该治疗包括调节与PRC2相关区相关联的基因的表达。
[0098] 在上文所述方法中，PRC2相关区可以是或已通过包括鉴别结合至PRC2的RNA的 方法来鉴别或获得。
[0099] 这类方法可以包括以下步骤：提供含有核糖核酸的样品，将该样品与特异性结合 至PRC2或其亚单位的试剂接触，允许在该试剂与该样品中的蛋白之间形成复合物，分配这 些复合物，合成与这些复合物中存在的核酸互补的核酸。
[0100] 在该单链寡核苷酸是基于PRC2相关区或这种序列的一部分时，该单链寡核苷酸 可能是基于与那个序列有关的信息，例如，书面形式或电子形式可获得的序列信息，这些信 息可以包括公开可获得的科学出版物或序列数据库中含有的序列信息。
[0101] 核苷酸类似物
[0102] 在一些实施例中，该寡核苷酸可以包括至少一个核糖核苷酸、至少一个脱氧核糖 核苷酸和/或至少一个桥连核苷酸。在一些实施例中，该寡核苷酸可以包括桥连核苷酸如 锁定核酸（LNA)核苷酸、约束的乙基（CEt)核苷酸或亚乙基桥连核酸（ENA)核苷酸。这类 核酸的实例在此披露并且在本领域中是已知的。在一些实施例中，该寡核苷酸包括以下 美国专利或专利申请公开中的一个中披露的核苷酸类似物：US 7, 399, 845、US7, 741，457、 US 8, 022, 193、US 7, 569, 686、US 7, 335, 765、US 7, 314, 923、US 7,335,765 以及 US 7, 816, 333、US 20110009471，每个专利申请的全部内容出于所有目的通过引用结合在此。 该寡核苷酸可以具有一个或多个2' O-甲基核苷酸。该寡核苷酸可以完全由2' O-甲基核 苷酸组成。
[0103] 该单链寡核苷酸经常具有一个或多个核苷酸类似物、例如，与不具有至少一个核 苷酸类似物的寡核苷酸相比较，该单链寡核苷酸可以具有导致该寡核苷酸的^在1°C、2°C、 3°C、4°C或5°C范围内的升高的至少一种核苷酸类似物。与不具有核苷酸类似物的寡核苷酸 相比较，该单链寡核苷酸可以具有导致该寡核苷酸的T n^ 2 °C、3 °C、4 °C、5 °C、6 °C、7 °C、8 °C、 9°C、10°C、15°C、20°C、25°C、30°C、35°C、40°C、45°C或更大的范围内的总升高的多种核苷酸 类似物。
[0104] 该寡核苷酸可以具有的长度为多达50个核苷酸，其中该寡核苷酸的2至10、2至 15、2至16、2至17、2至18、2至19、2至20、2至25、2至30、2至40、2至45个或更多个核 苷酸为核苷酸类似物。该寡核苷酸可以具有的长度为8至30个核苷酸，其中该寡核苷酸的 2至10、2至15、2至16、2至17、2至18、2至19、2至20、2至25、2至30个核苷酸为核苷酸 类似物。
[0105] 该寡核苷酸可以具有的长度为8至15个核苷酸，其中该寡核苷酸的2至4、2至5、 2至6、2至7、2至8、2至9、2至10、2至11、2至12、2至13、2至14个核苷酸为核苷酸类似 物。任选地，这些寡核苷酸可以具有每个核苷酸，除了 1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个修饰的 核苷酸。
[0106] 该寡核苷酸可以完全由桥连核苷酸（例如，LNA核苷酸、cEt核苷酸、ENA核苷酸） 组成。该寡核苷酸可以包括交替的脱氧核糖核苷酸与2'-氟-脱氧核糖核苷酸。该寡核苷 酸可以包括交替的脱氧核糖核苷酸与2'-0-甲基核苷酸。该寡核苷酸可以包括交替的脱氧 核糖核苷酸与ENA核苷酸类似物。该寡核苷酸可以包括交替的脱氧核糖核苷酸与LNA核苷 酸。该寡核苷酸可以包括交替的LNA核苷酸与2'-0_甲基核苷酸。该寡核苷酸可以具有为 桥连核苷酸（例如，LNA核苷酸，cEt核苷酸，ENA核苷酸）的5'核苷酸。该寡核苷酸可以 具有为脱氧核糖核苷酸的5'核苷酸。
[0107] 该寡核苷酸可以包括通过脱氧核糖核苷酸的5'端和3'端中的每一个上的至少一 个桥连核苷酸（例如，LNA核苷酸、cEt核苷酸、ENA核苷酸）侧接的脱氧核糖核苷酸。该寡 核苷酸可以包括通过脱氧核糖核苷酸的5'端和3'端中的每一个上的1、2、3、4、5、6、7、8或 更多个桥连核苷酸（例如，LNA核苷酸、cEt核苷酸、ENA核苷酸）侧接的脱氧核糖核苷酸。 该寡核苷酸的3'位置可以具有3'羟基。该寡核苷酸的3'位置可以具有3'硫代磷酸酯。
[0108] 该寡核苷酸可以用标签缀合。例如，该寡核苷酸可以用生物素部分、胆固醇、维生 素 A、叶酸、σ受体配体、适体、肽、如CPP、疏水性分子如脂质、ASGPR或动态多聚缀合物以及 其变体在5'或3'端处缀合。
[0109] 优选地，该单链寡核苷酸包括一个或多个修饰，包括：修饰的糖部分、和/或修饰 的核苷间键、和/或修饰的核苷酸和/或其组合。给定寡核苷酸的所有位置不必是均匀修 饰的，并且事实上在此描述的一个以上修饰可以结合在单个寡核苷酸中或甚至是寡核苷酸 的单个核苷内。
[0110] 在一些实施例中，这些单链寡核苷酸为含有各自由至少一个核苷酸构成的两个或 更多个化学相异区域的嵌合寡核苷酸。这些寡核苷酸典型地含有具有修饰的核苷酸的至 少一个区域，这些修饰的核苷酸赋予一个或多个有益特性（例如像，提高的核酸酶抗性、提 高的细胞吸收、对靶标的提高的结合亲和力）；以及为能够裂解RNA :DNA或RNA :RNA杂合 体的酶的底物的区域。本发明的嵌合的单链寡核苷酸可以形成为具有两个或更多个寡核 苷酸、修饰的寡核苷酸、寡核苷和/或如上所述的寡核苷酸模拟物的复合结构。这类化合物 在本领域中还被称为杂合体或缺口体（gapmer)。传授这类杂合结构的制备的代表性美国 专利包括但不限于 US 专利号 5, 013, 830 ;5, 149, 797 ;5, 220, 007 ;5, 256, 775 ;5, 366, 878 ; 5, 403, 711 ;5, 491，133 ;5, 565, 350 ;5, 623, 065 ;5, 652, 355 ;5, 652, 356 以及 5, 700, 922,每 个专利通过引用结合在此。
[0111] 在一些实施例中，该单链寡核苷酸包括在糖的W位置处修饰的至少一个核苷酸， 最优选地为2' -O-烷基、2' -O-烷基-O-烷基或2'-氟修饰的核苷酸。在其他优选的实 施例中，RNA修饰包括嘧啶的核糖、RNA的:V端处的无碱基残基或倒置碱基上的W -氟、 2'-氨基以及2' 0-甲基修饰。这类修饰按照常规结合到寡核苷酸中并且这些寡核苷酸 已显示针对给定靶标具有比2'-脱氧寡核苷酸更高的Tm( S卩，更高的靶标结合亲和力）。
[0112] 多个核苷酸和核苷修饰已显示使得结合它们的寡核苷酸对核酸酶消化比天然寡 聚脱氧核苷酸具有更大的抗性；这些修饰的寡核苷酸比未修饰的寡核苷酸完整存留更长 的时间。修饰的寡核苷酸的具体的实例包括以下那些，它们包括修饰的主链，例如，硫代磷 酸酯、磷酸三酯、甲基膦酸酯、短链烷基或环烷基糖间键或短链杂原子或杂环糖间键。最优 选的是具有硫代磷酸酯主链的寡核苷酸和具有杂原子主链的那些，尤其是ch 2-nh-o-ch2、 CH、?N(CH3)?0?CH2 (已知为亚甲基（甲基亚氨基）或MMI主链，CH2-O--N(CH3)-CH2、 CH2-N (CH3) -N (CH3) -CH2以及O-N (CH 3) -CH2-CH2主链，其中天然的磷酸二酯主链表示为 O-P-0-CH);酰胺主链（参见 De Mesmaeker 等人，化学研宄述评（Ace. Chem. Res. ) 1995， 28:366-374);吗啉代主链结构（参见萨默顿（Summerton)和韦勒（Weller)，美国专利号 5, 034, 506);肽核酸（PNA)主链（其中寡核苷酸的磷酸二酯主链由聚酰胺主链置换，核 苷酸直接或间接地结合至该聚酰胺主链的氮杂氮原子，参见尼尔森（Nielsen)等人，科学 (Science) 1991，254,1497)。含磷的键包括但不限于硫代磷酸酯、手性硫代磷酸酯、二硫代 磷酸酯、磷酸三酯、氨基烷基磷酸三酯、甲基以及其他烷基膦酸酯（包括3'-亚烷基膦酸 酯以及手性膦酸酯）、亚膦酸酯、氨基磷酸酯（包括3'-氨基氨基磷酸酯以及氨基烷基氨 基磷酸酯）、硫代氨基磷酸酯、硫代烷基膦酸酯、硫代烷基磷酸三酯，以及具有正常3' -5' 键的硼烷磷酸酯、这些硼烷磷酸酯的2' -5'连接类似物，以及其中相邻对的核苷单位以 3' -5'至Y -3'或V -5'至Y -2'来连接的、具有反向极性的那些，参见美国专 利号 3, 687, 808 ;4, 469, 863 ;4, 476, 301 ;5, 023, 243 ;5, 177, 196 ;5,188, 897 ;5, 264, 423 ; 5, 276, 019 ；5, 278, 302 ；5, 286, 717 ；5, 321, 131 ；5, 399, 676 ；5, 405, 939 ；5, 453, 496 ； 5, 455, 233 ；5, 466, 677 ；5, 476, 925 ；5, 519, 126 ；5, 536, 821 ；5, 541, 306 ；5, 550, 111 ； 5, 563, 253 ;5, 571，799 ;5, 587, 361 以及 5, 625, 050。
[0113] 基于吗啉代的低聚化合物在达万· A ·布万其（Dwaine A. Braasch)和大卫· R ·科 里（David R. Corey)，生物化学（Biochemistry)，2002,41(14)，4503-4510);发生学 (Genesis)，第 30 卷，第 3 期，2001 ;希斯曼（Heasman)，发育生物学期刊（J.，Dev. Biol.)， 2002, 243, 209-214;纳维斯（Nasevicius)等人，自然-遗传学（Nat.Genet·)，2000, 26， 216-220 ;拉切拉（Lacerra)等人，美国国家科学院院刊（Proc. Natl. Acad. Sci.)，2000,97， 9591-9596;以及1991年7月23日颁予的美国专利号5,034,506中进行描述。在一些实 施例中，基于吗啉代的低聚化合物为二氨基磷酸酯吗啉代寡聚物（PMO)(例如，如在艾弗森 (Iverson)，分子治疗学新见（Curr. Opin. Mol. Ther.)，3:235_238,2001 以及王（Wang)等 人，基因医学杂志（J. Gene Med.)，12:354-364, 2010中进行描述；这些参考文献的披露内 容通过引用以其全部内容结合在此）。
[0114] 王等人，美国化学学会期刊（J. Am. Chem. Soc. )，2000,122,8595-8602中描述了环 己烯基核酸寡核苷酸模拟物。
[0115] 其中不包括磷原子的修饰的寡核苷酸主链