一种手性炔丙胺化合物的合成及催化体系的循环利用方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种手性炔丙胺的合成方法，特别涉及一种手性炔丙胺化合物的合成 方法及其催化体系的循环利用，是一种在无溶剂机械研磨条件下促进的高效绿色不对称合 成方法。 (二）
【背景技术】
[0002] 手性炔丙胺类化合物是一种重要的手性合成模块，在多种天然产物的全合成过程 中均有应用。通过对炔键的还原与选择性还原可以得到手性胺或手性烯胺化合物，同样是 非常重要的合成中间体。此外，该类化合物还可以进一步转化为具有手性的二氢吡唑类化 合物以及联烯类化合物，并作为某些手性药物合成的中间体得到应用。由于该类化合物的 应用较广，因此如何高效的合成具有光学活性的炔丙胺类化合物一直是学术界与工业界研 宄的热点之一。
[0003] 目前已有多种方法报道用于制备手性炔丙胺类化合物，主要方法有以下两种：
[0004] 1)以炔基金属试剂，在等当量的奎宁、或莰烯衍生物等手性助剂的作用下，对亚 胺进行加成，从而得到目标产物，如文献：（1)J. Org. Chem.，1995, 60, 1590-1594;(2) Org. Lett. 2000, 2, 3119-3121。该方法所需条件相对较为苛刻：首先制备炔基金属试剂以及随后 的加成反应需要在-45°C?_5°C的低温下进行；其次反应需要在无水无氧条件下进行。同 时，这类反应需要使用易燃、易爆且易挥发的四氢呋喃作为溶剂，具有一定的危险性。此外， 尽管手性助剂可以套用，但增加了反应后处理的复杂性；
[0005] 2)以醛、有机胺以及末端炔烃进行的三组份一锅法在催化量的铜和手性配体复 合物的作用下合成目标产物，如文献：（I) J. Am. Chem. Soc.，2002, 124, 5638-5639 ; (2) Org. Lett. , 2006, 8, 2405-2408 ； (3) Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 5763 - 5766 ； (4) J. Am. Chem. Soc. 2009, 131，11284 - 11285。该方法操作简便、条件较为温和，能以高收率得到具有高立 体选择性的产物。
[0006] 从底物结构可以将该方法合成的目标化合物分为两类：（1)手性炔丙基芳胺类和 (2)手性炔丙基脂肪胺类。由于结构性质上的区别，这两类化合物需要采用不同的手性配体 进行。
[0007] 尽管该类反应具有如上诸多优点，但仍存在进一步改进的空间，如：
[0008] 1)反应以一价铜催化剂为优选。大多数该类反应需要采用昂贵且在空气中易潮解 氧化的一价铜作为催化剂进行反应才能得到较好的立体选择性。尽管二价铜也被用于该反 应，但仅在使用更为复杂的手性配体，如四苯基P比啶双嚼挫啉时才能接近一价铜的反应效 果（Org. Lett.，2006, 8, 2405-2408 ;Tetrahedron, 2012, 68, 3480-3486);
[0009] 2)反应所采用的催化剂-配体复合物的回收研宄尚未得到较好的结果。目前在 液相反应中常采用的非均相负载方式对催化剂和配体进行回收，如文献（I)Tetrahedron Lett. , 2007, 48, 4387-4390；(2) Adv. Synth. Catal. , 2007, 349, 2079-2084；(3) Org. Lett.，2011，13, 442-445。其中采用硅胶吸附的催化剂反应效果较差，在循环使用过程中 收率和立体选择性下降均较为明显；采用高分子负载的方法仅针对手性配体进行回收，反 应过程中仍需投入较为昂贵的一价铜催化剂才可促进反应，同时随着循环次数的增加催化 体系活性有明显下降；采用磁性材料负载的方法，催化体系活性稳定，在五次使用中收率和 ee值均保持相同水平，但其ee值最高仅有87%，仍无法满足对其立体选择性的需要。
[0010] 此外也有以反应体系为回收对象，如文献：Tetrahedron Asymmetr.，2007, 18, 396-399,即在水相中进行反应，将产物用有机溶剂萃取后余下水相继 续用于反应。虽然该方法给出了一种较好的回收思路，但是在多次循环使用中产物的收率 和ee值的稳定性仍不理想；
[0011] 3)反应以高毒性、高挥发性的溶剂为优选。尽管该反应最初的报道在水体系和甲 苯体系中进行，但后续的改良中发现，该反应在常用溶剂如水、甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢 呋喃、正己烷等之中均可进行，但其在二氯甲烷、氯仿这类高毒性、高挥发性溶剂中的效果 较好（Tetrahedron Lett.，2013, 54, 3613-3616);
[0012] 4)反应需要较长的反应时间。该类反应通常需要在室温至45°C的环境中搅拌 20?120个小时才能完成。
[0013] 因此，一种更好的合成手性炔丙胺及其衍生物的方法应具备以下特点：（1)由廉 价易得且可回收套用的催化体系催化；（2)在低毒溶剂或无溶剂环境中进行；（3)反应时间 短；(4)且产物具有较高的收率和立体选择性。
[0014] 无溶剂机械研磨技术作为一种新型的绿色反应方式被逐渐用于有机合成反应之 中。该技术通常采用固态研磨的方式进行反应，避免挥发性有机溶剂的使用，同时对某些反 应有良好的促进作用以及非常好的反应选择性，在大多数反应中对反应速率有明显提高。 该技术已经成功地应用于部分不对称合成中，如不对称Aldol缩合反应、不对称酸酐开环 反应、不对称Michael加成反应等，并且得到了较好的反应结果。目前，尚未见采用无溶剂 机械研磨技术促进的手性炔丙胺合成的报道。
[0015] 最近，James Mack在无溶剂机械研磨条件下对催化体系的回收进行了研宄，但是 在催化体系再次使用时配体有明显的流失现象，需要再次补充配体从而保证反应能够顺利 进行（Green Chemistry, 2014, 16, 1101-1103) 〇
[0016] 本发明的目的是通过使用无溶剂机械研磨条件，提供一种采用廉价易得的二价铜 和商业可得且易于合成的手性双噁唑啉配体催化的绿色无溶剂合成方法，以得到手性炔丙 胺及其衍生物，并对其催化体系进行回收套用。
[0017] 本发明中所涉及的手性炔丙基芳胺类化合物主要采用手性双噁唑啉为配体，在一 价铜的催化下进行芳基甲醛、芳基胺以及末端炔烃进行的三组份一锅法反应，从而得到以 高收率得到具有高立体选择性的目标产物，大多数反应可以得到90%以上的收率及90% 以上的对映异构体选择性。该反应条件温和，在35?45°C下即可发生，同时可以采用水作 为反应介质进行。
[0018] 这种反应的特点在于收率和立体选择性明显高于采用同一配体的反应，同时大幅 缩短反应时间。此外，本反应中采用的催化体系可以经过简单的操作，回收套用至少