一类昆虫抑咽侧体素的五肽类似物及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一类昆虫抑咽侧体素的五肽类似物及其应用，具体涉及在蟑螂防治中 的应用。
【背景技术】
[0002] 昆虫生长调节剂（IGRs)对昆虫的生长变态发育生殖等主要生理现象具有显著的 调控作用，因其高效高选择性以及环境友好等特点，在害虫综合防治中发挥着重要作用。但 是由于现阶段农药的不合理使用，导致害虫出现交叉抗性，且对环境带来负面影响，因此， 研宄开发结构和作用机理新颖的IGRs就显得十分必要。
[0003] 抑咽侧体素（Allatostatins，AST)是一类最早从太平洋折翅蠊 (Diplopterapunctata)体内分离得到的昆虫神经肽。由于在离体条件下具有高效抑制昆 虫保幼激素（JH)生物合成的活性，AST受到广泛关注并被认为是潜在的昆虫生长调节剂先 导。AST普遍存在于各种昆虫当中，常见的如蜚蠊、果蝇、蚊子、粘虫和蝗虫等。随着研宄的 深入，AST同时也表现出其它的生物学功能，如可抑制前肠、中肠、后肠肌肉的收缩和直翅类 昆虫卵巢的发育；还能抑制心脏、背血管、和输卵管等器官中肌肉的收缩等。目前科学家已 经分离得到具有不同序列特征的两大家族抑咽侧体素，分别为FGLamide类抑咽侧体素，也 称之为蜚蠊型抑制咽侧体素和PISCFs类，即蛾型抑咽侧体素。已知的蜚蠊型抑咽侧体素由 6-18个氨基酸组成，在0末端有共同的"核心五肽1717^1^4 &&-?116-1^11/116-順2(乂&& = Ala, Asn, Gly, Ser)结构特征。
[0004] 但是由于天然多肽固有的缺陷，如不易穿透昆虫表皮达到靶点，极易被各种特异 或非特异性的肽酶迅速降解而代谢失活，合成成本高等，导致抑咽侧体素迄今尚未在害虫 防治中得到实际应用。
[0005] 近年来，人们尝试以AST为先导，创制新型保幼激素合成抑制剂，一些AST 类似物已公开于下列文献中：如1991年，Stay等（Allatostatins, Neuropeptide inhibitors of juvenile hormone synthesis in brain and corpora allata of the cockroach Diplopterapunctata[J]. ACS SympSer，1991，453:164-76)，1994 年 Hayes 等(Structure-activity studies of allatostatin 4on the inhibition of juvenile hormone biosynthesis by corpora allata:the importance of individual side chains and stereochemistry. Peptides 1994, 15, 1165-117L)，1998 年 Nachman 等(Synthesis, biological activity, and conformational studies of insect allatostatin neuropeptide analogues incorporating turn-promoting moieties. Bioorg. Med. Chem. 1998,6，1379-1388.)，1997 年 Piulachs 等（Ketomethylene and methyleneaminopseudopeptide analogues of insect allatostatins inhibit juvenile hormone and vitellogenin production in the cockroach Blattellagermanica. Insect Biochem.Molec. Biol. 1997, 27, 851-858.)，1999 年 Nachman 等（Hemolymph and tissue-bound peptidase-resistant analogs of the insect allatostatins. Peptides 1999, 20, 23-29.)，1991 年Feyereisen 等（US5039792)，2007 年Nachman等（US7208476B2) 〇 上述文献中，对AST结构改造的特点主要有2个：1)大多采用天然氨基酸如Ala，或者非天 然氨基酸如Aic、Cpa以及芳酸等，替换天然AST中的氨基酸，得到结构非常相似的类似物。 2)多数化合物保留了 AST原有的离体生物活性，提高了化合物抗酶解的能力。但是尚存在 以下不足之处：化合物的结构复杂（模拟了五肽以上的活性肽），部分结构甚至比天然肽复 杂，合成成本高，不适合作为新农药进行开发。
[0006] 发明人近年来也一直致力于AST结构修饰以期发现结构新颖的高活性化合物，有 关发明已申请了相关专利（CN 101519430 ;CN 101519431 ;CN 101519432 ;CN 101519433; CN102093251A)〇
【发明内容】
[0007] 基于前期抑咽侧体素核心五肽（Y/FXFGLa)模拟物的研宄结果，本发明引入天然 或非天然含有亲水侧链或疏水侧链的氨基酸来替换其第二位置的氨基酸，本发明公开了一 类具有良好抑制保幼激素活性的AST类似物。
[0008] -类昆虫抑咽侧体素的五肽类似物，结构式如下：
【主权项】
1. 一类昆虫抑咽侧体素的五肽类似物，其特征在于，所述五肽类似物为结构式为A的 化合物： 其中：
式A中，Xaa选自Asp，Ser，Thr，Cys，氨基丙二酸，Asn，Glu，Gln，Asp(OMe)，Ala，Abu，Val，Aib，0-Ala或Nle; X选自氢，单取代或多取代的卤素，硝基，三氟甲基，氰基，羟基，甲基或甲氧基。
2. 如权利要求1所述的一类昆虫抑咽侧体素的五肽类似物，其特征在于：式A中，Xaa 选自Asp，Ser，Cys，氨基丙二酸，Asn或Glu;X选自 4-卩，4-〇1，4-131'，4-勵2,4-〇卩3,4-〇1^或 4-0H〇
3. 如权利要求1所述的一类昆虫抑咽侧体素的五肽类似物，其特征在于：所述抑咽侧 体素类似物为下述（1)至（6)中的任意一种化合物： (1) 式A中，Xaa为Asp，X为 4-N02; (2) 式A中，Xaa为Ser，X为 4-N02; (3) 式A中，Xaa为Cys，X为 4-N02; (4) 式A中，Xaa为氨基丙二酸，X为4-N02; (5) 式A中，Xaa为Asn，X为 4-N02; (6) 式A中，Xaa为G1u，X为 4-N02〇
4. 如权利要求1-3任一所述的一类昆虫抑咽侧体素的五肽类似物，其特征在于，采用 固相有机合成法制备。
5. 如权利要求1-3任一所述的一类昆虫抑咽侧体素的五肽类似物在昆虫保幼激素的 合成和卵的发育中的应用。
6. 如权利要求1-3任一所述的一类昆虫抑咽侧体素的五肽类似物在蟑螂防治中的应 用。
7. -种药物包含如权利要求1所述的一类昆虫抑咽侧体素的五肽类似物活性物质。
8. 如权利要求7所述的药物，其特征在于，还包括载体，其中，所述载体选自稀释剂、赋 形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、吸收促进剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂一种或以上。
9. 如权利要求7所述的药物，其特征在于，药物的剂型选自粉剂、微乳剂、饵剂、微胶囊 剂或乳油。
10. 如权利要求7-9中任一所述的药物，其特征在于：所述药物用于防治蟑螂。
【专利摘要】本发明公开了一类昆虫抑咽侧体素的五肽类似物及其应用。该类似物的结构通式如式A所示：式A中，Xaa为含亲水或疏水侧链的天然或非天然氨基酸。本发明在前期抑咽侧体素核心五肽(Y/FXFGLa)模拟物的基础上(见CN101519433)，通过引入天然或非天然含有亲水侧链或疏水侧链的氨基酸对第2位氨基酸进行取代，得到一类具有良好生物活性的类似物，离体放射化学测定结果表明，部分化合物在活体条件下明显抑制雌性蟑螂保幼激素的生物合成和卵的发育，符合昆虫生长调节剂的特性。
【IPC分类】C07K5-103, C07K1-04, A01P7-04, A01N47-44, C07K5-113
【公开号】CN104693274
【申请号】CN201510077164
【发明人】杨新玲, 吴小庆, 凌云, 谢勇, 汪梅子, 康启越, 张喆
【申请人】中国农业大学
【公开日】2015年6月10日
【申请日】2015年2月12日