本发明涉及一种1,1-二氟-2-丙烯烃化合物的合成方法，通过对三氟甲基炔烃化合物进行选择性的c-f键的活化来合成1,1-二氟-2-丙烯烃化合物，属于有机合成领域。
背景技术：
氟代有机分子能够显著改变分子的物理、化学以及生物学性质，有机氟化合物在在制药、农用化学品、材料、表面活性剂和催化剂等领域都有应用。二氟烷基是一个重要的结构基元，常见于医药、农药和功能材料中。尤其是在药物的设计和发现中具有重要应用和意义，广泛地用于药物发展中。二氟甲基(cf2h)是羟甲基(ch2oh)、巯基(sh)等基团的生物电子等排体；另外，作为影响药物的药理活性和与靶点亲和力的重要因素，药物分子与靶蛋白之间的氢键作用占有重要地位。而作为氢键供体，二氟甲基(cf2h)相比于羟基(oh)和氨基(nh2)等具有更好的亲脂性，可以改善药物分子的脂溶性、膜透性、生物利用度及其他药代动学特性。上市药物中有他氟前列腺素(tafluprost)以及主要用于治疗慢性特发性便秘的鲁比前列素(lubiprostone)[1]。近年来，有机氟化学发展迅速，三氟甲基化合物的合成方法得到了充分的发展，同时开发了一系列的三氟甲基化试剂，如：tmscf3、togni试剂、三氟甲磺酸钠等，利用上述试剂及合适的条件，可对不同的底物引入三氟甲基；与此同时，二氟甲基的引入也得到了充足的发展，对应着开发了一系列的二氟甲基化试剂，如二氟氯甲烷、tmschf2、二氟甲基锌试剂和溴化三苯基磷二氟甲基盐等[2]。但是合成1,1-二氟-2-丙烯烃的方法并未得到充分的开发，二氟甲基烯烃合成方法十分有限，主要是通过卤代烯烃在铜的催化下引入二氟甲基，如2012年hartwig及其同事发现的以tmschf2为二氟甲基源，碘化亚铜为催化剂合成1,1-二氟-2-丙烯烃，但这种方法存在一系列缺点，如反应温度高、反应时间长且仅限于少量底物[3]。用三氟甲基炔烃化合物作为原料来合成1,1-二氟-2-丙烯烃的方法尚未报道，所以，研究提供合成1,1-二氟-2-丙烯烃化合物的方法显然具有重要的意义。
参考文献：
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技术实现要素：
本发明针对现有合成路线的缺点，提供了一种1,1-二氟-2-丙烯烃化合物的合成方法，具有原料易得、工艺简单、条件温和、操作方便、产率比较高、底物范围广、副产物比较少等优点。
本发明1,1-二氟-2-丙烯烃化合物的合成方法，是以三氟甲基炔烃为原料，在催化剂、碱、配体以及硼试剂的存在下进行反应，分离提纯后得到1,1-二氟-2-丙烯烃化合物。
具体是将三氟甲基炔烃在90℃、氩气保护条件下溶于溶剂中，在催化剂、碱、配体以及硼试剂的存在下进行反应，反应结束后分离提纯得到目标产物。
所述三氟甲基炔烃的结构式为：
其中：r为br、ph、cooet、噻吩基团或萘基团。
本发明合成方法的反应温度为90℃，反应时间为2-6h。
所述溶剂为乙腈、二氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环、甲醇、甲苯、丙酮、二甲亚砜、二乙二醇二甲醚、乙酸乙酯或四氢呋喃。
所述碱为叔丁基醇钾、叔丁基醇锂、叔丁基醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、吡啶、甲醇锂、甲醇钠、碳酸铯、碳酸钾中的至少一种，所用量为1-3倍当量。
所述催化剂为氧化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、碘化亚铜、氰化亚铜、硫氰酸亚铜、乙酸铜、醋酸铜、酒石酸铜、乙酰丙酮酸铜、铜-噻吩-2-羧酸、溴三(三苯基膦)铜、柠檬酸铜、三氟甲烷磺酸铜、六氟磷酸四乙腈铜中的至少一种，催化剂的量为0.1-1倍当量。
所述配体为1.3-双(二苯基膦)丙烷、1.10-菲咯啉、2.9-二甲基-1.10-菲咯啉、3.4.7.8-四甲基-1.10-菲咯啉、三(二甲胺基)膦、2-二叔丁膦基-2',4',6'-三异丙基联苯、三苯基磷、三环己基膦中的至少一种，配体的量为1-3倍当量。
所述硼试剂为b2pin2、hbpin、b2cat2、b2cat2中的至少一种，硼试剂的量为1-4倍当量。
所述分离提纯是向反应液中加入适量的水，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，最后利用旋蒸除去溶剂，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝50:1～100:1，v/v)分离纯化，即可得到目标产物。
本发明反应过程如下：
本发明的有益效果体现在：
1、本发明的合成方法条件温和反应时间比较短，操作简便安全。
2、本发明的合成方法底物适用性广，产率比较高，副产物比较少，能兼容多种官能团，适用于多种取代基的三氟甲基炔烃。
具体实施方式
为进一步阐述本发明的特征和优点，下面结合具体的实施例对本发明的技术方案进行描述。但下列实施例仅为了进一步说明本发明，而不是限制本发明。
实施例1：
向装有磁力搅拌子25ml的高压氮保管中，加入原料1-甲基-4-(3,3,3-三氟-1-丙炔基)苯(0.2mmol)、碘化亚铜(0.02mmol)、叔丁基醇钾(0.3mmol)、b2pin2(联硼酸频那醇酯)(0.6mmol)、三环己基膦(pcy3)(0.02mmol)，在氩气保护下加入2.0ml甲苯；将反应管固定于磁力搅拌器上，混合物90℃反应4h后，反应结束；向反应液中加入适量的水，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，最后利用旋蒸除去溶剂，粗产品经柱层析(洗脱剂为石油醚)分离提纯得到目标产物(2a)，收率60％。该化合物的核磁数据为：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.35(d,j＝7.9hz,2h),7.19(d,j＝7.9hz,2h),6.87–6.84(m,1h),6.34–6.15(m,2h),2.38(s,3h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ139.70,137.20(t,j＝12.4hz),131.82,129.65,127.33,120.08(t,j＝24.0hz),115.77(t,j＝233.3hz),21.43.19fnmr(565mhz,cdcl3)δ-109.05–-109.23(m,2f).
实施例2：
用1-甲基-3-(3,3,3-三氟-1-丙炔基)苯(1b)代替1-甲基-4-(3,3,3-三氟-1-丙炔基)苯(1a)，其他同实施例1。柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝100:1)得到目标产物(2b)，收率67％。该化合物的核磁数据为：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.30–7.17(m,3h),7.18–7.17(m,1h),6.89–6.83(m,1h),6.40–6.10(m,2h),2.38(s,3h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ138.61,137.38(t,j＝12.2hz),134.52,130.34,128.83,128.05,124.56,120.90(t,j＝24.0hz),115.62(t,j＝233.5hz),21.45.19fnmr(376mhz,cdcl3)δ-109.31–-109.50(m,2f).
实施例3：
用1-叔丁基-4-(3,3,3-三氟-1-丙炔基)苯(1c)代替1-甲基-4-(3,3,3-三氟-1-丙炔基)苯(1a)，其他同实施例1。柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝100:1)得到目标产物(2c)，收率70％。该化合物的核磁数据为：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.42–7.38(m,4h),6.90–6.84(m,1h),6.39–6.10(m,2h),1.34(s,9h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ152.92,137.09(t,j＝12.3hz),131.81,127.18,125.90,120.31(t,j＝24.0hz),115.76(t,j＝233.3hz),34.90,31.35.19fnmr(376mhz,cdcl3)δ-109.05–-109.23(m,2f).
实施例4：
用1-(3,3,3-三氟-1-丙炔基)-2-甲氧基苯(1d)代替1-甲基-4-(3,3,3-三氟-1-丙炔基)苯(1a)，其他同实施例1。柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝100:1)得到目标产物(2d)，收率52％。该化合物的核磁数据为：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.45(dd,j＝7.6,1.6hz,1h),7.34–7.31(m,1h),7.21–7.17(m,1h),6.98–6.95(m,1h),6.91(d,j＝8.3hz,1h).6.36–6.14(m,2h),3.87(s,3h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ157.68,132.63(t,j＝12.8hz),130.67,128.07,123.53,121.67(t,j＝24.1hz),120.85,116.23(t,j＝233.0hz),111.16,55.60.19fnmr(565mhz,cdcl3)δ-108.57–-108.70(m,2f).
实施例5：
用1-(3,3,3-三氟-1-丙炔基)-3-甲氧基苯(1e)代替1-甲基-4-(3,3,3-三氟-1-丙炔基)苯(1a)，其他同实施例1。柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝100:1)得到目标产物(2e)，收率72％。该化合物的核磁数据为：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.31–7.26(m,1h),7.04(d,j＝7.6hz,1h),6.97–6.97(m,1h),6.90(dd,j＝8.2,2.4hz,1h),6.87–6.84(m,1h),6.35–6.15(m,2h),3.83(s,3h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ160.06,137.15(t,j＝12.2hz),135.97,129.97,121.41(t,j＝24.0hz),120.01,115.44(t,j＝233.8hz),115.21,112.61,55.41.19fnmr(565mhz,cdcl3)δ-109.63–-109.75(m,2f).
实施例6：
用1-(3,3,3-三氟-1-丙炔基)-4-甲氧基苯(1f)代替1-甲基-4-(3,3,3-三氟-1-丙炔基)苯(1a)，其他同实施例1。柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝100:1)得到目标产物(2f)，收率68％。该化合物的核磁数据为：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.38(d,j＝8.6hz,2h),6.90(d,j＝8.7hz,2h),6.81–6.79(m,1h),6.37–6.08(m,2h),3.83(s,3h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ160.74,136.82(t,j＝12.4hz),128.80,127.27,118.83(t,j＝24.1hz),115.94(t,j＝232.8hz),114.35,55.47.19fnmr(565mhz,cdcl3)δ-108.54–-108.66(m,2f).
实施例7：
用(3-(3,3,3-三氟-1-丙炔基)苯基甲基硫醚(1g)代替1-甲基-4-(3,3,3-三氟-1-丙炔基)苯(1a)，其他同实施例1。柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝100:1)得到目标产物(2g)，收率50％。该化合物的核磁数据为：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.31–7.30(m,1h),7.28(d,j＝7.7hz,1h),7.24–7.20(m,1h),7.20(d,j＝7.5hz,1h),6.86–6.82(m,1h),6.35–6.15(m,2h),2.50(s,3h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ139.51,136.67(t,j＝12.1hz),135.16,129.28,127.41,125.25,123.99,121.68(t,j＝24.0hz),115.29(t,j＝234.0hz),15.76.19fnmr(565mhz,cdcl3)δ-109.84–-109.97(m,2f).
实施例8：
用(4-(3,3,3-三氟-1-丙炔基)苯氧基苯(1h)代替1-甲基-4-(3,3,3-三氟-1-丙炔基)苯(1a)，其他同实施例1。柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝100:1)得到目标产物(2h)，收率75％。该化合物的核磁数据为：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.41(d,j＝8.6hz,2h),7.38–7.35(m,2h),7.17–7.14(m,1h),7.05–7.04(m,2h),7.00–6.98(m,2h),6.87–6.83(m,1h),6.34–6.14(m,2h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ158.73,156.60,136.46(t,j＝12.3hz),130.04,129.46,128.92,124.03,120.00(t,j＝24.0hz),119.57,118.75,115.65(t,j＝233.5hz).19fnmr(565mhz,cdcl3)δ-109.05–-109.17(m,2f).
实施例9：
用1-溴-4-(3,3,3-三氟-1-丙炔基)苯(1i)代替1-甲基-4-(3,3,3-三氟-1-丙炔基)苯(1a)，其他同实施例1。柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝100:1)得到目标产物(2i)，收率65％。该化合物的核磁数据为：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.50(d,j＝8.7hz,2h),7.30(d,j＝8.8hz,2h),6.84–6.80(m,1h),6.34–6.14(m,2h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ135.94(t,j＝12.1hz),133.50,132.17,128.84,123.64,121.82(t,j＝24.0hz),115.14(t,j＝234.2hz).19fnmr(565mhz,cdcl3)δ-110.10–-110.22(m,2f).
实施例10：
用4-(3,3,3-三氟-1-丙炔基)苯乙酮(1j)代替1-甲基-4-(3,3,3-三氟-1-丙炔基)苯(1a)，其他同实施例1。柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝50:1)得到目标产物(2j)，收率52％。该化合物的核磁数据为：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.94(d,j＝8.3hz,2h),7.51(d,j＝8.2hz,2h),6.91(dt,j＝15.6,3.3hz,1h),6.41–6.11(m,2h),2.59(s,3h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ197.41,138.92,137.60,135.84(t,j＝12.0hz),128.93,127.47,123.55(t,j＝23.9hz),114.82(t,j＝234.6hz),26.70.19fnmr(376mhz,cdcl3)δ-110.75–-110.93(m,2f).
实施例11：
用4-(3,3,3-三氟-1-丙炔基)苯甲酸乙酯(1k)代替1-甲基-4-(3,3,3-三氟-1-丙炔基)苯(1a)，其他同实施例1。柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝50:1)得到目标产物(2k)，收率60％。该化合物的核磁数据为：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.03(d,j＝8.4hz,2h),7.48(d,j＝8.3hz,2h),6.93–6.89(m,1h),6.37–6.16(m,2h),4.38(q,j＝7.1hz,2h),1.39(t,j＝7.1hz,3h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ166.13,138.71,136.02(t,j＝12.0hz),131.24,130.15,127.22,123.34(t,j＝24.0hz),114.91(t,j＝234.5hz),61.26,14.40.19fnmr(565mhz,cdcl3)δ-110.59–-110.71(m,2f).
实施例12：
用4-(3,3,3-三氟-1-丙炔基)-1,1'-联苯(1l)代替1-甲基-4-(3,3,3-三氟-1-丙炔基)苯(1a)，其他同实施例1。柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝50:1)得到目标产物(2l)，收率60％。该化合物的核磁数据为：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.63(d,j＝8.2hz,4h),7.53(d,j＝8.2hz,2h),7.48(t,j＝7.7hz,2h),7.40(t,j＝7.4hz,1h),6.93(dt,j＝7.0,3.9hz,1h),6.39–6.19(m,2h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ142.32,140.38,136.77(t,j＝12.3hz),133.52,129.02,127.85,127.60,127.15,121.03(t,j＝24.0hz),115.54(t,j＝233.7hz).19fnmr(565mhz,cdcl3)δ-109.36–-109.49(m,2f).
针对上述反应，我们通过使用联苯作为内标物使用内标法对其进行反应产率的检测。首先，以叔丁基醇钾(t-buok)为碱，以碘化亚铜(cui)为催化剂，以4-(3,3,3-三氟丙-1-炔-1-基)-1,1'-联苯1l作为模型底物，使用无水n,n-二甲基甲酰胺(dmf)作为溶剂以及3.0equiv的h2o作为氢源，然后在氩气下于110℃下搅拌4h。尝试了下表各种配体，通过对比发现含磷的单齿配体效果较好，其中三环己基膦(pcy3)作为配体时收率最高。
表1不同种类反应配体的筛选
接下来，以叔丁基醇钾(t-buok)为碱，以碘化亚铜(cui)为催化剂，以三环己基膦(pcy3)作为配体以4-(3,3,3-三氟丙-1-炔-1-基)-1,1'-联苯1l作为模型底物，以3.0equiv的h2o作为氢源，然后在氩气下于110℃下搅拌4h，筛选了一系列的溶剂，通过对比发现，中等极性的溶剂不利于该反应，极性较小或较大的溶剂有良好的收率，其中甲苯(toluene)作为溶剂收率最高。
表2不同种类反应溶剂的筛选
接着，以碘化亚铜(cui)为催化剂，以三环己基膦(pcy3)作为配体，以4-(3,3,3-三氟丙-1-炔-1-基)-1,1'-联苯1l作为模型底物，以甲苯(toluene)为溶剂，以3.0equiv的h2o作为氢源，然后在氩气下于110℃下搅拌4h，对碱进行筛选，通过对比发现，大部分无机碱都具有很好的反应效果，钾碱的效果要好于其他金属碱，其中叔丁醇钾(t-buok)效果最好。
表3不同种类反应碱的筛选
接着，以叔丁基醇钾(t-buok)为碱，以三环己基膦(pcy3)作为配体，以4-(3,3,3-三氟丙-1-炔-1-基)-1,1'-联苯1l作为模型底物，使用甲苯作为溶剂以及3.0equiv的h2o作为氢源，然后在氩气下于110℃下搅拌4h，对催化剂进行筛选，通过下表发现各种一价铜都能很好的催化该反应，其中碘化亚铜(cui)催化效果最好。
表4不同种类反应催化剂的筛选
接着，以碘化亚铜(cui)为催化剂，以叔丁基醇钾(t-buok)为碱，以三环己基膦(pcy3)作为配体，以4-(3,3,3-三氟丙-1-炔-1-基)-1,1'-联苯1l作为模型底物，使用甲苯作为溶剂以及3.0equiv的h2o作为氢源，然后在氩气下于110℃下搅拌4h，研究不同反应温度对该反应的影响，通过对比发现，该反应的收率在一定温度范围内随着温度的升高而升高，超过一定温度后，会随着温度的升高而降低，其中90℃时收率较高。
表5不同种类反应温度的筛选
接着，以碘化亚铜(cui)为催化剂，以叔丁基醇钾(t-buok)为碱，以三环己基膦(pcy3)作为配体，以4-(3,3,3-三氟丙-1-炔-1-基)-1,1'-联苯1l作为模型底物，使用甲苯作为溶剂以及3.0equiv的h2o作为氢源，然后在氩气下于90℃下搅拌，研究不同种类反应时间对该反应的影响，通过对比发现，该反应的收率随着时间的延长而增加，但超过4h后，其收率无明显变化。
表6不同种类反应时间的筛选
实施例13：
用2-(3,3,3-三氟-1-丙炔基)萘(1m)代替1-甲基-4-(3,3,3-三氟-1-丙炔基)苯(1a)，其他同实施例1。柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝50:1)得到目标产物(2m)，收率79％。该化合物的核磁数据为：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.85–7.82(m,4h),7.61(dd,j＝8.6,1.8hz,1h),7.54–7.51(m,2h),7.04(dt,j＝15.3,3.3hz,1h),6.42–6.22(m,2h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ137.28(t,j＝12.2hz),133.91,133.44,132.00,128.74,128.45,128.42,127.89,126.95,126.77,123.41,121.30(t,j＝23.9hz),115.59(t,j＝233.7hz).19fnmr(565mhz,cdcl3)δ-109.31–-109.44(m,2f).
实施例14：
用5-(3,3,3-三氟-1-丙炔基)苯并噻吩(1n)代替1-甲基-4-(3,3,3-三氟-1-丙炔基)苯(1a)，其他同实施例1。柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝50:1)得到目标产物(2n)，收率72％。该化合物的核磁数据为：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.87–7.85(m,2h),7.49–7.45(m,2h),7.34(d,j＝5.4hz,1h),6.99(dt,j＝7.0,3.7hz,1h),6.39–6.19(m,2h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ140.79,140.10,137.41(t,j＝12.2hz),130.96,127.63,124.09,123.17,122.95,122.76,120.69(t,j＝24.0hz),115.65(t,j＝233.6hz).19fnmr(565mhz,cdcl3)δ-109.15–-109.28(m,2f).