接受的盐 0.25％-20％b、稳定剂 0.1％-5％c、填充剂 50％-95％d、崩解剂 0.5％-20％e、润滑剂 0.1％-5％所述的ACE抑制剂片层包括含有下列重量比的组分a、贝那普利或其药学上可接受的盐0.5％-30％b、填充剂 50％-95％c、崩解剂 0.5％-20％d、粘合剂 1％-20％e、润滑剂 0.1％-5％所述的氨氯地平或左氨氯地平的盐基是苯磺酸盐或马来酸盐。
所述的贝那普利的活性盐基是盐酸盐。
所述的填充剂是微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙、硫酸钙中的一种或其两种以上的混合物。
所述的崩解剂是低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的一种或其两种以上的混合物。
所述润滑剂是用硬脂酸镁、氢化蓖麻油、巴西棕榈酸蜡、滑石粉中的一种或其两种以上的混合物。
所述的润滑剂是氢化蓖麻油、巴西棕榈酸蜡、硬脂酸、滑石粉中的一种或其两种以上的混合物。
所述的稳定剂是枸橼酸、抗坏血酸、乳酸、苯磺酸、马来酸中的一种或其两种以上的混合物。
所述的粘合剂是羟丙基甲基纤维素、聚维酮、羟丙基纤维素中的一种或其两种以上的混合物。
所述多层片中的至少一个片层中还包括助流剂，所述的助流剂是微粉硅胶、滑石粉中的一种或两种的混合物，所述的助流剂占相应的片层的重量比大于0.1％，小于3％。
所述多层片中的至少一个片层中还包括着色剂，所述的着色剂是食用或药用色素，所述的着色剂占相应的片层的重量比大于0.1％，小于2％。
所述的中间片层为不含主药的片层，该片层用药用辅料制成，例如用填充剂制成，所述的中间片层占总片层的重量比大于10％，小于50％。
所述的每片多层片中，主药成分左氨氯地平或氨氯地平或两者药学上可接受的盐的量为1-40mg，优选1.25-20mg；主药成分含有贝那普利或其药学上可接受的盐的量为1-160mg，优选5-40mg。
制备方法一种含有钙通道受体阻滞剂和ACE抑制剂的多层片的制备方法，制备含有左氨氯地平或氨氯地平或两者药学上可接受的盐的钙通道受体阻滞剂片层组合物，制备含有贝那普利或其药学上可接受的盐的ACE抑制剂片层组合物，将其中的一个片层组合物用压片机压制成层片，再将另一片层组合物也放入压片机中，压制成至少具有两个片层的多层片。
所述的ACE抑制剂片层的制备是贝那普利药学上可接受的盐与填充剂、粘合剂、崩解剂、着色剂、润滑剂、助流剂通过混合、制粒后，压制得到。
钙通道阻滞剂片层制备工艺将主药和稳定剂过100目筛，其他赋形剂包括填充剂、崩解剂、润滑剂分别过80目筛。按处方量称取主药和各赋形剂，先将主药与一定量的赋形剂按等量递增法混合，然后加入剩余的赋形剂混合均匀，测定中间体含量、水分，形成钙通道阻滞剂片层组合物。
ACE抑制剂片层制备工艺将主药过100目筛，其他赋形剂填充剂、崩解剂、着色剂、助流剂、润滑剂分别过80目筛。按处方量称取主药和赋形剂，先将主药与填充剂混合均匀，将粘合剂和着色剂用水或乙醇溶液制成一定浓度的粘合剂，加入混粉制成湿颗粒，干燥，然后加入崩解剂、助流剂、润滑剂混合均匀，测定中间体含量、水分，形成ACE抑制剂片层组合物。
将两片层组合物分别置入双层旋转式压片机料斗中，先按主药颗粒含量调整片层片重及压力，预压第一层，达到要求后再将另一片层组合物置入压片机中调整总片重及压力后压片、包装即可。在多层片压制过程中，层与层之间的充分结合是通过分子间的引力和颗粒之间的机械粘接作用实现的。应注意压制第一片层时不能采用过大的压力，所用压力为第二片层压力的10％～50％。还可采用多层旋转式压片机压制不含主药的空白片层作为中间层，制备成多层片。
本发明与现有技术相比具有下列优点该药物多层片制备简便，制得的多层片崩解迅速，主药成分溶出快，且不受溶出介质的pH值变化限制，完全溶出不超过10分钟；加速实验研究证明该多层片质量稳定。与复方胶囊制剂相比，该多层片可使用常规的片剂制药设备生产，并可制备多种不同比例的复方多层片(胶囊制剂受胶囊壳容量限制)，满足不同患者的个性化用药需求，同时患者还可根据需要，非常方便地分割服用该多层片。
为了进一步阐述本发明，给出下面的非限定性实施例具体实施方式
各片层的不同处方比例研究左氨氯地平片层的处方工艺研究表1左氨氯地平片层处方研究一览表 (单位mg)
各处方总体来说，从颗粒的流动性、片剂的可压性、片重差异、崩解时限、脆碎度及外观来说均较好。
工艺方面，设计左氨氯地平片层的工艺为直接压片工艺。此工艺经济、方便，能使主药最大限度的保证稳定。
盐酸贝那普利片层的处方工艺研究表2盐酸贝那普利片层处方研究一览表 (单位mg)
各处方总体来说，从颗粒的流动性、片剂的可压性、片重差异、崩解时限、脆碎度及外观来说均较好。
2.5mg左氨氯地平与10mg盐酸贝那普利制备双层片--10000片左氨氯地平片层处方原辅料名称用量苯磺酸左氨氯地平(以左氨氯地平计) 25g磷酸氢钙 312g微晶纤维素720g羧甲基淀粉钠 120g硬脂酸镁 12g贝那普利片层处方原辅料名称用量盐酸贝那普利 100g微晶纤维素300g乳糖 470g交联羧甲基纤维素钠50g聚维酮2g亮蓝铝色淀0.04g纯水 38g氢化蓖麻油50g制备工艺左氨氯地平片层原辅料混合(1)将左氨氯地平原料，过100目筛。
(2)将磷酸氢钙、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁分别过80目筛。
(3)按处方量称取主药和各辅料，先将左氨氯地平与羧甲基淀粉钠按等量递增法混合，然后加入磷酸氢钙混合，最后与微晶纤维素、硬脂酸镁置于高速混合制粒机中混合均匀，备用。
盐酸贝那普利片层制粒(1)将盐酸贝那普利原料，过100目筛。
(2)将乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素分别过80目筛，氢化蓖麻油粉碎过100目。
(3)称取聚维酮和亮蓝铝色淀用纯水制成0.1％亮蓝铝色淀的5％聚维酮水溶液作为粘合剂。
(4)按处方量称取主药盐酸贝那普利和微晶纤维素、乳糖置于高速混合制粒机中混合均匀，加入粘合剂，制粒，65℃干燥，至水分＜3.0％，用18目筛制粒。
(5)干颗粒加入处方量的交联羧甲基纤维素钠、氢化蓖麻油混合均匀。
压制左氨氯地平贝那普利双层片在压片机双料斗中分别加入左氨氯地平混粉与盐酸贝那普利颗粒，先按左氨氯地平混粉含量调整氨氯地平片层片重，达到要求后再加入贝那普利颗粒下料，调整总片重，压片，即可。
工艺评价表3双层片的工艺评价
5mg氨氯地平与10mg贝那普利双层片，以10000片氨氯地平片层处方原辅料名称用量苯磺酸氨氯地平(以氨氯地平计) 50g磷酸氢钙 450g微晶纤维素900g羧甲基淀粉钠 160g硬脂酸镁 16g贝那普利片层处方原辅料名称用量盐酸贝那普利 100g微晶纤维素450g乳糖 700g交联羧甲基纤维素钠70g聚维酮2.5g亮蓝铝色淀0.05g纯水 50g氢化蓖麻油80g制备工艺氨氯地平片层原辅料混合(1)将苯磺酸氨氯地平原料，过100目筛。
(2)将磷酸氢钙、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁分别过80目筛。
(3)按处方量称取主药和各辅料，先将氨氯地平与羧甲基淀粉钠按等量递增法混合，然后加入磷酸氢钙混合，最后与微晶纤维素、硬脂酸镁置于高速混合制粒机中混合均匀，备用。
贝那普利片层制粒(1)将盐酸贝那普利原料，过100目筛。
(2)将乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素分别过80目筛，氢化蓖麻油粉碎过100目。
(3)称取聚维酮和亮蓝铝色淀用纯水制成0.1％亮蓝铝色淀的5％聚维酮水溶液作为粘合剂。
(4)按处方量称取主药盐酸贝那普利和微晶纤维素、乳糖置于高速混合制粒机中混合均匀，加入粘合剂，制粒，65℃干燥，至水分＜3.0％，用18目筛制粒。
(5)干颗粒加入处方量的交联羧甲基纤维素钠、氢化蓖麻油混合均匀。
压制氨氯地平贝那普利双层片在压片机双料斗中分别加入氨氯地平混粉与贝那普利颗粒，先按氨氯地平混粉含量调整氨氯地平片层片重，达到要求后再加入贝那普利颗粒下料，调整总片重，压片，包装，即可。
工艺评价表4双层片工艺的评价
双层片处方与上市的单方制剂的溶出度对照研究我们用上市的单方氨氯地平片(商品名安内真)、盐酸贝那普利片(商品名洛汀新)与实施例1和实施例2中主药的溶出度进行了对照研究。
取样品，采用溶出度测定法第三法(小杯法)，以0.01mol/L的盐酸为介质，体积250ml。取样时间为5、10、20、30、45分钟，每个取样点取3ml溶出液，并及时补充3ml0.01mol/L的盐酸，取续滤液10μl注入HPLC仪，根据二主峰的峰面积计算氨氯地平和盐酸贝那普利的溶出度。
表5与上市的单方制剂的溶出度对照
加速实验取实施例1、实施例2样品，分别按照《中国药典》2000年版二部“药物稳定性试验指导原则”，以市售包装置于温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下进行6个月加速试验，分别于第1、2、3、6个月末取样一次，重点考察性状、含量、有关物质等项目，由考察结果(见表6、表7)可知，本品有较好的稳定性。
表6实施例1加速试验数据表
表7实施例2加速试验数据表
权利要求
1.一种含有钙通道受体阻滞剂和ACE抑制剂的多层片，其特征在于它包括钙通道受体阻滞剂片层和ACE抑制剂片层，所述的钙通道受体阻滞剂片层含有左氨氯地平或氨氯地平或两者药学上可接受的盐，所述的ACE抑制剂片层含有贝那普利或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的含有钙通道受体阻滞剂和ACE抑制剂的多层片，其特征在于所述的钙通道受体阻滞剂片层和ACE抑制剂片层结合为一体。
3.根据权利要求1所述的含有钙通道受体阻滞剂和ACE抑制剂的多层片，其特征在于它还包括中间片层，所述的钙通道受体阻滞剂片层和ACE抑制剂片层分别结合在所述的中间片层的相对的两个侧面上。
4.根据权利要求1所述的含有钙通道受体阻滞剂和ACE抑制剂的多层片，其特征在于所述的钙通道受体阻滞剂片层包括含有下列重量比的组分a、左氨氯地平或氨氯地平或两者药学上可接受的盐0.25％-20％b、稳定剂0.1％-5％c、填充剂50％-95％d、崩解剂0.5％-20％e、润滑剂0.1％-5％
5.根据权利要求1所述的含有钙通道受体阻滞剂和ACE抑制剂的多层片，其特征在于所述的ACE抑制剂片层包括含有下列重量比的组分a、贝那普利或其药学上可接受的盐 0.5％-30％b、填充剂50％-95％c、崩解剂0.5％-20％d、粘合剂1％-20％e、润滑剂0.1％-5％
6.根据权利要求4所述的含有钙通道受体阻滞剂和ACE抑制剂的多层片，其特征在于所述的氨氯地平或左氨氯地平的盐基是苯磺酸盐或马来酸盐。
7.根据权利要求5所述的含有钙通道受体阻滞剂和ACE抑制剂的多层片，其特征在于所述的贝那普利的活性盐基是盐酸盐。
8.根据权利要求4或5所述的含有钙通道受体阻滞剂和ACE抑制剂的多层片，其特征在于所述的填充剂是微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙、硫酸钙中的一种或其两种以上的混合物。
9.根据权利要求4或5所述的含有钙通道受体阻滞剂和ACE抑制剂的多层片，其特征在于所述的崩解剂是低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的一种或其两种以上的混合物。
10.根据权利要求4所述的含有钙通道受体阻滞剂和ACE抑制剂的多层片，其特征在于所述润滑剂是用硬脂酸镁、氢化蓖麻油、巴西棕榈酸蜡、滑石粉中的一种或其两种以上的混合物。
11.根据权利要求5所述的含有钙通道受体阻滞剂和ACE抑制剂的多层片，其特征在于所述的润滑剂是氢化蓖麻油、巴西棕榈酸蜡、硬脂酸、滑石粉中的一种或其两种以上的混合物。
12.根据权利要求4所述的含有钙通道受体阻滞剂和ACE抑制剂的多层片，其特征在于所述的稳定剂是枸橼酸、抗坏血酸、乳酸、苯磺酸、马来酸中的一种或其两种以上的混合物。
13.根据权利要求5所述的含有钙通道受体阻滞剂和ACE抑制剂的多层片，其特征在于所述的粘合剂是羟丙基甲基纤维素、聚维酮、羟丙基纤维素中的一种或其两种以上的混合物。
14.根据权利要求4或5所述的含有钙通道受体阻滞剂和ACE抑制剂的多层片，其特征在于所述多层片中的至少一个片层中还包括助流剂，所述的助流剂是微粉硅胶、滑石粉中的一种或两种的混合物，所述的助流剂占相应的片层的重量比大于0.1％，小于3％。
15.根据权利要求4或5所述的含有钙通道受体阻滞剂和ACE抑制剂的多层片，其特征在于所述多层片中的至少一个片层中还包括着色剂，所述的着色剂是食用或药用色素，所述的着色剂占相应的片层的重量比大于0.1％，小于2％。
16.根据权利要求3所述的含有钙通道受体阻滞剂和ACE抑制剂的多层片，其特征在于所述的中间片层为不含主药的片层，所述的中间片层占总片层的重量比大于10％，小于50％。
17.根据权利要求4所述的含有钙通道受体阻滞剂和ACE抑制剂的多层片，其特征在于所述的每片多层片中，主药成分左氨氯地平或氨氯地平或两者药学上可接受的盐的量为1-40mg，优选1.25-20mg；主药成分含有贝那普利或其药学上可接受的盐的量为1-160mg，优选5-40mg。
18.一种含有钙通道受体阻滞剂和ACE抑制剂的多层片的制备方法，其特征在于制备含有左氨氯地平或氨氯地平或两者药学上可接受的盐的钙通道受体阻滞剂片层组合物，制备含有贝那普利或其药学上可接受的盐的ACE抑制剂片层组合物，将其中的一个片层组合物用压片机压制成层片，再将另一片层组合物也放入压片机中，压制成至少具有两个片层的多层片。
19.根据权利要求18所述的含有钙通道受体阻滞剂和ACE抑制剂的多层片的制备方法，其特征在于所述的ACE抑制剂片层的制备是贝那普利药学上可接受的盐与填充剂、粘合剂、崩解剂、着色剂、润滑剂、助流剂通过混合、制粒后，压制得到。
全文摘要
一种含有钙通道受体阻滞剂和ACE抑制剂的多层片，其特征在于它包括钙通道受体阻滞剂片层和ACE抑制剂片层，所述的钙通道受体阻滞剂片层含有左氨氯地平或氨氯地平或两者的药学上可接受的盐，所述的ACE抑制剂片层含有贝那普利或其药学上可接受的盐。可使用常规的片剂制药设备生产，制备简便，制得的多层片崩解迅速、主药成分溶出快、并且有较好的质量稳定性。
文档编号A61K31/4422GK1814290SQ200510122939
公开日2006年8月9日 申请日期2005年12月5日 优先权日2005年12月5日
发明者初虹, 马成孝 申请人:苏州东瑞制药有限公司