β-羟基丁酸盐颗粒及其制备方法与流程

1.本发明一般涉及制剂领域，具体涉及β-羟基丁酸(bhb)盐颗粒的制剂或配方及β-羟基丁酸盐颗粒的制备或生产方法。


背景技术：

2.营养性或治疗性酮症是由生酮饮食、卡路里限制、治疗性的禁食和/或补充生酮前体引起的血液中酮体水平升高的生理状态。处于酮症状态时，人体基本上是燃烧脂肪作为主要燃料，并开始将脂肪分解为脂肪酸和甘油，将脂肪酸转化为乙酰辅酶a(coa)，然后在肝脏中通过生酮作用最终转化为酮体，即β-羟基丁酸(β-羟丁酸或“bhb”)、乙酰乙酸(乙酰丙酮)和丙酮。bhb和乙酰乙酸是人体用来提供能量的酮体，而丙酮则作为生酮作用的副产物而被除去。酮体代表着外周组织和中枢神经系统的替代能量底物。
3.虽然酮症状态有许多健康益处，但促进或维持酮症状态是具有挑战性的。β-羟基丁酸(bhb)盐是含有能与矿物质结合的酮(bhb)的药物或补充剂。当这些bhb盐被消耗掉时，盐可能会解离成单独的离子并释放bhb，然后升高血液中bhb的循环浓度，从而促进或维持酮症状态。值得注意的是，常规的bhb盐小如粉尘，在下游厂家加工过程中会引起许多麻烦和问题。特别是，常规的bhb盐的生产方法存在很多问题，例如，粉尘问题、工人反复或长期吸入粉尘、材料消耗高以及工业/环境污染。
4.因此，为了解决这些问题，需要改进bhb盐产品及其生产方法，使其具有理想的形状和均匀的粒径，并且有效解决粉尘问题，降低材料损耗，减少工业污染，解决重复或长时间吸入bhb盐相关粉尘引起的问题。


技术实现要素：

5.本概述旨在以简化形式介绍一些概念，这些概念将在下面的详细描述中进一步描述。本发明内容既不旨在标识所要求保护的主题的关键特征或基本特征，也不旨在用于限制权利要求所保护的主题的范围。
6.本发明总体上涉及bhb盐颗粒的制剂及其制备方法。特别地，本发明的bhb盐颗粒具有均匀的粒径，可以有效地解决粉尘问题，降低材料的损耗，减少工业或环境污染，和/或减少与bhb盐相关的粉尘的重复或长时间吸入。
7.本发明的一个方面涉及一种β-羟基丁酸(bhb)盐颗粒，其包含bhb盐和填充剂。
8.在一些实施例中，bhb盐颗粒由包含(a)质量百分比为10％至99％的bhb盐和(b)质量百分比为1％至90％的填充剂制成。
9.在一些进一步的实施例中，bhb盐造粒由包含(a)质量百分比为50％至99％的bhb盐和(b)质量百分比为1％至50％的填充剂制成。
10.在一些实施例中，bhb盐包括bhb金属盐。例如，bhb金属盐可以由钾、钙、钠、镁或其混合物(例如，以任何比例的其任意两种或任意三种的混合物)形成。
11.在一些实施例中，填充剂包括微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉、预凝胶淀粉、羧甲
基纤维素钠、抗性糊精、黄原胶、阿拉伯树胶、瓜尔胶、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、β-环糊精或其混合物(例如，任意比例的其任意两种或任意三种的混合物)。
12.本发明的另一方面提供了用于促进和/或维持哺乳动物(例如人)酮症状态的组合物，其包含如上所述的bhb盐颗粒。
13.另一方面，本发明涉及制备bhb盐颗粒的方法，其中bhb盐颗粒通过造粒工艺制备。
14.在一些实施例中，生产方法包括：(a)湿法制粒，(b)挤出，(c)滚圆，(d)干燥。
15.在一些实施例中，湿法制粒包括：将bhb盐和填充剂混匀；并加入用于粘合剂溶液，进行湿法制粒，以获得湿物料。例如，粘合剂可以是水。
16.在一些实施例中，填充剂和粘合剂的比例为1:1至1:1.5，湿法制粒机的转速为100-500转/分钟(“r/min”)，和/或进料速度为5-15转/分钟
17.在一些实施例中，挤出包括：将步骤(a)中获得的湿物料通过挤出机挤出，以制得具有相同直径的条状物料。在一些进一步实施例中，挤出机的筛板孔径为0.8-1.2mm，和/或挤出机的转速为100-300r/min。
18.在一些实施例中，滚圆包括：将步骤(b)中获得的条状材料通过滚圆设备进行高速滚制，以获得具有大小相同和圆整度较好的颗粒。在一些进一步实施例中，滚圆设备的转速为400-800r/min，和/或滚圆时间为15-60s。
19.在一些实施例中，干燥步骤包括将步骤(c)中制备的颗粒进行干燥以获得bhb盐颗粒。在一些实施例中，将最终物料的水分含量控制在3％以下。在一些进一步实施例中，干燥温度为40-60℃，和/或干燥时间为15-30分钟。
20.在一些实施例中，bhb盐具有均匀的颗粒度。在一些实施例中，bhb盐的粒度为10-100目。
21.在一些实施例中，bhb盐由钾、钙、钠、镁或其混合物形成。
22.在一些实施例中，填充剂包括微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉、预凝胶淀粉、羧甲基纤维素钠、抗性糊精、黄原胶、阿拉伯树胶、瓜尔胶、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、β-环糊精或其混合物。
23.在一些实施例中，该方法有效地解决了粉尘问题，降低了材料的损耗，减少了工业或环境污染，和/或减少了重复或长时间吸入与bhb盐相关的粉尘。
24.如本文所使用的，术语“或”旨在包括“和”和“或”两者。换句话说，术语“或”也可以被替换为“和/或”。
25.如本文所用，单数形式“一”、“一个”和“那个”也旨在包括复数形式，除非上下文另有明确指示。
附图说明
26.以下附图以示例而非限制的方式来描述本发明。为了简洁和清晰，给定结构的每个特征并不总是在出现该结构的每个图中都标记出来。相同的附图标记不一定表示相同的结构。相反，相同的附图标记可以用于指示相似的特征或具有相似功能的特征，与不相同的附图标记一样。
27.图1(a)和图1(b)描述了根据本发明的一个实施例的bhb钠盐和bhb钠盐颗粒的粒
度分析。
28.图2(a)和图2(b)描述了根据本发明的一个实施例的bhb钙盐和bhb钙盐颗粒的粒度分析。
29.图3(a)和图3(b)描述了根据本发明的一个实施例的bhb镁盐和bhb镁盐颗粒的粒度分析。
具体实施方式
30.下面将详细参考本发明的优选实施例，进一步说明其示例。虽然将结合优选实施例描述本发明，但是应当理解，并不旨在将本发明限制于这些实施例中。相反，本发明旨在覆盖包括在所附权利要求所限定的本发明的精神和范围内的替代体、修改体和等同方案。此外，在以下的详细描述中，阐述了许多具体细节以便对本发明的透彻理解。然而，对于本领域的普通技术人员来说显而易见的是，可以在没有这些具体细节的情况下实践本发明。在其他情况下，为了避免不必要地模糊本发明，没有详细描述众所周知的方法、过程、成分和其他特征。
31.一般而言，本发明的各种实施例提供了bhb盐颗粒的制剂配方，包括bhb盐和填充剂，以及生产bhb盐颗粒的方法，例如造粒工艺。具体而言，本发明可包括(a)湿法制粒，(b)挤出，(c)滚圆，(d)干燥。
32.本发明可以实现许多技术优势。例如，根据本发明制备的bhb盐颗粒的粒度可以为10-100目(例如10-40目)。在该粒径下，可以有效解决bhb盐的相关粉尘问题，有效降低材料损耗，有效减少环境污染，有效地减少了重复或长时间吸入bhb盐相关粉尘的问题，同时，bhb盐颗粒可以保持均匀的颗粒度。
33.以下实施例说明了本发明选择的实施例，并不意味着限制本发明的范围。实施例1
34.实施例1中的bhb盐颗粒的制剂配方，由下表1所示具有不同质量百分比的原料制成：表1组分名称质量(kg)质量百分比(％)bhb钠盐4.9599.00微晶纤维素0.051.00
35.上述的bhb盐颗粒的制备方法，包括以下步骤：(1)湿法制粒：将4.95千克bhb钠盐和0.05千克微晶纤维素混匀，然后加0.05千克水进行湿法制粒，调节湿法制粒机的转速为100r/min，进料速度为5r/min，以获得湿物料；(2)挤出：将步骤(1)中获得的湿物料通过筛板孔径为0.8mm的挤出机挤出，调节挤出机的转速为100r/min，以获得相同直径的条状材料；(3)滚圆：将步骤(2)中得到的条状材料通过滚圆设备进行高速滚制，调节滚圆设备的转速为400r/min，滚圆时间为60s，以得到大小相同和圆整度较好的颗粒；(4)干燥：将步骤(3)中制备的颗粒进行干燥，调节干燥温度至40℃，干燥时间为30分钟。得到水分含量为2.8％，粒径为10-40目的bhb盐颗粒。实施例2
36.实施例2中的bhb盐颗粒的配方，由下表2所示具有不同质量百分比的原料制成：表2组分名称质量(kg)质量百分比(％)bhb钙盐5.0050.00乳糖5.0050.00
37.上述的bhb盐颗粒的制备方法，包括以下步骤：(1)湿法制粒：将5千克bhb钙盐和5千克乳糖混匀，然后加5千克水进行湿法制粒，调节湿法制粒机的转速为300r/min，进料速度为10r/min，以获得湿物料；(2)挤出：将步骤(1)中获得的湿物料通过筛板孔径为1mm的挤出机挤出，调节挤出机的转速为200r/min，以获得相同直径的条状材料；(3)滚圆：将步骤(2)中得到的条状材料通过滚圆设备进行高速滚制，调节滚圆设备的转速为600r/min，滚圆时间为30s，以得到大小相同和圆度较好的颗粒；(4)干燥：将步骤(3)中制备的颗粒进行干燥，调节干燥温度至50℃，干燥时间为25分钟。得到水分含量为2.7％，粒径为10-40目的bhb盐颗粒。实施例3
38.实施例3中的bhb盐颗粒的配方，由下表3所示具有不同质量百分比的原料制成：表3组分名称质量(kg)质量百分比(％)bhb钾盐5.0050.00淀粉5.0050.00
39.上述的bhb盐颗粒的制备方法，包括以下步骤：(1)湿法制粒：将5千克bhb钾盐和5千克淀粉混匀，然后加5千克水进行湿法制粒，调节湿法制粒机的转速为500r/min，进料速度为15r/min，以获得湿物料；(2)挤出：将步骤(1)中获得的湿物料通过筛板孔径为1.2mm的挤出机挤出，调节挤出机的转速为300r/min，以获得相同直径的条状材料；(3)滚圆：将步骤(2)中得到的条状材料通过滚圆设备进行高速滚制，调节滚圆设备的转速为800r/min，滚圆时间为15s，以得到大小相同和圆整度较好的颗粒；(4)干燥：将步骤(3)中制备的颗粒进行干燥，调节干燥温度至60℃，干燥时间为15分钟。得到水分含量为2.5％，粒径为10-40目的bhb盐颗粒。实施例4
40.实施例4中的bhb盐颗粒的配方，由下表4所示具有不同质量百分比的原料制成：表4组分名称质量(kg)质量百分比(％)bhb钠盐7.0070.00微晶纤维素3.0030.00
41.上述的bhb盐颗粒的制备方法，包括以下步骤：(1)湿法制粒：将7千克bhb钠盐和3kg的微晶纤维素混匀，然后加4千克水进行湿法制粒，调节湿法制粒机的转速为300r/min，进料速度为10r/min，以获得湿物料；(2)挤出：将步骤(1)中获得的湿物料通过筛板孔径为1mm的挤出机挤出，调节挤出
机的转速为200r/min，以获得相同直径的条状材料；(3)滚圆：将步骤(2)中得到的条状材料通过滚圆设备进行高速滚制，调节滚圆设备的转速为600r/min，滚圆时间为30s，以得到大小相同和圆整度较好的颗粒；(4)干燥：将步骤(3)中制备的颗粒进行干燥，调节干燥温度至60℃，干燥时间为15分钟。得到水分含量为2.6％，粒径为40-80目的bhb盐颗粒。实施例5
42.实施例5中的bhb盐颗粒的配方，由下表5所示具有不同质量百分比的原料制成：表5组分名称质量(kg)质量百分比(％)bhb钠盐8.0080.00微晶纤维素2.0020.00
43.上述的bhb盐颗粒的制备方法，包括以下步骤：(1)湿法制粒：将8千克bhb钠盐和2千克微晶纤维素混匀，然后加3千克水进行湿法制粒，调节湿法制粒机的转速为300r/min，进料速度为10r/min，以获得湿物料；(2)挤出：将步骤(1)中获得的湿物料通过筛板孔径为1mm的挤出机挤出，调节挤出机的转速为200r/min，以获得相同直径的条状材料；(3)滚圆：将步骤(2)中得到的条状材料通过滚圆设备进行高速滚制，调节滚圆设备的转速为600r/min，滚圆时间为30s，以得到大小相同和圆整度较好的颗粒；(4)干燥：将步骤(3)中制备的颗粒进行干燥，调节干燥温度至60℃，干燥时间为15分钟。得到水分含量为2.5％，粒径为60-100目的bhb盐颗粒。实施例6
44.实施例6中的bhb盐颗粒的配方，由下表6所示具有不同质量百分比的原料制成：表6组分名称质量(kg)质量百分比(％)bhb钠盐7.0070.00微晶纤维素1.5015.00乳糖1.5015.00
45.上述的bhb盐颗粒的制备方法，包括以下步骤：(1)湿法制粒：将7千克bhb钠盐、1.5千克微晶纤维素和1.5千克乳糖混匀，然后加4千克水进行湿法制粒，调节湿法制粒机的转速为300r/min，进料速度为10r/min，以获得湿物料；(2)挤出：将步骤(1)中获得的湿物料通过筛板孔径为1mm的挤出机挤出，调节挤出机的转速为200r/min，以获得相同直径的条状材料；(3)滚圆：将步骤(2)中得到的条状材料通过滚圆设备进行高速滚制，调节滚圆设备的转速为600r/min，滚圆时间为30s，以得到大小相同和圆整度较好的颗粒；(4)干燥：将步骤(3)中制备的颗粒进行干燥，调节干燥温度至60℃，干燥时间为15分钟。得到水分含量为2.6％，粒径为40-80目的bhb盐颗粒。
46.图1(a)显示了实施例6中bhb钠盐的粒度分析，图1(b)显示了实施例6中bhb钠盐颗粒的粒度分析。
实施例7
47.实施例7中的bhb盐颗粒的配方，由下表7所示具有不同质量百分比的原料制成：表7组分名称质量(kg)质量百分比(％)bhb钠盐7.0070.00微晶纤维素1.5015.00淀粉1.5015.00
48.上述的bhb盐颗粒的制备方法，包括以下步骤：(1)湿法制粒：将7千克bhb钠盐、1.5千克微晶纤维素和1.5千克淀粉混匀，然后加4千克水进行湿法制粒，调节湿法制粒机的转速为300r/min，进料速度为10r/min，以获得湿物料；(2)挤出：将步骤(1)中获得的湿物料通过筛板孔径为1mm的挤出机挤出，调节挤出机的转速为200r/min，以获得相同直径的条状材料；(3)滚圆：将步骤(2)中得到的条状材料通过滚圆设备进行高速滚制，调节滚圆设备的转速为600r/min，滚圆时间为30s，以得到大小相同和圆整度较好的颗粒；(4)干燥：将步骤(3)中制备的颗粒进行干燥，调节干燥温度至60℃，干燥时间为15分钟。得到水分含量为2.5％，粒径为40-80目的bhb盐颗粒。
49.图2(a)显示了实施例7中bhb钙盐的粒度分析，图2(b)显示了实施例7中bhb钙盐颗粒的粒度分析。实施例8
50.实施例8中的bhb盐颗粒的配方，由下表8所示具有不同质量百分比的原料制成：表8组分名称质量(kg)质量百分比(％)bhb钠盐7.0070.00乳糖1.5015.00淀粉1.5015.00
51.上述的bhb盐颗粒的制备方法，包括以下步骤：(1)湿法制粒：7千克bhb钠盐、1.5千克乳糖和1.5千克淀粉混匀，然后加4千克水进行湿法制粒，调节湿法制粒机的转速为300r/min，进料速度为10r/min，以获得湿物料；(2)挤出：将步骤(1)中获得的湿物料通过筛板孔径为1mm的挤出机挤出，调节挤出机的转速为200r/min，以获得相同直径的条状材料；(3)滚圆：将步骤(2)中得到的条状材料通过滚圆设备进行高速滚制，调节滚圆设备的转速为600r/min，滚圆时间为30s，以得到大小相同和圆整度较好的颗粒；(4)干燥：将步骤(3)中制备的颗粒进行干燥，调节干燥温度至60℃，干燥时间为15分钟。得到水分含量为2.6％，粒径为40-80目的bhb盐颗粒。
52.图3(a)显示了实施例8中bhb镁盐的粒度分析，图3(b)显示了实施例8中bhb镁盐颗粒的粒度分析。
53.尽管这里已经说明了本发明的特定实施例和示例，但是本领域技术人员将理解，可以在不脱离本发明的原则的情况下进行任何修改和变动。上面的实施例和说明并不是限
制本发明的范围。本发明的实施例的任何组合，以及其任何明显的扩展或相似物，均在本发明的范围内。此外，本发明涵盖旨在实现相同目的而存在的任何改变，并且所有这些变动和修改都属于所附权利要求的范围内。
54.除非另有明确说明，本说明书中(包括任何所附权利要求、摘要和附图)公开的所有特征可以由具有相同、等同或相似目的的替代特征代替。因此，除非另有明确说明，所公开的每个特征是等同或相似特征的通用系列的一个示例。其他实施例
55.应当理解，尽管已经结合本发明的详细描述和附图描述了本发明，但是前述描述和附图仅旨在说明而不是限制本发明的范围，本发明的范围由所附权利要求的范围限定。其他方面，优点和修改都在所附权利要求的范围之内。本文引用的所有出版物均通过引用形式并入本文。