1.一种环孢素衍生物的合成方法,其特征在于,所述环孢素衍生物具有如下式(i)所示结构通式:
其中,a选自:-ch=chr、-ch=ch-ch=chr和-ch2ch2r,r选自:-ch3、-ch2sh、-ch2s-r1、-ch2-coor1’、-coor1’、-r2-coor1’和ch2-r2-coor1’;r1为c1~c6烷基,r2为c1~c6烷氧基,r1’为h、铵盐或c1~c6烷基等;
b选自:-ch3、-ch2ch3、-ch(oh)ch3、-ch(ch3)2和-ch2ch2ch3;
c’选自:-h、-ch3、-ch2ch3和-ch2ch2ch3;
d选自:-ch2ch(ch3)2、-ch2c(oh)(ch3)2、-ch(ch3)ch2ch3和-ch2ch2-[4-(2-ch3och2ch2)-1-r3];r3为哌嗪基;
所述合成方法包括如下步骤:
提供前体流体、碱性流体和clch2ococl溶液;所述前体的结构如通式(ii)所示:
将所述前体流体、所述碱性流体进行预混合,得到预混液;
将所述预混液输入第一反应室进行反应,制备第一反应液;
将所述第一反应液输入第二反应室,与co2流体进行反应,制备第二反应液;
收集所述第二反应液;
将所述第二反应液与所述clch2ococl溶液进行反应。
2.根据权利要求1所述的环孢素衍生物的合成方法,其特征在于,输入所述前体流体的流速为0.03mm/min~0.06mm/min;输入所述碱性流体的流速为0.1mm/min~0.5mm/min。
3.根据权利要求1所述的环孢素衍生物的合成方法,其特征在于,将所述前体流体、所述碱性流体输入第一反应室进行反应的温度为-5℃~30℃,时间为50s~90s。
4.根据权利要求1所述的环孢素衍生物的合成方法,其特征在于,所述co2流体的流速为5ml/min~12ml/min。
5.根据权利要求1所述的环孢素衍生物的合成方法,其特征在于,将所述第一反应液输入第二反应室与co2流体进行反应的温度为-20℃~30℃,时间为3s~20s。
6.根据权利要求1所述的环孢素衍生物的合成方法,其特征在于,所述clch2ococl溶液中clch2ococl的摩尔浓度为0.3m~0.7m。
7.根据权利要求1所述的环孢素衍生物的合成方法,其特征在于,将所述第二反应液与所述clch2ococl溶液进行反应是指将所述第二反应液收集至所述clch2ococl溶液,并在收集的过程中,维持所述clch2ococl溶液的温度为-55℃~-45℃;收集完成后,所得反应液自然升至室温,反应3h~20h。
8.根据权利要求1~7任一项所述的环孢素衍生物的合成方法,其特征在于,所述前体流体、所述碱性流体和所述clch2ococl溶液的溶剂选自2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、正己烷、甲基叔丁基醚和乙醚中的至少一种。
9.根据权利要求1~7任一项所述的环孢素衍生物的合成方法,其特征在于,将所述第二反应液与所述clch2ococl溶液进行反应后,所得反应物进行后处理;所述后处理包括如下步骤:于所述反应物中加入水并调节所述反应物的ph为7~8,减压浓缩,以乙酸乙酯进行萃取,收集有机相,进行柱层析纯化。
10.根据权利要求9所述的环孢素衍生物的合成方法,其特征在于,所述柱层析采用的流动相为体积比为(15~25):1的二氯甲烷和甲醇。
11.根据权利要求1~7任一项所述的环孢素衍生物的合成方法,其特征在于,所述前体为环孢素a;a选自:-ch=ch-ch3;b选自:-ch3;c选自:-ch3;d选自:-ch2ch(ch3)2。
12.根据权利要求1~7任一项所述的环孢素衍生物的合成方法,其特征在于,所述碱性流体中的碱选自二异丙基氨基锂、双三甲基硅基胺基锂和二(三甲基硅基)氨基钠中的至少一种。
13.一种环孢菌素1,3位衍生物的合成方法,其特征在于,包括如下步骤:
按照权利要求1~12任一项所述的合成方法合成环孢素衍生物h;
所述环孢素衍生物h与化合物ch2=ch-r进行烯烃复分解反应,制备中间体h-1;
所述中间体h-1经不对称氢化反应制备中间体h-2;
所述中间体h-2经氢化反应制备所述环孢菌素1,3位衍生物;
所述环孢素衍生物h具有如下式(iii)所示结构通式:
所述中间体h-1具有如下式(iii-1)所示结构通式:
所述中间体h-2具有如下式(iii-2)所示结构通式:
所述环孢菌素1,3位衍生物具有如下式(iv)所示结构通式:
其中,b选自:-ch3、-ch2ch3、-ch(oh)ch3、-ch(ch3)2和-ch2ch2ch3;
c’选自:-h、-ch3、-ch2ch3和-ch2ch2ch3;
d选自:-ch2ch(ch3)2、-ch2c(oh)(ch3)2、-ch(ch3)ch2ch3和-ch2ch2-[4-(2-ch3och2ch2)-1-r3];r3为哌嗪基;
r选自:-ch2ch2ch2nh(c=o)ch3、-ch2ch2ch2cooh或如下基团: