一种适合工业化的高纯度达泊西汀的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种盐酸达泊西汀的制备方法。
【背景技术】
[0002] 盐酸达泊西汀（S-dapoxetinehydrochloride)，是一种选择性 5_ 轻色胺（5-HT) 重摄取抑制剂（SSRI)，曾广泛用于抑郁症和相关情感障碍的治疗。后来有研究表明，早泄 患者的5-HT受体高度敏感。达泊西汀由于可抑制5-HT再吸收，显示了早泄治疗作用。2009 年，美国礼来制药公司研制的用于治疗男性早泄（PE)的盐酸达泊西汀在欧洲上市，商品名 Priligy，该药半衰期短、不良反应小、效果显著，是世界上第一种被批准治疗PE的经口给 药的处方。
[0003]目前关于盐酸达泊西汀的合成方法，主要有三种： 第一种路线（参见专利ZL200610024697. 1)，反应路线如下：
【主权项】
1. 一种盐酸达泊西汀的制备方法，其特征在于包括以下步骤： (1) 在惰性气体保护下，^-3- (1-萘氧基）-1-苯基-1-丙醇(化合物1)与有机膦化物和 溴化试剂的混合体系或者与有机膦溴化物经溴化反应，得ガ-1 -(3 -溴-3-苯基丙氧基） 萘(化合物2); (2) 在反应完毕后的（1)体系中加入二甲胺体系，发生偶联反应，纯化得达泊西汀(化合 物3); (3) 化合物3和氯化氢气体反应成盐，重结晶得盐酸达泊西汀(化合物4)。
2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在干： 步骤（1)中所述惰性气体为氮气或氩气中的一种；反应过程中使用的溶剂选自四氢 呋喃、1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷中的ー种或 几种；反应温度为-2(T20°C;所述溴化反应优选通过有机膦化物和溴化试剂的混合体系 来实现，化合物1与有机膦化物的摩尔比为2. 5,化合物1与溴化试剂的摩尔比为 I:f1:2. 5,有机膦化物选自三苯基膦、三丁基膦中的ー种，溴化试剂选自N-溴代丁二酰 亚胺、四溴化碳、溴素、三溴化硼中的一种；所述有机膦溴化物优选自三溴化膦、二溴化三苯 基膦、二溴化亚磷酸酯中的一种； 步骤（2)中，（1)体系中的化合物2与所述二甲胺体系中二甲胺的摩尔比为1:1~1:50 ; 二甲胺体系选自二甲胺水溶液、二甲胺盐酸盐和三乙胺溶液、二甲胺气体、二甲胺-四氢呋 喃溶液中的ー种。
3. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在干： 步骤（1)中反应温度优选为(T5°C;所述有机膦化物优选为三苯基膦，溴化试剂优选为N-溴代丁二酰亚胺，化合物1与三苯基膦的摩尔比优选为1:1. 5~1:2,化合物1与N-溴 代丁二酰亚胺的摩尔比优选为1:1. 5~1:2 ; 步骤（2)中化合物2与二甲胺的摩尔比优选为1:5~1:20。
4. 一种盐酸达泊西汀的制备方法，其特征在于包括以下步骤： (1) 在惰性气体保护下，3- (1-萘氧基）-1-苯基-1-丙醇(化合物1'）与有机膦化物和 溴化试剂的混合体系或者与有机膦溴化物经溴化反应，得1 -(3 -溴-3-苯基丙氧基）萘 (化合物2'）； (2) 在反应完毕的（1)体系中加入二甲胺体系，发生偶联反应，纯化得N，N-二甲 基-1-苯基-3-(1-萘氧基）丙胺(化合物3'）； (3) 化合物3'通过手性拆分得达泊西汀(化合物3); (4) 化合物3与氯化氢气体反应成盐，重结晶得盐酸达泊西汀(化合物4)。
5. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在干： 步骤（1)中所述惰性气体为氮气或氩气中的一种；反应过程中使用的溶剂选自四氢 呋喃、1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷中的ー种或 几种；反应温度为-2(T20°C;所述溴化反应优选通过有机膦化物和溴化试剂的混合体系来 实现，化合物1'与有机膦化物的摩尔比为5,化合物1'与溴化试剂的摩尔比为 5,有机膦化物选自三苯基膦、三丁基膦中的ー种，溴化试剂选自N-溴代丁二酰 亚胺、四溴化碳、溴素、三溴化硼中的一种；所述有机膦溴化物选自三溴化膦、二溴化三苯基 膦、二溴化亚磷酸酯中的一种； 步骤（2)中，（1)体系中的化合物2'与所述二甲胺体系中二甲胺的摩尔比为1:1~1:50 ; 二甲胺体系选自二甲胺水溶液、二甲胺盐酸盐和三乙胺溶液、二甲胺气体、二甲胺-四氢呋 喃溶液中的ー种。
6. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在干： 步骤（1)中反应温度优选为(T5°C;所述有机膦化物优选为三苯基膦，溴化试剂优选为N-溴代丁二酰亚胺，化合物1'与三苯基膦的摩尔比优选为1:1.51:2,化合物1'与N-溴 代丁二酰亚胺的摩尔比优选为1:1. 5~1:2 ; 步骤（2)中化合物2'与二甲胺的摩尔比优选为1:5~1:20。
【专利摘要】本发明涉及一种高纯度的盐酸达泊西汀的制备方法，该方法以S-3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙醇为原料出发，通过溴代、偶联、成盐反应；或以消旋的3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙醇为原料出发，通过溴代、偶联、拆分、成盐反应，得到盐酸达泊西汀。本发明的方法克服了现有方法反应路线长、工艺繁琐、成本高等不足，得到一种反应条件温和、不需要高压条件、不用剧毒品、路线短、转化率高、成本较低的制备方法，更符合药用原料的要求，具有很强的工业实用性。
【IPC分类】C07C217-48, C07C213-08, C07C213-02
【公开号】CN104628584
【申请号】CN201310549946
【发明人】陈与华, 李智敏, 李斌, 彭贵子, 左联
【申请人】广州朗圣药业有限公司
【公开日】2015年5月20日
【申请日】2013年11月8日