专利名称：用于清除胆固醇的含疏水杂原子的螯合剂的制作方法
技术领域：
本发明的相关申请本申请是美国申请号08/469,659(申请日1995年6月6日)的部分接续申请，而后者是美国申请号08/258,431(申请目1994年6月10日)和美国申请号08/332,096(申请日1994年10月31日)的部分接续申请，这些文献全部在此引作参考。
本发明的背景技术胆汁酸盐作为去污剂以溶解进而帮助消化食物中的脂肪。胆汁酸产生于胆固醇，因此，去除胆汁酸将可以导致胆固醇减少。消化之后胆汁酸在空肠中被(被动)吸收，或被髂骨中的主动运输再吸收。没有被再吸收的胆汁酸就损失掉了。
从肠道重吸收胆汁酸保存了血流中的脂蛋白胆固醇。相反，血胆固醇浓度可以因为减少了胆汁酸的再吸收而降低。
减少胆汁酸再吸收量的一种方法是口服能够共轭胆汁酸而其自身不被吸收的化合物。这些螯合的胆汁酸最后被排泄掉。
但是，许多胆汁酸螯合剂并不结合共轭的初级胆汁酸，例如，不能很好地结合共轭的胆汁酸到以防止主要部分被再吸收。另外，能被消化的螯合剂的体积也是有限的。结果，许多螯合剂降低血胆固醇含量的效率也受到限制。
而且，许多螯合剂的合成还可能受到制备适当前体的反应产率和费用的限制。例如，用来进行聚合物改性的烷基化剂可能很难制备。另外，烷基化剂与聚合物反应的能力也可能限制所得螯合剂的效率。
因此，需要一种螯合剂和一种克服或使上述困难最小化的方法。
本发明概述本发明涉及聚(烯丙胺)聚合物，更一般地说，涉及烃胺聚合物。这些聚合物优选是交联的。本发明还涉及制备和应用这些聚合物的方法。另外，本发明还涉及可用于制备这些聚合物的烷基化剂和制备烷基化剂的方法。
一方面，聚(烯丙胺)聚合物是交联的，而且含有连接到聚合物的胺上的取代基。取代基包括含季胺部分，其中这部分季胺上的氮通过有3个或更多个碳原子的亚烷基连接到聚合物的胺上，而且，季胺的三个末端取代基中至少有一个是具有6-约24个碳原子的疏水烷基，其余的末端取代基分别为有1-约5个碳原子的烷基。
制备交联聚(烯丙胺)聚合物的方法包括将交联聚(烯丙胺)与具有下式结构的含季胺化合物反应，
其中，R代表烷基，至少其中之一有6-约24个碳原子，其余的各有1-5个碳原子，
n是≥3的整数，X是离去基团，及Y是负电荷抗衡离子。
另一方面，本发明涉及有一个取代基连接到聚合物胺上的烃胺聚合物，该取代基包括含季胺部分，其中所述季铵部分上的氮通过有3个或更多个碳原子的亚烷基与聚合物的胺相连，而且，季胺的三个末端取代基中至少有两个是具有6-约24个碳原子的疏水烷基，其余的一个末端取代基是有1-约5个碳原子的烷基。
制备本发明交联烃胺聚合物的方法包括将交联的烃胺聚合物与具有下式结构的季铵化合物反应的步骤，
其中，R代表烷基，至少其中之一有6-约24个碳原子，其余的各有1-5个碳原子，n是≥3的整数，X是离去基团，及Y是负电荷抗衡离子。
本发明聚(烯丙胺)聚合物和烃胺聚合物的应用方法包括给哺乳动物口服治疗量的这些聚合物以结合胆汁酸，降低血液胆固醇，治疗粥样硬化，治疗高胆固醇血症或降低哺乳动物的血脂含量。另一方面，本发明涉及具有下式结构的季铵化合物，
其中，R代表烷基，至少其中之一有6-约24个碳原子，其余的各有1-5个碳原子，n是≥3的整数，X是离去基团，及Y是负电荷抗衡离子。
制备季铵化合物的方法包括将有下式结构的叔胺
其中，R代表烷基，至少其中之一有6-约24个碳原子，其余的各有1-5个碳原子，与有下式结构的不对称二卤化物反应的步骤，X1--(CH2)n--X2其中，X1是氯，X2是溴，及n是≥3的整数。
本发明有许多优点。例如，本发明聚(烯丙胺)和烃胺聚合物螯合剂与共轭的胆汁酸结合，包括初级胆汁酸，否则这些胆汁酸会被主动运输再吸收。对在结合胆汁酸方面，本发明聚合物螯合剂性能改进的一个可能的解释是它们与胆汁酸形成氢键和离子键的能力。氢键可以由聚合物的仲胺部分形成，而离子键可以由季胺取代基形成。而且，与聚合物的主链及与聚合物的仲胺和季胺部分有关的聚合物螯合剂疏水部分的外部或末端分布对显著增加各给定剂量的螯合剂的效率有贡献。另外，两个或多个疏水烷基作为末端取代基的存在，为胆汁盐的疏水结合提供了更多部位。
本发明聚合物螯合剂的制备方法还包括几个优点。例如，烃胺聚合物如聚(烯丙胺)聚合物的胺部分用季胺烷基化可以采用将与在带碳原子的离去基团上的胺部分反应实现，所述离去基团从季胺中心至少除去三个碳原子。另外，还确信的是用至少有三个碳原子的亚烷基把季胺结合到烃胺聚合物，尤其是聚(烯丙胺)聚合物，可使产生的螯合剂的性能得到改进。
在制备本发明含季胺烷基化剂时使用不对称二卤化物可增加所需产物的产率和纯度。由于不对称二卤化物中的卤素在反应性方面不是等价的，带有更多反应性卤素的碳原子的反应几乎是专一的，因此，它以好的产率制备相对纯的化合物。然后，可用这种相对纯的含季胺烷基化剂进行烃胺聚合物主链的胺氮原子烷基化。本发明的详细描述现在，我们将更加具体地说明本发明特性和其它内容，并在权利要求书中要求保护。应该理解，用来说明本发明的具体实例并不限制本发明。本发明的主要特性可用于不背离本发明范围的各种情况。
这里所用术语“烃胺聚合物”指主要由碳，氢和氮组成的聚合物。优选的烃胺聚合物是交联的。更优选的烃胺聚合物是聚(烯丙胺)聚合物。最优选的烃胺聚合物是交联聚(烯丙胺)聚合物。其它适合的烃胺聚合物实例包括聚(乙烯基胺)和聚(吖丙啶)聚合物。
本发明烃胺聚合物螯合剂含有一个连接到聚合物的胺上的取代基。该取代基包括季胺部分，其中所述季铵部分上的氮通过有3个或更多个碳原子的亚烷基与聚合物主链上的胺相连。而且，季胺的三个末端取代基中至少有一个是具有6-约24个碳原子的疏水烷基，其余的末端取代基分别是有1-约5个碳原子的烷基。
这里所用术语季胺的“末端取代基”指季胺氮原子上的三个取代基中的任何一个，并且不是聚合物主链上的胺与季铵中心的胺之间的碳链。
这里所用术语“疏水烷基”指具有6-约24个碳原子且末端是疏水部分的烷基。例如，疏水烷基可以是脂肪，芳香，支链或环状碳链。疏水取代基不包括胺聚合物主链上的氮与季铵中心的氮之间的亚烷基。
在一个具体实例中，烃胺聚合物是交联的聚(烯丙胺)聚合物，而且含有连接到聚合物的胺上的取代基。该取代基包括含季胺部分，其中所述季铵部分上的氮通过有3个或更多个碳原子的亚烷基与聚合物的胺相连，而且，季胺的三个末端取代基中至少有一个是具有6-约24个碳原子的疏水烷基，其余的末端取代基分别是有1-约5个碳原子的烷基。
优选实例包括交联聚(烯丙胺)聚合物，其中亚烷基有三个碳长度，季胺的三个末端取代基中至少有一个是疏水烷基，该烷基可以是辛基，癸基或十二基，其余的末端取代基是甲基。
其它优选实例包括交联聚(烯丙胺)聚合物，其中亚烷基有四个碳长度，季胺的三个末端取代基中至少有一个是疏水烷基，该烷基可以是辛基，癸基或十二基，其余的末端取代基是甲基。
另一些优选实例包括交联聚(烯丙胺)聚合物，其中亚烷基有五个碳长度，季胺的三个末端取代基中至少有一个是疏水烷基，该烷基可以是辛基，癸基或十二基，其余的末端取代基是甲基。
还有一些优选实例包括交联聚(烯丙胺)聚合物，其中亚烷基有六个碳长度，季胺的三个末端取代基中至少有一个是疏水烷基，该烷基可以是辛基，癸基或十二基，其余的末端取代基是甲基。
一方面，本发明聚(烯丙胺)聚合物具有下列通式结构，
其中，n是≥3的整数，及R代表烷基，至少其中之一有6-约24个碳原子，其余的各有1-5个碳原子。
制备交联聚(烯丙胺)聚合物的方法包括将交联的聚(烯丙胺)与具有下式结构的含季胺化合物反应，
其中，R代表烷基，至少其中之一有6-约24个碳原子，其余的各有1-5个碳原子，n是≥3的整数，X是离去基团，及Y是负电荷抗衡离子。
用这种方法制备的交联聚(烯丙胺)的优选实例包括交联聚(烯丙胺)聚合物，其中亚烷基有三个碳长度，季胺的三个末端取代基中至少有一个是疏水烷基，该烷基可以是辛基，癸基或十二基，其余的末端取代基是甲基。
用这种方法制备的交联聚(烯丙胺)的其它优选实例包括交联聚(烯丙胺)聚合物，其中亚烷基有四个碳长度，季胺的三个末端取代基中至少有一个是疏水烷基，该烷基可以是辛基，癸基或十二基，其余的末端取代基是甲基。
用这种方法制备的交联聚(烯丙胺)的另一些优选实例包括交联聚(烯丙胺)聚合物，其中亚烷基有五个碳长度，季胺的三个末端取代基中至少有一个是疏水烷基，该烷基可以是辛基，癸基或十二基，其余的末端取代基是甲基。
用这种方法制备的交联聚(烯丙胺)的其它一些优选实例包括交联聚(烯丙胺)聚合物，其中亚烷基有六个碳长度，季胺的三个末端取代基中至少有一个是疏水烷基，该烷基可以是辛基，癸基或十二基，其余的末端取代基是甲基。
另一方面，本发明涉及含有一个连接到聚合物的胺上的取代基的烃胺聚合物。该取代基包括季胺部分，其中所述季铵部分氮原子通过一个有3个或多个碳原子的亚烷基与聚合物主链上的胺相连，而且，季胺的三个末端取代基中至少有两个或全部三个分别是具有6-约24个碳原子的疏水烷基。在季胺的两个或三个末端取代基分别为疏水烷基的情况下，其余的末端取代基是有1-约5个碳原子的烷基。在优选实例中烃胺聚合物是交联的。
制备本发明交联烃胺聚合物的方法包括将交联的烃胺聚合物与具有下式结构的季铵化合物反应的步骤，
其中，R代表烷基，至少其中之一有6-约24个碳原子，其余的各有1-5个碳原子，n是≥3的整数，X是离去基团，及Y是负电荷抗衡离子。
用这种方法制备的交联烃胺聚合物的优选实例包括聚(乙烯基胺)，聚(烯丙胺)和聚(吖丙啶)聚合物。
本发明聚(烯丙胺)聚合物和烃胺聚合物的应用方法包括给哺乳动物口服治疗量的这些聚合物，用来结合胆汁酸，降低血液胆固醇，治疗粥样硬化，治疗高胆固醇血症或降低哺乳动物的血脂含量。一般，烃胺聚合物和聚(烯丙胺)聚合物的治疗量约为0.1-20克/天。
一方面，本发明方法是结合哺乳动物胆汁盐的方法，包括给哺乳动物口服治疗量的本发明烃胺聚合物的步骤。另一方面，本发明方法是结合哺乳动物胆汁盐的方法，包括给哺乳动物口服治疗量的本发明聚(烯丙胺)聚合物的步骤。
另一方面，本发明方法是降低哺乳动物血液胆固醇的方法，包括给哺乳动物服用治疗量的本发明烃胺聚合物，优选交联聚(烯丙胺)聚合物的步骤。再一个方面，本发明包括治疗哺乳动物粥样硬化的方法，包括给哺乳动物服用治疗量的本发明烃胺聚合物，优选交联聚(烯丙胺)聚合物的步骤。再一个方面，本发明方法是治疗哺乳动物高胆固醇血症的方法，包括给哺乳动物服用治疗量的本发明烃胺聚合物，优选交联聚(烯丙胺)聚合物的步骤。
本发明另一方面是降低哺乳动物血脂含量的方法，包括给哺乳动物口服本发明聚合物以紧紧地螯合被哺乳动物分泌的共轭胆汁酸，因此，共轭胆汁酸的主要部分被哺乳动物排泄，因而加速了脂类的代谢，进而降低了哺乳动物的血脂浓度。在优选实例中，螯合的初级胆汁酸包括共轭的初级胆汁酸，如共轭的胆酸和共轭的鹅胆酸。
本发明烃胺聚合物和聚(烯丙胺)聚合物特别适合于通过口服本聚合物结合哺乳动物体内的共轭的初级胆汁酸如甘氨胆酸和甘氨鹅胆酸。特别适合于烃胺聚合物和聚(烯丙胺)聚合物口服给药的形式是在患者胃中形成胶状的形式。
用适当方法可以制备本发明优选胺聚合物，这些方法的实例如下1.一种方法是通过聚合胺单体制备均聚物。这种方法的例子包括聚合烯丙胺，吖丙啶，乙烯基胺，1，2-二氨基乙烯，氨基丙基丙烯酸酯或对-氨基甲基苯乙烯的聚合，制备它们各自的均聚物。
2.另一种方法是将胺单体与一个或更多个其它单体共聚合。所述其它单体包括胺单体，如上面所列那些，以及非胺单体如丙烯酰胺，苯乙烯，二乙烯基苯，乙烯醇或氯乙烯。实例包括共聚(烯丙胺/丙烯酰胺)，共聚(乙烯基胺/烯丙胺)和共聚(烯丙胺/二乙烯基苯)。
3.另一种方法是聚合非胺单体制备均聚物，然后经过化学改性形成胺聚合物。这种方法的实例包括聚合乙烯基甲酰胺，乙烯基乙酰胺，氯乙烯，溴乙烯，烯丙基氯，烯丙基溴，丙烯酰胺或丙烯腈，形成它们各自的均聚物。然后通过水解，亲核取代反应或还原反应将各均聚物化学改性形成胺聚合物。这样，上列前四种均聚物变成聚(乙烯基胺)，后四种变成聚(烯丙胺)。应该理解，并不是所有初始非胺单体需要进行化学改性，也能得到含有一些非胺状态的初始非胺单体的胺聚合物。
4.第四种方法是将非胺单体与一个或更多个其它单体共聚合。所述其它单体包括胺单体，如第一种方法中所列的那些，以及非胺单体，如第三种方法中所列的那些。然后将所得共聚物化学改性，以制备第三种方法中所列的胺聚合物。实例包括将丙烯酰胺与苯乙烯共聚合，接着通过还原反应制备共聚(烯丙胺/苯乙烯)；将丙烯腈与乙烯基甲酰胺共聚合，接着进行还原和水解反应，形成共聚(烯丙胺/乙烯基胺)；以及将丙烯腈与烯丙胺共聚合，接着进行还原反应，形成聚(烯丙胺)。应该理解，并不是所有初始非胺单体需要进行化学改性，也能得到含有一些非胺状态的初始非胺单体的胺聚合物。
5.第五种方法包括通过缩合机理制备胺聚合物。这种方法的实例包括二亚乙基三胺与表氯醇，1，3-二溴丙烷与乙二胺，精胺与1，4-丁二醇二缩水甘油醚，或三(2-氨基乙基)胺与1，10-二溴癸烷的反应。
这些胺聚合物各自的分子量一般都大于约2,000。所得适当烃胺聚合物的实例包括聚(乙烯基胺)，聚(烯丙胺)和聚(吖丙啶)聚合物。优选的烃胺聚合物是聚(烯丙胺)聚合物。
优选的烃胺聚合物是交联的，例如通过聚合物与适当的交联剂反应生成的。适当的交联剂的实例包括丙烯酰氯，表氯醇，丁二醇缩水甘油醚，乙二醇缩水甘油醚，琥珀酸二甲酯等。表氯醇是优选的交联剂。一般，用于与烃胺聚合物反应的交联剂的量要足能够使可与交联剂反应的位点中的约0.5-20％反应发生。在优选实例中烃胺聚合物中约0.5-6％的胺基团与交联剂反应。在另一个优选实例中约2-12％烃胺聚合物中的胺基团与交联剂反应。
聚合物的交联可以通过聚合物与适当交联剂在约25℃水溶液中反应18小时实现，制备一种胶体。然后将该胶体与水结合，或干燥成颗粒固体。然后将该颗粒状固体用水洗涤，在适当条件下干燥，如在约50℃温度下干燥约18小时。
烃胺聚合物可以被烷基化成本发明螯合剂。这里所用术语“烷基化剂”指当与烃胺聚合物反应时可以使含季胺部分的氮原子通过一个有三个或更多个碳原子的亚烷基与一或多个烃胺聚合物上的主链胺共价连接的反应剂。本发明适当的烷基化剂可以是季铵化合物。因此，本发明另一方面涉及有下式的季铵，
其中，R代表烷基，至少其中之一有6-约24个碳原子，其余的各有1-5个碳原子，n是≥3的整数，X是离去基团，及Y是负电荷抗衡离子。
另一方面，X是卤化物。n的优选值是3-6。另一方面，所述烷基中的一或两个是甲基。
适合作为烷基化剂的季铵化合物的具体实例包括(4-溴丁基)二辛基甲基溴化铵；(3-溴丙基)十二基二甲基溴化铵；(3-氯丙基)十二基二甲基溴化铵；(3-溴丙基)辛基二甲基溴化铵；(3-氯丙基)辛基二甲基溴化铵；(3-碘丁基)二辛基甲基溴化铵；(2，3-环氧基丙基)癸基二甲基溴化铵；
(3-氯丙基)癸基二甲基溴化铵；(5-甲苯磺酰基戊基)十二基二甲基溴化铵；(6-溴己基)辛基二甲基溴化铵；(12-溴十二基)癸基二甲基溴化铵；(3-溴丙基)十三基溴化铵；(3-溴丙基)二十二基二甲基溴化铵；(6-溴己基)二十二基二甲基溴化铵；(4-氯丁基)十二基二甲基溴化铵；(3-氯丙基)十八基二甲基溴化铵；(3-氯丙基)己基二甲基溴化铵；(3-氯丙基)甲基二辛基溴化铵；(3-氯丙基)甲基二癸基溴化铵；(3-氯丙基)环己基二甲基溴化铵；(3-氯丙基)十四基二甲基溴化铵；等。
应该理解，可以卤化形式使用上述化合物，包括溴化物，氯化物和碘化物，以及其它负电荷离子，如乙酸盐，硝酸盐，硫酸盐和对甲苯磺酸盐。
一种制备作为本发明烷基化剂(优选季铵化合物)的适当方法的实例包括具有下式的叔胺，
其中，R代表烷基，至少其中之一有6-约24个碳原子，其余的各有1-5个碳原子，与有下式结构的不对称二卤化物反应的步骤，X1--(CH2)n--X2其中，X1是氯，X2是溴，及n是≥3的整数。
另一方面，叔胺可以有两个或全部三个有6-约24个碳原子的烷基或取代烷基。在有两个烷基的情况下，剩下的那个烷基有1-约5个碳原子。一般，烷基化反应是将取代的叔胺与适当二卤化物在有机溶剂中结合。合适的对称二卤化物的实例是二氯化物。合适的二氯化物的实例是1，3-二氯丙烷。
优选的本发明二卤化物还包括不对称二卤化物。这里定义的“不对称二卤化物”是指二卤化物中的卤素不同的二卤化物，因此作为烷基化剂具有不同的反应性。不对称二卤化物的适当实例包括1-溴-3-氯丙烷和1-溴-4-氯丁烷。一般，当二卤化物是溴/氯混合时，末端带溴的分子比末端带氯的分子更具反应性。因此，不对称二卤化物反应将使几乎专一反应都发生在带溴的一端，而带氯的一端几乎不反应。然后，可用这种相对纯的化合物通过发生在氯端的反应烷基化烃胺聚合物上的氮。使用不对称二卤化物避免了使用对称二卤化物时常常出现的不需要的副反应，既增加了含季胺烷基化剂的产率，又增加了纯度。合适的有机溶剂的实例包括甲醇，乙醚等。优选的有机溶剂是甲醇。
保持反应在一定温度和足够长时间使叔胺能够与不对称二卤化物反应。这些参数一般取决于反应物的性质，而且可以由本领域普通技术人员用通过实验途径确定。
通过用适当方法除去溶剂来结束反应。用本领域普通技术人员已知的方法制备粗的含季胺烷基化剂用于进一步反应。
烃胺聚合物一般通过将该聚合物与含季胺烷基化剂在有机溶剂或水中结合使其烷基化。用于与烃胺聚合物结合的烷基化剂的用量通常要足以引起烷基化剂与烃胺聚合物上大于约5％的反应氮原子反应。适当溶剂的实例包括甲醇，乙醇，乙腈，水等。优选溶剂是水和甲醇。
本发明特别优选的情况是烃胺聚合物是交联聚(烯丙胺)，其中取代基包括(3-丙基)十二基二甲基氯化铵。或者，烃胺聚合物是交联聚(烯丙胺)，其中取代基包括丁基二辛基甲基氯化铵。另外，特别优选的交联聚(烯丙胺)是与表氯醇交联的，表氯醇占聚合物中胺的约0.5-6％。
然后，可以用其它材料处理本发明烃胺聚合物，制备用于烃胺聚合物口服给药的组合物。
本发明药物组合物一般用已知的和易于获得的成分通过已知方法制备。在制备本发明组合物时可以单独使用烃胺聚合物，也可以与载体混合，或用载体稀释，或包在胶囊，香袋，纸包或其它容器形式的载体中一起使用。当载体被用作稀释剂时，它可以是对聚合物起载体，赋形剂或介质作用的固体，半固体或液体材料。因此，该组合物可以是下列形式片剂，丸剂，粉剂，锭剂，香袋，扁囊剂，酏剂，悬浮剂，糖浆，溶胶，(固体或在液体介质中)，软或硬明胶胶囊剂，无菌包装的粉剂等等。适合用作载体，赋形剂和稀释剂的实例包括食物，饮料，乳糖，葡萄糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露糖醇，淀粉，阿拉伯树胶，藻酸盐，黄蓍胶，明胶，硅酸钙，微晶纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素，甲基纤维素，羟基苯甲酸甲酯，羟基苯甲酸丙酯，和滑石。
药物组合物的负电荷抗衡离子可以包括有机离子，无机离子，或它们的结合物。适用于本发明的无机离子包括卤化物(尤其是氯化物)，碳酸盐和碳酸氢盐。适合的有机离子包括乙酸盐和苯甲酸盐。
下列实施例将进一步和具体说明本发明。所有份额和百分比均为重量除非另有说明。本发明的最佳实施例实施例1与表氯醇交联的聚(烯丙胺)盐酸盐的制备在一个5加仑容器中加入得自于Nitto Boseki的聚(烯丙胺)盐酸盐(1kg)和水(4L)。搅拌混合物使该盐酸盐溶解，并加入固体NaOH(284g)调节pH。将所得溶液冷却到室温，然后在搅拌的同时一次加入全部表氯醇交联剂(50mL)。温和地搅拌所得混合物使之约35分钟后成为胶状。将该交联反应继续在室温进行18小时，然后将其分批与总共10L水一起放入掺合机中。每一批都缓慢搅合约3分钟形成粗颗粒，最后再搅拌1小时。过滤收集固体，将固体先后悬浮于10L，15L和20L水中漂洗三次，每次搅拌悬浮液1小时然后过滤收集固体。再将固体悬浮于异丙醇(17L)漂洗一次，搅拌混合物1小时，然后过滤收集固体。将固体在50℃真空炉中干燥18小时，得到约677g颗粒状脆的白色固体交联的聚合物。
实施例2用(3-溴丙基)十二基二甲基溴化铵烷基化交联聚(烯丙胺)按实施例1所述制成交联的聚(烯丙胺)。在烧瓶中放入交联的聚(烯丙胺)(12.5g；6％交联；研磨至小于30目)，(3-溴丙基)十二基二甲基溴化铵(17.5g；通过1，3-二溴丙烷与N，N-二甲基-1-氨基十二烷在二乙基乙醚中的反应制成)和甲醇(334mL)。搅拌的同时将混合物加热至65℃，达到65℃时向其中加入氢氧化钠水溶液(1.14g 50％溶液)，并于65℃继续搅拌2小时。先后两次加入氢氧化钠水溶液(1.14g 50％溶液)，每次都于65℃连续搅拌2小时。再加入氢氧化钠水溶液(1.14g 50％溶液)，并在65℃继续搅拌12小时。然后将混合物冷却至室温。
滤出固体产物并用悬浮液洗涤，同时搅拌30分钟，并从下列液体中过滤1. 459mL 2M NaCl(水溶液)2. 459mL 2M NaCl(水溶液)3. 2L去离子水4. 2L去离子水5. 2L去离子水6. 2L去离子水然后将所得固体在60℃鼓风炉(forced-air oven)中干燥，得到17.4g米白色固体。研磨固体，并经过80目筛子筛选。
实施例3用(3-溴丙基)十二基二甲基溴化铵烷基化交联聚(烯丙胺)按实施例1所述制成交联的聚(烯丙胺)。在烧瓶中放入交联的聚(烯丙胺)(12.5g；6％交联；研磨至小于30目)，(3-溴丙基)十二基二甲基溴化铵(35g；通过1，3-二溴丙烷与N，N-二甲基-1-氨基十二烷在二乙基乙醚中的反应制成)和甲醇(334mL)。搅拌的同时将混合物加热至65℃，达到65℃时向其中加入氢氧化钠水溶液(1.99g 50％溶液)，并于65℃继续搅拌2小时。先后两次加入氢氧化钠水溶液(1.99g 50％溶液)，每次都于65℃连续搅拌2小时。再加入氢氧化钠水溶液(1.99g 50％溶液)，并在65℃继续搅拌12小时。然后将混合物冷却至室温。
滤出固体产物并用悬浮液洗涤，同时搅拌30分钟，并从下列液体中过滤1. 459mL 2M NaCl(水溶液)2. 459mL 2M NaCl(水溶液)3. 2L去离子水4. 2L去离子水5. 2L去离子水6. 2L去离子水然后将所得固体在60℃鼓风炉中干燥，得到25.6g米白色固体。研磨固体，并经过80目筛子筛选。
实施例4用(3-溴丙基)十二基二甲基溴化铵烷基化交联聚(烯丙胺)按实施例1所述制成交联的聚(烯丙胺)，但所用表氯醇不是50mL，而是16.7mL。在烧瓶中放入交联的聚(烯丙胺)(12.5g；2％交联；研磨至小于30目)，(3-溴丙基)十二基二甲基溴化铵(140.8g；通过1，3-二溴丙烷与N，N-二甲基-1-氨基十二烷在二乙基乙醚中的反应制成)和甲醇(334mL)。搅拌的同时将混合物加热至65℃，达到65℃时向其中加入氢氧化钠水溶液(7.1g 50％溶液)，并于65℃继续搅拌2小时。先后两次加入氢氧化钠水溶液(7.1g 50％溶液)，每次都于65℃连续搅拌2小时。再加入氢氧化钠水溶液(1.99g 50％溶液)，并在65℃继续搅拌12小时。然后将混合物冷却至室温。
滤出固体产物并用悬浮液洗涤，同时搅拌30分钟，并从下列液体中过滤1. 1.7L 2M NaCl(水溶液)2. 1.7L 2M NaCl(水溶液)3. 8L去离子水4. 8L去离子水5. 8L去离子水6. 8L去离子水7. 4L去离子水然后将所得固体在60℃鼓风炉中干燥，得到39.8g米白色固体。研磨固体，并经过80目筛子筛选。
实施例5用(3-溴丙基)十二基二甲基溴化铵烷基化交联聚(烯丙胺)按实施例1所述制成交联的聚(烯丙胺)。在烧瓶中放入交联的聚(烯丙胺)(12.5g；6％交联；研磨至小于30目)，(3-溴丙基)十二基二甲基溴化铵(30.2g；通过1，3-二溴丙烷与N，N-二甲基-1-氨基十二烷在二乙基乙醚中的反应制成)和甲醇(334mL)。搅拌的同时将混合物加热至65℃，达到65℃时向其中加入氢氧化钠水溶液(2.0g 50％溶液)，并于65℃继续搅拌2小时。先后两次加入氢氧化钠水溶液(2.0g 50％溶液)，每次都于65℃连续搅拌2小时。再加入氢氧化钠水溶液(2.0g 50％溶液)，并在65℃继续搅拌12小时。然后将混合物冷却至室温。
滤出固体产物并用悬浮液洗涤，同时搅拌30分钟，并从下列液体中过滤1. 800mL 2M NaCl(水溶液)2. 800mL 2M NaCl(水溶液)3. 2L去离子水4. 2L去离子水5. 1L去离子水然后将所得固体在60℃鼓风炉中干燥，得到16.8g米白色固体。研磨固体，并经过80目筛子筛选。
实施例6用(6-溴己基)辛基二甲基溴化铵烷基化交联聚(烯丙胺)按实施例1所述制成交联的聚(烯丙胺)。在烧瓶中放入交联的聚(烯丙胺)(12.5g；6％交联；研磨至小于30目)，(6-溴己基)辛基二甲基溴化铵(33.7g；通过1，6-二溴己烷与N，N-二甲基-1-氨基辛烷在二乙基乙醚中的反应制成)和甲醇(334mL)。搅拌的同时将混合物加热至65℃，达到65℃时向其中加入氢氧化钠水溶液(1.68g 50％溶液)，并于65℃继续搅拌2小时。先后两次加入氢氧化钠水溶液(1.68g 50％溶液)，每次都于65℃连续搅拌2小时。再加入氢氧化钠水溶液(1.68g 50％溶液)，并在65℃继续搅拌12小时。然后将混合物冷却至室温。
滤出固体产物并用悬浮液洗涤，同时搅拌30分钟，并从下列液体中过滤1. 1L 2M NaCl(水溶液)2. 1L 2M NaCl(水溶液)3.重复用1L去离子水，直到溶液的电导率小于1mS/cm然后将所得固体在60℃鼓风炉中干燥，得到.15.7g米白色固体。研磨固体，并经过80目筛子筛选。
实施例7用(4-丁基)二辛基甲基溴化铵烷基化交联聚(烯丙胺)按实施例1所述制成交联的聚(烯丙胺)，但所用表氯醇交联剂不是50mL，而是25mL。在烧瓶中放入交联的聚(烯丙胺)(12.5g；3％交联；研磨至小于30目)，(4-溴丁基)二辛基甲基溴化铵(65.8g粗产物；通过1，4-二溴丁烷与N，N-二辛基甲胺在甲醇中的反应制成)和甲醇(334mL)。搅拌的同时将混合物加热至65℃，达到65℃时向其中加入氢氧化钠水溶液(3.28g 50％溶液)，并于65℃继续搅拌2小时。先后两次加入氢氧化钠水溶液(3.28g 50％溶液)，每次都于65℃连续搅拌2小时。再加入氢氧化钠水溶液(3.28g 50％溶液)，并在65℃继续搅拌12小时。然后将混合物冷却至室温。
滤出固体产物并用悬浮液洗涤，同时搅拌30分钟，并从下列液体中过滤1. 800mL甲醇2. 1000mL甲醇3. 890mL 2M NaCl(水溶液)4. 890mL 2M NaCl(水溶液)5. 2L去离子水6. 2L去离子水然后将所得固体在60℃鼓风炉中干燥，得到27.1g米白色固体。研磨固体，并经过80目筛子筛选。
实施例8(3-氯丙基)十二基二乙基溴化铵的制备在一个装有空气冷凝器和磁性搅拌器的2L三颈圆底烧瓶中加入N，N-二甲基十二胺(297.24g，1.40mol)，1-溴-3-氯丙烷(220.44g，1.40mol)和甲醇(250mL)。保持反应在65℃进行24小时。通过减压旋转蒸发除去甲醇，得到棕色沉渣。在沉渣中加入甲基-叔丁醚(2L)，产生白色固体。将混合物搅拌2小时，真空过滤收集产生的半晶状白色颗粒。将这些颗粒在35℃真空炉中干燥24小时，得到228.2g(0.61mol，44％)标题化合物。
实施例9用(3-氯丙基)十二基二甲基溴化铵烷基化交联聚(烯丙胺)按实施例1所述制成交联的聚(烯丙胺)，只是最终的交联为3摩尔％。在一个装有温度计和冷凝器的2L三颈烧瓶中放入交联的聚(烯丙胺)(25g；3％交联；研磨至10目)，(3-氯丙基)十二基二甲基溴化铵(280g，0.755mol；如实施例8所述制备)和水(750mL)。搅拌的同时将混合物加热至100℃，达到100℃后在8小时内按等间隔时间加入10次氢氧化钠水溶液(6.1g 50％溶液)。继续在100℃搅拌16小时。然后将混合物冷却至室温。
加入浓盐酸(50mL)，搅拌混合物10分钟，然后过滤收集固体。将固体在漏斗上用1.5L甲醇漂洗。滤出固体产物并用悬浮液洗涤，同时搅拌30分钟，并从下列液体中过滤1. 1L甲醇2. 3.3L 2M NaCl(水溶液)3. 3.3L 2M NaCl(水溶液)4. 3.3L 2M NaCl(水溶液)5. 8L去离子水将固体重新悬浮于去离子水(4L)，并用HCl调节pH至2.2。过滤收集固体(178.6g)，然后在60℃鼓风炉中干燥，得到111g固体。研磨固体，并经过80目筛子筛选。
实施例10用(3-氯)丙基-二甲基己基溴化铵烷基化交联聚(烯丙胺)重复实施例9，用(3-氯)丙基-二甲基己基溴化铵(216.4g)代替(3-氯丙基)十二基二甲基溴化铵，得到85.6g产物。
实施例11用(3-丙基)二甲基环己基溴化铵烷基化交联聚(烯丙胺)重复实施例9，用(3-氯丙基)二甲基环己基溴化铵(213.2g)代替(3-氯丙基)十二基二甲基溴化铵，得到86.4g产物。
实施例12用(3-氯丙基)二甲基辛基溴化铵烷基化交联聚(烯丙胺)重复实施例9，用(3-氯丙基)二甲基辛基溴化铵(237.7g)代替(3-氯丙基)十二基二甲基溴化铵，得到104.6g产物。
实施例13用(3-氯丙基)二甲基癸基溴化铵烷基化交联聚(烯丙胺)重复实施例9，用(3-氯丙基)二甲基癸基溴化铵(269.4g)代替(3-氯丙基)十二基二甲基溴化铵，得到101.7g产物。
实施例14用(3-氯丙基)二甲基十四基溴化铵烷基化交联聚(烯丙胺)重复实施例9，用(3-氯丙基)二甲基十四基溴化铵(301.2g)代替(3-氯丙基)十二基二甲基溴化铵，得到112.3g产物。
实施例15用(3-氯丙基)甲基二辛基溴化铵烷基化交联聚(烯丙胺)重复实施例9，用(3-氯丙基)甲基二辛基溴化铵(272g)代替(3-氯丙基)十二基二甲基溴化铵，并每次添加5.5g NaOH水溶液，得到96.8g产物。
实施例16用(4-氯丁基)甲基二辛基溴化铵烷基化交联聚(烯丙胺)重复实施例9，用(4-氯丁基)甲基二辛基溴化铵(241.6g)代替(3-氯丙基)十二基二甲基溴化铵，并每次添加4.4gNaOH水溶液，得到80.0g产物。
实施例17用(4-氯丁基)二甲基十二基溴化铵烷基化交联聚(烯丙胺)重复实施例9，用(4-氯丁基)二甲基十二基溴化铵(290.5g)代替(3-氯丙基)十二基二甲基溴化铵，得到93.9g产物。
实施例18用(5-氯戊基)甲基十二基溴化铵烷基化交联聚(烯丙胺)重复实施例9，用(5-氯戊基)甲基十二基溴化铵(150.6g)代替(3-氯丙基)十二基二甲基溴化铵，并每次添加3.0g NaOH水溶液，得到46.2g产物。
实施例19用(10-溴癸基)三甲基溴化铵烷基化交联聚(烯丙胺)重复实施例9，用(10-溴癸基)三甲基溴化铵(271.0g)代替(3-氯丙基)十二基二甲基溴化铵。4小时后加水(100mL)，8小时后再加水(100mL)，得到101.8g产物。
实施例20用(6-氯己基)二甲基癸基溴化铵烷基化交联聚(烯丙胺)重复实施例9，用(6-氯己基)二甲基癸基溴化铵(145.2g)代替(3-氯丙基)十二基二甲基溴化铵，并每次添加3.0gNaOH水溶液，得到46.2g产物。
实施例21(4-氯丁基)二甲基十二基溴化铵的制备在一个装有空气冷凝器和磁性搅拌器的1000mL圆底烧瓶中加入N，N-二甲基十二胺(308.8g，1.45mol)，1-溴-4-氯丁烷(249.98g，1.45mol)和300mL甲醇。保持反应在65℃进行48小时。通过减压旋转蒸发除去溶剂，得到棕色油。在该油中加入100mL丁醇。将混合物在30-50℃真空蒸馏直到蒸馏物停止收集，得到384.47g(0.99mol，69％)标题化合物。
实施例22(2-氯乙基)二甲基十二基溴化铵的制备在一个装有空气冷凝器和磁性搅拌器的1000mL圆底烧瓶中加入N，N-二甲基十二胺(186.46g，0.875mol)，1-溴-2-氯乙烷(125.60g，0.875mol)和甲醇(150mL)。保持反应在65℃进行48小时。通过减压旋转蒸发除去溶剂，得到棕色油。在该油放入烧杯与叔丁基甲醚(2L)一起搅拌，形成棕白色沉淀。真空过滤收集固体。将固体在30℃真空炉中干燥过夜，得到197.0g(0.55mol，63％)标题化合物。
实施例23对季铵烷基化剂反应性的比较按实施例21，8和22所述分别制备烷基化剂(4-氯丁基)十二基二甲基溴化铵，(3-氯丙基)十二基二甲基溴化铵和(2-氯乙基)十二基二甲基溴化铵。在相同的条件下将各烷基化剂分别与实施例9制备的聚(烯丙胺)反应。评价和比较各烷基化剂与聚(烯丙胺)主链的胺的反应性，得到以下结果
用元素分析得到烷基化的百分比。每种胺一倍量烷基化对应于100％烷基化；每种胺两倍量烷基化对应于200％烷基化；每种胺三倍量烷基化对应于300％烷基化。从元素分析得到聚合物的N/C比。由于烷基化剂有与基本聚合物不同的N/C比，所以，可直接测定有多少所给烷基化剂一定会结合到聚合物以改进起始原料和最终产物的N/C比。这个结果被表示为聚合物的全部胺中已经被烷基化的胺所占的百分比，数字大于100％表示单个胺被多倍烷基化。例如，起始原料的N/C比为0.313，在用n＝3的烷基化剂烷基化之后，N/C比变成0.0922，表示有124％被烷基化。计算公式如下烷基化％＝(3.2*(N/C)-1)/(1-N/C*17)其中3.2是起始原料的C/N比，17是烷基化剂的C/N比(对于n＝2和4的烷基化剂，该值分别为16和18)。
由这些结果可以清楚地看到，n＝2的烷基化剂在烷基化胺聚合物的胺方面效果比n＝3和n＝4的烷基化剂小得多。我们假设这一效果是由于季胺对烷基卤化物的反应性的影响。因此可以得出结论，使用烷基化剂(其中季胺大于从带卤素的烷基卤化物的碳原子中除去的2个碳原子)会导致未预料到对带2个以下碳原子的烷基化剂的改进。
实施例24(3-氯丙基)环己基二甲基溴化铵的制备在一个装有空气冷凝器和磁性搅拌器的1L三颈Morton烧瓶中加入N，N-二甲基环己胺(210.46g，1.65mol)，1-溴-3-氯丙烷(259.99g，1.65mol)和甲醇(250mL)。保持反应在65℃进行24小时。通过减压旋转蒸发除去甲醇，得到棕色沉渣。在该沉渣中加入叔丁基甲醚(600mL)，形成一种油。从油滗析出液体，并加入第二批甲基叔丁醚(600mL)。搅拌混合物，再从稠沉渣中滗析出液体。在沉渣中加入二乙基乙醚(600mL)，生成白色半固体层。搅拌混合物并除去液体。将白色固体放入35℃真空炉中24小时，得到404.9g(1.42mol，85％)标题化合物。
实施例25(3-氯丙基)十四基二甲基溴化铵的制备在一个装有空气冷凝器和磁性搅拌器的1L三颈圆底烧瓶中加入N，N-二甲基十四胺(311.59g，1.29mol)，1-溴-3-氯丙烷(203.09g，1.29mol)和甲醇(250mL)。保持反应在65℃进行24小时。通过减压旋转蒸发除去甲醇，得到沉渣。在该沉渣中加入甲基叔丁醚(500mL)，慢慢形成白色固体。将混合物搅拌1.5小时，通过真空过滤收集白色糊状块。将固体放入35℃真空炉24小时，得到420g(1.05mol，82％)标题化合物。
实施例26(3-氯丙基)己基二甲基溴化铵的制备在一个装有空气冷凝器和磁性搅拌器的500mL三颈圆底烧瓶中加入N，N-二甲基己胺(199.46g，1.54mol)，1-溴-3-氯丙烷(243.00g，1.54mol)和甲醇(250mL)。保持反应在65℃进行24小时。通过减压旋转蒸发除去溶剂，得到445.8g(1.55mol，100％)棕色粘油。
实施例27(3-氯丙基)辛基二甲基溴化铵的制备在一个装有空气冷凝器和磁性搅拌器的500mL三颈圆底烧瓶中加入N，N-二甲基辛胺(110.02g，0.70mol)，1-溴-3-氯丙烷(110.2g，0.70mol)和甲醇(150mL)。保持反应在65℃进行24小时。通过减压旋转蒸发除去溶剂，得到棕色油。通过与甲基-叔丁醚(600mL)一起在一个大型破碎机中混合来萃取该油，并滗析出过量溶剂。如此重复3次。最后，用二乙基乙醚(600mL)萃取该油并滗析出过量溶剂。将粘油在35℃真空炉中干燥过夜，得到174.14g(0.55mol，79％)标题化合物。
实施例28(3-氯丙基)十八基二甲基溴化铵的制备在一个装有空气冷凝器和磁性搅拌器的1000mL圆底烧瓶中加入N，N二甲基十八胺(301.0g，1.01mol)，1-溴-3-氯丙烷(170.0g，1.08mol)和甲醇(200mL)。保持反应在65℃进行18小时。通过减压旋转蒸发除去溶剂，得到清澈的油。在该油倒入装有甲乙酮(250mL)的烧杯，形成白色沉淀。真空过滤收集固体，然后重新悬浮于甲乙酮(250mL)。如此重复两次，最后，真空收集固体。将固体放在30℃真空炉中过夜，得到274.9g(0.59mol，58％)标题化合物。
实施例29(3-氯丙基)癸基二甲基溴化铵的制备在一个装有空气冷凝器和磁性搅拌器的1000mL圆底烧瓶中加入N，N-二甲基癸胺(200.0g，1.08mol)，1-溴-3-氯丙烷(170g，1.08mol)和甲醇(200mL)。保持反应在65℃进行18小时。通过减压旋转蒸发除去溶剂，并且用高真空蒸馏，得到棕色油。在该油放入一个烧杯，然后与己烷/叔丁基甲醚1∶1溶液(400mL)一起搅拌，形成白色沉淀。真空过滤收集固体，将固体在30℃真空炉中干燥过夜，得到305.0g(0.089mol，82％)标题化合物。
实施例30(3-氯丙基)二辛基甲基溴化铵的制备在一个装有空气冷凝器和磁性搅拌器的1L三颈圆底烧瓶中加入N，N-二辛基甲胺(202.48g，0.79mol)，1-溴-3-氯丙烷(124.8g，0.79mol)和甲醇(250mL)。保持反应在65℃进行2天。通过减压旋转蒸发除去甲醇，得到一种油。在该油中加入甲乙酮(50mL)和己烷(200mL)，慢慢形成白色固体。从混合物中滗析出溶剂。剩下的固体用己烷(50mL)洗涤两次。将固体放入35℃真空炉中24小时，得到259g(0.625mol，79％)蜡状固体。
实施例31(3-氯丙基)二癸基甲基溴化铵的制备在一个装有空气冷凝器和磁性搅拌器的2L三颈圆底烧瓶中加入N，N-二癸基甲胺(65.49g，0.21mol)，1-溴-3-氯丙烷(33.06g，0.21mol)和甲醇(250mL)。保持反应在65℃进行6天。通过减压旋转蒸发除去甲醇，得到一种油。在该油中加入己烷(200mL)，慢慢形成白色固体。从混合物中滗析出溶剂。将剩下的固体真空干燥过夜，得到81.67g(0.17mol，82％)标题化合物。
实施例32(6-氯己基)十二基二甲基溴化铵的制备在一个装有空气冷凝器和磁性搅拌器的500mL圆底烧瓶中加入N，N-二辛基甲胺(95.13g，0.513mol)，1-溴-3-氯丙烷(102.40g，0.513mol)和叔丁基甲醚(200mL)。保持反应在58℃进行14小时，在此期间形成白色沉淀。将反应冷却至室温，并加入叔丁基甲醚(350mL)。真空过滤收集固体。母液在60℃继续反应，并用类似的方式收集固体。合并两次得到的固体，在35℃真空炉中干燥24小时，得到127.36g标题化合物。
实施例33(4-氯丁基)二辛基甲基溴化铵的制备在一个装有空气冷凝器和磁性搅拌器的500mL圆底烧瓶中加入N-甲基二辛胺(201.83g，0.790mol)，1-溴-4-氯丁烷(135.517g，0.790mol)和甲醇(250mL)。保持反应在68℃进行48小时。将反应冷却到室温，通过旋转蒸发除去溶剂，直到得到粘稠的油。继续在50℃高真空除去溶剂，得到333.53g稠的棕色油。
实施例34(5-氯戊基)十二基二甲基溴化铵的制备在一个装有空气冷凝器和磁性搅拌器的500mL圆底烧瓶中加入N，N-二甲基十二胺(230.17g，1.078mol)，1-溴-5-氯戊烷(199.77g，1.076mol)和叔丁基甲醚(250mL)。在60℃加热2小时后反应变成带有沉淀的白色粘稠物。再加入叔丁基甲醚(250mL)。反应在60℃保持24小时。将反应冷却到室温，真空过滤收集固体。将固体在35℃真空炉中干燥24小时，得到207.40g标题化合物。
实施例35交联聚(乙烯基胺)的制备；用(3-氯丙基)二甲基十二基溴化铵烷基化交联聚(乙烯基胺)将聚(乙烯基胺)游离碱(mw＝40,000；Air Products公司的产品；62.5g)溶解于水(188mL)和甲醇(250mL)。加入表氯醇(2.8g)，搅拌混合物直到呈胶状。将该胶溶解和悬浮于水(13L)中。过滤收集固体，并在60℃鼓风炉中干燥，得到75.2g固体。研磨固体并用10目筛过筛。
将研磨过的固体(14.8g)以实施例9相似的方式反应，使用140g(3-氯丙基)二甲基十二基溴化铵和30g碱水溶液反应，得到57.7g产物。实施例10，12，13和19的效率比较实施例10，12，13和19由下面形式的烷基化剂制成
其中，
实施例10，12和13是本发明含有末端疏水烷基的实例。实施例10中疏水烷基的链长为6，实施例12和13中分别为8和10。但不考虑将实施例19中的一端连接季胺而另一端连接聚合物主链上的胺的烃链(n＝10)作为末端疏水基团。
这些实施例被认为是烷基化剂的无或末端疏水基团与烷基化剂内部的那些疏水基团的效率之差，以及季胺和胺聚合物差别的适当的对比。对比实施例19(季胺和胺聚合物之间疏水物的实例)这些实施例被选择有相同的碳原子总数(实施例12)，或有相同的单个疏水物长度(实施例13)，或在非支链段有相同的碳原子数(11；实施例10)。另外，以烷基化反应的产率为基础这些聚合物中连接到聚合物主链上的烷基化剂数量相似。
对大田鼠进行实施例10，12，13和19制备的螯合剂的活体试验。给动物皮下注射用14C溶液标记的胆汁酸(胆酸和鹅胆酸)。标记的胆汁酸以与在胆囊胆汁中同样的比例(3∶1；胆酸∶鹅胆酸)存在。它们进入胆囊并与动物的自身胆汁。然后给动物喂含有药物的饲料36小时，并在最后29小时收集粪便。对粪便样品进行处理并对放射性进行计数。结果用放射标记过的排泄物与未喂给螯合剂的动物的排泄物的百分比或比例表示。
实施例 活性*10 184％12 200％13 184％19 143％*每克粪便中排泄的放射性强度相对于无螯合剂的对照组的百分比。
这些数据证明，对于具有等价“疏水物”链长的螯合剂，疏水烷基在末端的螯合剂比疏水烷基在内部的螯合剂有更显著的优点。等价物本领域技术人员将会认识，或不用更多的常规实验就能够肯定，许多这里具体描述的本发明具体实例的等价物。这些等价物将包含在下列权利要求书的范围中。
权利要求
1.一种交联的聚(烯丙胺)聚合物，含有一个连接到所述聚合物的胺的取代基，该取代基包括一个含季胺部分，其中所述季铵部分氮原子通过一个有3个或更多个碳原子的亚烷基连接到聚合物的胺上，而且，季胺的三个末端取代基中至少有一个是具有6-约24个碳原子的疏水烷基，其余的末端取代基分别为有1-约5个碳原子的烷基。
2.根据权利要求1所述的交联聚(烯丙胺)聚合物，其中所述亚烷基有3个碳原子，疏水烷基是辛基，其余的末端取代基是甲基。
3.根据权利要求1所述的交联聚(烯丙胺)聚合物，其中所述亚烷基有3个碳原子，疏水烷基是癸基，其余的末端取代基是甲基。
4.根据权利要求1所述的交联聚(烯丙胺)聚合物，其中所述亚烷基有3个碳原子，疏水烷基是十二基，其余的末端取代基是甲基。
5.根据权利要求1所述的交联聚(烯丙胺)聚合物，其中所述亚烷基有4个碳原子，疏水烷基是辛基，其余的末端取代基是甲基。
6.根据权利要求1所述的交联聚(烯丙胺)聚合物，其中所述亚烷基有4个碳原子，疏水烷基是癸基，其余的末端取代基是甲基。
7.根据权利要求1所述的交联聚(烯丙胺)聚合物，其中所述亚烷基有4个碳原子，疏水烷基是十二基，其余的末端取代基是甲基。
8.根据权利要求1所述的交联聚(烯丙胺)聚合物，其中所述亚烷基有5个碳原子，疏水烷基是辛基，其余的末端取代基是甲基。
9.根据权利要求1所述的交联聚(烯丙胺)聚合物，其中所述亚烷基有5个碳原子，疏水烷基是癸基，其余的末端取代基是甲基。
10.根据权利要求1所述的交联聚(烯丙胺)聚合物，其中所述亚烷基有5个碳原子，疏水烷基是十二基，其余的末端取代基是甲基。
11.根据权利要求1所述的交联聚(烯丙胺)聚合物，其中所述亚烷基有6个碳原子，疏水烷基是辛基，其余的末端取代基是甲基。
12.根据权利要求1所述的交联聚(烯丙胺)聚合物，其中所述亚烷基有6个碳原子，疏水烷基是癸基，其余的末端取代基是甲基。
13.根据权利要求1所述的交联聚(烯丙胺)聚合物，其中所述亚烷基有6个碳原子，疏水烷基是十二基，其余的末端取代基是甲基。
14.用以下方法制备所述的交联聚(烯丙胺)聚合物，该方法包括将交联聚(烯丙胺)与具有下式结构的含季胺化合物反应，
其中，R代表烷基，至少其中之一有6-约24个碳原子，其余的各有1-5个碳原子，n是≥3的整数，X是离去基团，及Y是负电荷抗衡离子。
15.根据权利要求14所述的交联聚(烯丙胺)聚合物，其中n从3到约6。
16.根据权利要求15所述的交联聚(烯丙胺)聚合物，其中n为3，至少有一个烷基是辛基，其余的烷基是甲基。
17.根据权利要求15所述的交联聚(烯丙胺)聚合物，其中n为3，至少有一个烷基是癸基，其余的烷基是甲基。
18.根据权利要求15所述的交联聚(烯丙胺)聚合物，其中n为3，至少有一个烷基是十二基，其余的烷基是甲基。
19.根据权利要求15所述的交联聚(烯丙胺)聚合物，其中n为4，至少有一个烷基是辛基，其余的烷基是甲基。
20.根据权利要求15所述的交联聚(烯丙胺)聚合物，其中n为4，至少有一个烷基是癸基，其余的烷基是甲基。
21.根据权利要求15所述的交联聚(烯丙胺)聚合物，其中n为4，至少有一个烷基是十二基，其余的烷基是甲基。
22.根据权利要求15所述的交联聚(烯丙胺)聚合物，其中n为5，至少有一个烷基是辛基，其余的烷基是甲基。
23.根据权利要求15所述的交联聚(烯丙胺)聚合物，其中n为5，至少有一个烷基是癸基，其余的烷基是甲基。
24.根据权利要求15所述的交联聚(烯丙胺)聚合物，其中n为5，至少有一个烷基是十二基，其余的烷基是甲基。
25.根据权利要求15所述的交联聚(烯丙胺)聚合物，其中n为6，至少有一个烷基是辛基，其余的烷基是甲基。
26.根据权利要求15所述的交联聚(烯丙胺)聚合物，其中n为6，至少有一个烷基是癸基，其余的烷基是甲基。
27.根据权利要求15所述的交联聚(烯丙胺)聚合物，其中n为6，至少有一个烷基是十二基，其余的烷基是甲基。
28.一种烃胺聚合物，含有一个连接到所述聚合物的胺的取代基，该取代基包括一个含季胺部分，其中所述季铵部分氮原子通过一个有3个或更多个碳原子的亚烷基连接到聚合物的胺上，而且，季胺的三个末端取代基中至少有两个是具有6-约24个碳原子的疏水烷基，另一个末端取代基为有1-约5个碳原子的烷基。
29.根据权利要求28所述的烃胺聚合物，其中聚合物是交联的。
30.一种烃胺聚合物，含有一个连接到所述聚合物的胺的取代基，该取代基包括一个含季胺部分，其中所述季铵部分氮原子通过一个有3个或更多个碳原子的亚烷基连接到聚合物的胺上，而且，季胺的三个末端取代基是具有6-约24个碳原子的疏水烷基。
31.根据权利要求30所述的烃胺聚合物，其中聚合物是交联的。
32.用以下方法制备的交联烃胺聚合物，该方法包括将交联的烃胺聚合物与具有下式结构的含季胺化合物反应，
其中，R代表烷基，至少其中之一有6-约24个碳原子，其余的各有1-5个碳原子，n是≥3的整数，X是离去基团，及Y是负电荷抗衡离子。
33.根据权利要求32所述的交联烃胺聚合物，其中聚合物是聚(乙烯基胺)聚合物。
34.根据权利要求32所述的交联烃胺聚合物，其中聚合物是聚(烯丙胺)聚合物。
35.根据权利要求32所述的交联烃胺聚合物，其中聚合物是聚(吖丙啶)聚合物。
36.一种结合哺乳动物胆汁盐的方法，包括给哺乳动物口服治疗量的交联聚(烯丙胺)聚合物，该聚合物含有一个连接到所述聚合物的胺的取代基，该取代基包括一个含季胺部分，其中所述季铵部分氮原子通过一个有3个或更多个碳原子的亚烷基连接到聚合物的胺上，而且，季胺的三个末端取代基中至少有一个是具有6-约24个碳原子的疏水烷基，其余的末端取代基分别为有1-约5个碳原子的烷基。
37.一种结合哺乳动物胆汁盐的方法，包括给哺乳动物口服治疗量的烃胺聚合物，该聚合物含有一个连接到所述聚合物的胺的取代基，该取代基包括一个含季胺部分，其中所述季铵部分氮原子通过一个有3个或更多个碳原子的亚烷基连接到聚合物的胺上，而且，季胺的三个末端取代基中至少有两个是具有6-约24个碳原子的疏水烷基，另一个末端取代基为有1-约5个碳原子的烷基。
38.一种降低哺乳动物血胆固醇的方法，包括给哺乳动物口服治疗量的交联聚(烯丙胺)聚合物，该聚合物含有一个连接到所述聚合物的胺的取代基，该取代基包括一个含季胺部分，其中所述季铵部分氮原子通过一个有3个或更多个碳原子的亚烷基连接到聚合物的胺上，而且，季胺的三个末端取代基中至少有一个是具有6-约24个碳原子的疏水烷基，其余的末端取代基分别为有1-约5个碳原子的烷基。
39.一种治疗哺乳动物动脉粥样硬化的方法，包括给哺乳动物口服治疗量的交联聚(烯丙胺)聚合物，该聚合物含有一个连接到所述聚合物的胺的取代基，该取代基包括一个含季胺部分，其中所述季铵部分氮原子通过一个有3个或更多个碳原子的亚烷基连接到聚合物的胺上，而且，季胺的三个末端取代基中至少有一个是具有6-约24个碳原子的疏水烷基，其余的末端取代基分别为有1-约5个碳原子的烷基。
40.一种治疗哺乳动物高胆固醇血症的方法，包括给哺乳动物口服治疗量的交联聚(烯丙胺)聚合物，该聚合物含有一个连接到所述聚合物的胺的取代基，该取代基包括一个含季胺部分，其中所述季铵部分氮原子通过一个有3个或更多个碳原子的亚烷基连接到聚合物的胺上，而且，季胺的三个末端取代基中至少有一个是具有6-约24个碳原子的疏水烷基，其余的末端取代基分别为有1-约5个碳原子的烷基。
41.一种降低哺乳动物血脂含量的方法，包括给哺乳动物口服治疗量的交联聚(烯丙胺)聚合物，该聚合物含有一个连接到所述聚合物的胺的取代基，该取代基包括一个含季胺部分，其中所述季铵部分氮原子通过一个有3个或更多个碳原子的亚烷基连接到聚合物的胺上，而且，季胺的三个末端取代基中至少有一个是具有6-约24个碳原子的疏水烷基，其余的末端取代基分别为有1-约5个碳原子的烷基。
42.一种季铵化合物，含有
其中，R代表烷基，至少其中之一有6一约24个碳原子，其余的各有1-5个碳原子，n是≥3的整数，X是离去基团，及Y是负电荷抗衡离子。
43.根据权利要求42所述的化合物，其中所述烷基之一或两个是甲基。
44.根据权利要求43所述的化合物，其中n从3至约8。
45.根据权利要求44所述的化合物，其中X是卤化物。
46.一种季铵化合物，含有
其中，R代表烷基，其中至少两个有6-约24个碳原子，剩下的一个有1-5个碳原子，n是≥3的整数，X是离去基团，及Y是负电荷抗衡离子。
47.根据权利要求46所述的化合物，其中一个烷基是甲基。
48.根据权利要求47所述的化合物，其中n从3至约8。
49.根据权利要求48所述的化合物，其中X是卤化物。
50.一种季铵化合物，含有
其中，R代表烷基，各有6-约24个碳原子，n是≥3的整数，X是离去基团，及Y是负电荷抗衡离子。
51.根据权利要求50所述的化合物，其中n从3至约8。
52.根据权利要求51所述的化合物，其中X是卤化物。
53.一种制备下式结构的季铵化合物的方法，
包括将下式叔胺
其中，R代表烷基，至少其中之一有6-约24个碳原子，其余的各有1-5个碳原子，与有下式结构的不对称二卤化物反应，X1--(CH2)n--X2其中，X1是氯，X2是溴，及n是≥3的整数。
54.一种制备下式结构的季铵化合物的方法，
包括将下式叔胺
其中，R代表烷基，其中至少两个有6-约24个碳原子，剩下的一个有1-5个碳原子，与有下式结构的不对称二卤化物反应，X1--(CH2)n--X2其中X1是氯，X2是溴，及n是≥3的整数。
55.一种制备下式结构的季铵化合物的方法，
包括将下式叔胺
其中，R代表烷基，其中全部三个各有6-约24个碳原子，与有下式结构的不对称二卤化物反应，X1--(CH2)n--X2其中，X1是氯，X2是溴，及n是≥3的整数。
56.一种聚(烯丙胺)聚合物，含有一个连接到所述聚合物的胺的取代基，该取代基包括一个含季胺部分，其中所述季铵部分氮原子通过一个有3个或更多个碳原子的亚烷基连接到聚合物的胺上，而且，季胺的三个末端取代基中至少有一个是具有6-约24个碳原子的疏水烷基，其余的末端取代基分别为有1-约5个碳原子的烷基。
57.根据权利要求56所述的聚(烯丙胺)聚合物，其中所述亚烷基有3个碳原子，疏水烷基是辛基，其余的末端取代基是甲基。
58.根据权利要求56所述的聚(烯丙胺)聚合物，其中所述亚烷基有3个碳原子，疏水烷基是癸基，其余的末端取代基是甲基。
59.根据权利要求56所述的聚(烯丙胺)聚合物，其中所述亚烷基有3个碳原子，疏水烷基是十二基，其余的末端取代基是甲基。
60.根据权利要求56所述的聚(烯丙胺)聚合物，其中所述亚烷基有4个碳原子，疏水烷基是辛基，其余的末端取代基是甲基。
61.根据权利要求56所述的聚(烯丙胺)聚合物，其中所述亚烷基有4个碳原子，疏水烷基是癸基，其余的末端取代基是甲基。
62.根据权利要求56所述的聚(烯丙胺)聚合物，其中所述亚烷基有4个碳原子，疏水烷基是十二基，其余的末端取代基是甲基。
63.根据权利要求56所述的聚(烯丙胺)聚合物，其中所述亚烷基有5个碳原子，疏水烷基是辛基，其余的末端取代基是甲基。
64.根据权利要求56所述的聚(烯丙胺)聚合物，其中所述亚烷基有5个碳原子，疏水烷基是癸基，其余的末端取代基是甲基。
65.根据权利要求56所述的聚(烯丙胺)聚合物，其中所述亚烷基有5个碳原子，疏水烷基是十二基，其余的末端取代基是甲基。
66.根据权利要求56所述的聚(烯丙胺)聚合物，其中所述亚烷基有6个碳原子，疏水烷基是辛基，其余的末端取代基是甲基。
67.根据权利要求56所述的聚(烯丙胺)聚合物，其中所述亚烷基有6个碳原子，疏水烷基是癸基，其余的末端取代基是甲基。
68.根据权利要求56所述的聚(烯丙胺)聚合物，其中所述亚烷基有6个碳原子，疏水烷基是十二基，其余的末端取代基是甲基。
全文摘要
本发明涉及聚(烯丙胺)聚合物,更一般地说是烃胺聚合物。这些聚合物优选是交联的。本发明还涉及制备和应用这些聚合物的方法。另外,本发明还涉及可用于制备这些聚合物的烷基化剂和制备烷基化剂的方法。这些聚合的多价螯合剂一般包括与聚合物的胺结合的取代基。取代基包括含季胺部分有1,2或3个末端疏水取代基的基团。制备含季胺的烷基化剂的方法包括将不对称二卤化物与至少有一个疏水取代基的叔胺反应。结合哺乳动物胆汁酸的胆汁盐的方法包括给哺乳动物口服治疗有效量的聚合物螯合剂。
文档编号C08F8/44GK1189168SQ96194613
公开日1998年7月29日 申请日期1996年6月6日 优先权日1996年6月6日
发明者亨利·W·曼德维尔三世, 史蒂芬·雷多·霍尔姆斯－法利, 约翰·S·皮特森 申请人:吉尔特药品公司