所述药物包含生理学上可接受的载体和/或细 胞培养基。
[0301] 参考文献
[0302] Al-Awqati Q, Oliver JA. Stem Cell Rev. 2006 ；2 (3) ：181-184.
[0303] Bates C. M. Pediatr Nephrol(2007)22 ：343-349.
[0304] Barisoni and Mundel(2003)Am J Nephrol 23 ：353-60.
[0305] Bonventre JV. Semin Nephrol. Sep 2003 ；23 (5) ：439-448.
[0306] Bossolasco P，et al，Cell Res. 2006 Apr ;16 (4) :329_36.
[0307] Bruce SJ?et al. Differentiation. 2007 Jun；75(5) ：337-49. Epub 2007 Feb 5.
[0308] Burne MJ et al. J Clin Invest. Nov 2001 ；108(9) ：1283-1290.
[0309] Carraro et al. Stem Cells 2008 Nov；26(ll) ：2902-ll.
[0310] Cellini C? Xu J? Buehmiller TL. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2006 Sep； 43(3) ：291-8.
[0311] Challen GA et al. J Am Soc Nephrol. 2004 Sep ；15(9) ：2344-57.
[0312] Challen GA et al. (2006)J Am Soc Nephrol 17 :1896-912.
[0313] Chamberlain G，Fox J，Ashton B，Middleton J，Concise Review ：Mesenchymal Stem Cells :Their Phenotype，Differentiation Capacity，Immunological Features?and Potential for Homing Stem Cells. 2007 Nov；25(ll) ：2739-49.
[0314] De Coppi P et al. Nat Biotechnol. 2007 Jan；25(l) ： 100-6.
[0315] De Coppi P. et al. Nat Biotechnol. Jan 2007 ；25(1)：100-106.
[0316] De Hann G et al. Br J Haematol. 2000 Sep ; 110 (3) :638_46.
[0317] Duffield JS，Bonventre JV. Kidney Int. Nov 2005 ;68 (5) : 1956-1961.
[0318] Duffield JS et al. J Clin Invest. Jul 2005 ;115(7) :1743-1755.
[0319] Fogo AB. Pediatr Nephrol. 2007 Dec ;22 (12) :2011_22. Epub 2007 Jul 24.
[0320]Gosden CM.，Br Med Bull. 1983 Oct ;39(4) :348-54
[0321] Gupta S et al. Kidney Int. Oct 2002 ;62 (4) : 1285-1290.
[0322] Heart Development. Edited by Richard P. Harvey and Nadia Rosenthal. 530 pp.，illustrated. San Diego, Calif.，Academic Press，1999.
[0323] Herrera MB et al. Int J Mol Med. Dec 2004 ; 14(6) :1035_104L
[0324] Hoehn H，Salk D. Methods Cell Biol. 1982 ;26 :ll-34.
[0325] Horster MF et al. (1999)Physiol Rev 79 ：1157-91.
[0326] Hu-Li J et al. J Exp Med. 1987 Jan 1 ; 165(1) : 157-72.
[0327] Humphreys BD? Bonventre JV. Annu Rev Med. Feb 18 2008;59:311-325.
[0328] Kanwar YS? et al. Exp Biol Med (Maywood). 2008 Jan；233(l) ：4-ll.
[0329] Kashtan CE. 1998 S印；9(9) : 1736-50.
[0330] Kennedy J et al. J Interferon Cytokine Res. 1996 Aug；16(8) ：611-7.
[0331] Krtil J，et al. Kidney Blood Press Res. 2007 ;30 (3) :162_74.
[0332] Lanza，R. P.，et al. Nat Biotechnol，20 :689, 2002.
[0333] Lin F，Moran A，Igarashi P. J Clin Invest. Jul 2005 ;115 (7) :1756_1764.
[0334] Lin F. Pediatr Nephrol. Nov 9 2007.
[0335] Liu C et al. J Interferon Cytokine Res. 1995 Nov ;15 (11) :985_92.
[0336] Maliszewski CR et al.Mol Immunol. 1988 Sep；25(9) ：843-50.
[0337] McLaughlin D，et al. J Neurosci Res. 2006 May 15 ;83 (7) :1190_200.
[0338] Morigi et al. Stem Cells. 2008 ；26 (8) ：2075-82.
[0339] Morigi M et al.Cell Transplant. 2006 ； 15 Suppl 1 ：S111-117.
[0340] Morigi M et al. J Am Soc Nephrol. Jul 2004；15(7) ：1794-1804.
[0341] National Kidney and Urologic Diseases Information Clearinghouse. Kidney and Urologic Diseases Statistics for the United States， In National Institute of Health， National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases website ：
[0342] http://kidney. niddk. nih. gov/kudiseases/pubs/kustats /index. htm#kpClearinghouse.
[0343] Nyengaard JR，Bendtsen Anat Rec 232 :194-201，1992.
[0344] Oliver and Al Awqati (2000)Kidney Int 57 ：2167-8.
[0345] Pavenstadt H et al. (2003) Physiol Rev 83 ：252-307.
[0346] Perin L et al.Cell Prolif. Dec 2007 ；40(6) ：936-948.
[0347] Piper K，et al. Journal of Endocrinology，2004 Apr ;181 (1) :11_23.
[0348] Post M，Copland I.Acta Pharmacol Sin 2002 Oct ;23 Supplement :4_7.
[0349] Poulsom R et al. J Pathol. 2001 Sep ;195 (2) :229_35.
[0350] Prusa AR，Hengstschlager M. Med Sci Monit. 2002 Nov ;8 (11) :RA253_7.
[0351] Quaggin SE? Kreidberg JA. Development. 2008 Feb； 135 (4) ：609-20. Epub 2008 Jan 9.
[0352] Quondamatteo F，et al. Histochem Cell Biol(1997) 107 :223_228
[0353] Rubinstein P. Why cord blood? Hum Immunol. 2006 Jun；67(6) ：398-404. Epub 2006 Mar 30.
[0354] Schwabe M et al.Cell Immunol. 1996 Fed 25 ；168(1) ：117-21.
[0355] Schrier RW? et al. J Clin Invest. Jul 2004；114(1) ：5-14.
[0356] Semedo P et al. Int Immunopharmacol. 2009 June ;9 (6) :677_82.
[0357] Stocum D. L，2001. Wound Rep. Reg. 9 :429_442.
[0358] Streubel B? et al.Wien Med Wochenschr. 1996 ； 146 (9-10) ：216-7.
[0359] Takano K，et al. J Exp Med. 2007 May ;212 (1) :81_90.
[0360] Tarnowski M，Sieron A Med Sci Monit，2006 ;12 (8) :RA154_163.
[0361] Thadhani R et al. N Engl J Med. May 30 1996 ；334(22) ： 1448-1460.
[0362] Thomson J. A. et al. ? 1998. Science 282:1145-1147.
[0363] Togel F et al. Am J Physiol Renal Physiol. Jul 2005 ;289 (1) :F31_42.
[0364] Torricelli F? et al. Ital J Anat Embryol. 1993 Apr-Jun ；98 (2) ：119-26. Erratum in ：Arch Ital Anat Embriol 1993 Jul-Sep ；98 (3) ：215.
[0365] Tsangaris G et al. Electrophoresis 2004,25,1168-1173
[0366] Underwood M et al. J of Perinatology (2005)25?341-348.
[0367] US Renal Data System. USRDS 2002.Annual Data Report ：Atlas of End.-Stage Renal Desease in the United States. Bethesda. ? MD ：National Institute of Health， National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases.
[0368] Vainio S?Lin Y. Nature Reviews Genetics 3?533-543(July 2002).
[0369] Wang X et al. Blood. Nov 15 2003；102(10) ：3478-3482.
[0370] Warburton et al. Proc Am Thorac 2008 ；5 ：703-6.
[0371] Weiss ML， Troyer DL.Stem cells in the umbilical cord.The Midwest Institute for Comparative Stem Cell Biology and the Department of Anatomy and Physiology， Kansas State University College of Veterinary Medicine， Manhattan， KS 66506-5602? USA. weissivet. ksu. edu.
[0372] Vogelmann SU et al. (2003)Am J Physiol Renal Physiol 285(1) ：F4〇-8.
[0373] Vogetseder A，et al. Am J Physiol Cell Physiol. Oct 3 2007.
[0374] Yokoo T et al. J Am Soc Nephrol. Apr 2006 ; 17 (4) : 1026-1034.
【主权项】
1. 经分离和纯化的、来源于羊水的CD24、OB-钙粘蛋白阳性并且对肾病蛋白+、TrKA+、 TOGFR- α +或足糖萼蛋白之一呈现阳性的肾脏祖细胞群。
2. 来源于羊水的CD24、OB-钙粘蛋白阳性并且对肾病蛋白+、TrKA+、TOGFR- α +或足糖 萼蛋白呈现阳性的肾脏祖细胞的克隆群。
3. 权利要求1或2的细胞群，其中所述细胞能够在体内或离体被诱导分化。
4. 一种组合物，其包含权利要求1或2的来源于羊水的肾脏祖细胞群以及可药用载体 和/或培养基。
5. -种制备组合物的方法，包括将权利要求1或2中任一项的细胞或者由其分化的后 代细胞与载体混合。
6. 权利要求5的方法，其中所述载体是细胞培养基。
7. -种产生来源于羊水之肾脏祖细胞群的方法，包括从羊水样品中选择⑶24、OB-钙 粘蛋白阳性并且对肾病蛋白 +、TrKA+、TOGFR-α +或足糖萼蛋白之一呈现阳性的细胞。
8. 权利要求7的方法，其中所述选择利用抗CD24抗体、抗OB-钙粘蛋白抗体以及抗肾 病蛋白+、TrKA+、TOGFR-α +或足糖萼蛋白之一的抗体进行。
9. 权利要求7或8的方法，其中所述选择通过荧光活化细胞分选或高梯度磁性选择进 行。
10. 由权利要求7或8的方法制备的经分离和纯化的、来源于羊水的⑶24、0Β-钙粘蛋 白阳性并且对肾病蛋白+、TrKA +、roGFR-a +或足糖萼蛋白之一呈现阳性的肾脏祖细胞群。
11. 一种使富含来源于羊水之肾脏祖细胞的细胞群增殖的方法，包括： a. 从羊水样品中选择至少一个⑶24、OB-钙粘蛋白阳性并且对肾病蛋白+、TrKA+、 TOGFR-α +或足糖萼蛋白之一呈现阳性的细胞； b. 将所述至少一个细胞引入培养基中；和 c. 使所述至少一个经选择的细胞在所述培养基中增殖。
12. -种使经分离和纯化的、来源于羊水的CD24、0B-钙粘蛋白阳性并且对肾病蛋白+、 TrKA+、roGFR-a+或足糖萼蛋白之一呈现阳性的肾脏祖细胞群分化的方法，包括使所述细胞 群与至少一种分化因子相接触。
13. -种储存经分离和纯化的、来源于羊水的CD24、0B-钙粘蛋白阳性并且对肾病蛋白 +、TrKA+、roGFR-a+或足糖萼蛋白之一呈现阳性的肾脏祖细胞群的方法，包括从人对象获得 羊水样品；从所述样品中分离⑶24、OB-钙粘蛋白阳性并且对肾病蛋白+、TrKA+、TOGFR-a + 或足糖萼蛋白之一呈现阳性的肾脏祖细胞群；以及冷冻保存所述来源于羊水的CD24、 OB-钙粘蛋白阳性并且对肾病蛋白+、TrKA+、TOGFR-a +或足糖萼蛋白之一呈现阳性的肾脏 祖细胞。
14. 权利要求1或2的细胞或者由其分化的后代在制备用于预防或治疗肾脏疾病或损 伤的药物中的用途，其中所述疾病或损伤选自局灶节段性肾小球硬化症、膜增生性肾小球 肾炎、弥漫增生性肾小球肾炎、膜性局灶节段性肾小球硬化症、轻度肾小球病变、系膜增殖 性肾小球肾炎、管内增殖性肾小球肾炎、系膜毛细血管性肾小球肾炎、高密度沉积性肾小球 肾炎、新月体性肾小球肾炎、硬化性肾小球肾炎、缺血性肾病、基于系统性疾病的肾小球疾 病、基于血管疾病的肾小球疾病、基于代谢性疾病的肾小球疾病和移植肾小球病变。
15. 权利要求14的用途，其中所述细胞是哺乳动物细胞。
16. 权利要求15的用途，其中所述哺乳动物细胞是人。
17. 权利要求14的用途，其中所述细胞通过局部或全身注射施用。
18. 权利要求1或2的细胞或者由其分化的后代在制备用于预防或治疗肾脏疾病或损 伤的药物中的用途，其中所述疾病或损伤是奥尔波特综合征。
19. 由权利要求7或8的方法产生的经分离和纯化的、来源于羊水的肾脏祖细胞群在 制备用于医学治疗的药物中的用途，其中所述治疗选自治疗局灶节段性肾小球硬化症、膜 增生性肾小球肾炎、弥漫增生性肾小球肾炎、膜性局灶节段性肾小球硬化症、轻度肾小球病 变、系膜增殖性肾小球肾炎、管内增殖性肾小球肾炎、系膜毛细血管性肾小球肾炎、高密度 沉积性肾小球肾炎、新月体性肾小球肾炎、硬化性肾小球肾炎、缺血性肾病、基于系统性疾 病的肾小球疾病、基于血管疾病的肾小球疾病、基于代谢性疾病的肾小球疾病和移植肾小 球病变。
20. 权利要求19的用途，其中所述医学治疗是治疗由于损伤或疾病所致的肾脏伤害。
21. 由权利要求7或8的方法产生的经分离和纯化的、来源于羊水的肾脏祖细胞群在制 备用于治疗由于疾病导致之肾脏损伤的药物中的用途，其中所述疾病选自局灶节段性肾小 球硬化症、膜增生性肾小球肾炎、弥漫增生性肾小球肾炎、膜性局灶节段性肾小球硬化症、 轻度肾小球病变、系膜增殖性肾小球肾炎、管内增殖性肾小球肾炎、系膜毛细血管性肾小球 肾炎、高密度沉积性肾小球肾炎、新月体性肾小球肾炎、硬化性肾小球肾炎、缺血性肾病、基 于系统性疾病的肾小球疾病、基于血管疾病的肾小球疾病、基于代谢性疾病的肾小球疾病 和移植肾小球病变。
22. 权利要求14、19或21的用途，其中所述药物包含生理学上可接受的载体和/或细 胞培养基。
【专利摘要】本发明涉及羊水细胞及其用途。本发明一般涉及来源于羊水的CD24和OB-钙粘蛋白阳性肾脏祖细胞及其亚群，以及其分离方法和用途。本发明还涉及用来源于羊水的c-kit阳性干细胞群预防和治疗肾脏损伤。
【IPC分类】A61K35-50, C12N5-074, A61P13-12
【公开号】CN104651301
【申请号】CN201510017599
【发明人】劳拉·佩林, 罗格·德菲利波, 大卫·沃伯顿
【申请人】洛杉矶儿童医院
【公开日】2015年5月27日
【申请日】2009年10月23日
【公告号】CA2741420A1, CN102224241A, CN102224241B, EP2340303A1, EP2340303A4, US20110256110, WO2010047824A1