2-r-4`-溴甲基联苯及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及苄溴类化合物及其合成方法，尤其涉及2-R-4’-溴甲基联苯及其合成方法。
【背景技术】
[0002]苄溴类化合物是有机合成中重要的中间体，其中2-R-4’ -溴甲基联苯是制备沙坦类降压药的重要中间体。目前，通常利用元素溴、元素溴/氧化剂、溴代丁二酰亚胺及二溴海因对2-R-4’ -甲基联苯进行溴代合成2-R-4’ -溴甲基联苯，具体合成路线如图1所示。
[0003]但上述方法存在以下问题:利用元素溴进行溴代反应，元素溴用量一般为反应底物的1.5当量，用量较多，且元素溴为腐蚀性物质，运输和保存均非常困难，因此成本高不易实现工业化；利用氢溴酸/氧化剂进行溴代反应，一般采用氢溴酸/双氧水进行溴代，而氢溴酸和双氧水均为腐蚀性溶剂，运输存在危险且成本高，不易实现工业化；利用溴代丁二酰亚胺进行溴代反应，虽然溴代丁二酰亚胺用量一般为反应底物的I?1.2当量，但溴代丁二酰亚胺价格昂贵使生产成本大大提高；利用二溴海因进行溴代反应，二溴海因价格昂贵、生产成本大大提高。另外，上述方法均存在溴源活性不高、溴原子经济性低，收率偏低等缺陷。
[0004]因此，希望提供一种成本低廉、容易操作、溴源活性高、溴原子经济性高、反应收率高且能实现工业化生产的2-R-4’ -溴甲基联苯的制备方法。
【发明内容】
[0005]本发明提供一种2-R-4’ -溴甲基联苯的制备方法，用以解决现有技术2-R-4’ -溴甲基联苯的制备方法中存在的溴源活性低、溴原子经济性偏低，收率低、生产成本偏高、不易操作以及不适合工业化生产的问题。
[0006]根据本发明的一个方面，提供了一种2-R-4’-溴甲基联苯的制备方法，该方法提供原料:2-R-4’_甲基联苯、溴酸钠、溴化钠、浓硫酸、水和第一有机溶剂；以及
[0007]该方法包括操作:
[0008]溴代步骤:将所述2-R-4’ -甲基联苯、所述溴酸钠、所述溴化钠、所述第一有机溶剂和作为溶剂的水加入反应器中并搅拌均匀，在O?50°C将用水稀释的浓硫酸滴加至搅拌的反应器中，反应体系保持在O?50°C反应4?12h得到溴代产物反应液。
[0009]可选地，根据本发明的制备方法，该方法进一步包括:
[0010]后处理步骤:将所述溴代产物反应液分液，将水相用第二有机溶剂萃取，将有机相合并、干燥和浓缩得到粗品。
[0011]可选地，根据本发明的制备方法，该方法进一步包括:
[0012]重结晶步骤:将所述粗品加入第三有机溶剂中加热回流至完全溶解后自然冷却进行重结晶。
[0013]可选地，根据本发明的制备方法，所述第三有机溶剂选自下述中的一种:石油醚与异丙醇的混合溶剂、乙酸乙酯和甲醇。
[0014]可选地，根据本发明的制备方法，所述溴酸钠与2-R-4’-甲基联苯的摩尔比为0.1 ?0.6:1 ο
[0015]可选地，根据本发明的制备方法，所述溴化钠与2-R-4’-甲基联苯的摩尔比为0.5 ?1.2:1 ο
[0016]可选地，根据本发明的制备方法，所述浓硫酸与2-R-4’-甲基联苯的摩尔比为
0.25 ?1.2:1ο
[0017]可选地，根据本发明的制备方法，所述第一有机溶剂与2-R-4’-甲基联苯的体积重量比为4?10:lml/go
[0018]可选地，根据本发明的制备方法，作为溶剂的水与2-R-4’ -甲基联苯的体积重量比为5?10: lml/g ;用于稀释浓硫酸的水与浓硫酸的体积重量比为5?10: lml/g。
[0019]可选地，根据本发明的制备方法，所述第一有机溶剂选自下述中的一种:乙腈、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯苯和乙酸乙酯。
[0020]根据本发明的另一方面，提供了一种根据本发明的制备方法得到的2-R-4’-溴甲基联苯，其中R基选自下述中的一种:_CN、-COO-, -CONH2-, -F、-Cl、-Br和-1。
[0021]本发明有益效果如下:
[0022]本发明方法提供的原料易得，成本低，溴原子的经济性高，收率高，溴源在反应体系中生成且反应活性高，对反应釜及配套设备要求低，工艺条件稳定，操作简单，减少了三废排放，保护了环境，适用于规模化的工业生产。
【附图说明】
[0023]图1为2-R-4’ -溴甲基联苯的合成路线；
[0024]图2为根据本发明2-R-4’ -溴甲基联苯制备方法的流程示意图；
[0025]图3为根据本发明2-R-4’ -溴甲基联苯制备方法的反应机理图；
[0026]图4为根据本发明实施例3制备出的2-氰基-4’ -溴甲基联苯的HPLC图。
【具体实施方式】
[0027]具体的实施方式仅为对本发明的说明，而不构成对本
【发明内容】
的限制，下面将结合附图和具体的实施方式对本发明进行进一步说明和描述。
[0028]根据本发明2-R-4’ -溴甲基联苯的制备方法，该方法提供原料:2-R_4’ -甲基联苯、溴酸钠、溴化钠、浓硫酸、水和第一有机溶剂；根据图2示出的该制备方法的流程图，首先进入溴代步骤SllOO:将2-R-4’ -甲基联苯、溴酸钠、溴化钠、第一有机溶剂和作为溶剂的水加入反应器中并搅拌均匀，在O?50°C将用水稀释的浓硫酸滴加至搅拌的反应器中，反应体系保持在O?50°C反应4?12h得到溴代产物反应液；之后进入后处理步骤S1200:将所述溴代产物反应液分液，将水相用第二有机溶剂萃取，将有机相合并、干燥和浓缩得到粗品；最后进入重结晶步骤S1300:将所述粗品加入第三有机溶剂中加热回流至完全溶解后自然冷却进行重结晶；至此步骤S1300结束，2-R-4’ -溴甲基联苯的制备完成。
[0029]根据本发明2-R-4’-溴甲基联苯的制备方法，其反应机理如图3所示，在反应体系中5当量溴化钠、I当量溴酸钠和3当量硫酸发生反应，生成6当量活性溴，反应物中含有的6当量溴原子全部转化为活性溴，生成的活性溴与2-R-4’ -甲基联苯发生反应，生成2-R-4’-溴甲基联苯，由此可见溴原子的经济性非常高，是节约生产成本的因素之一。在本方法中，采用水和第一有机溶剂作为混合溶剂进行反应，其中溴酸钠、溴化钠和浓硫酸容易溶解在水中，在水相中发生反应生成活性溴，而2-R-4’-甲基联苯作为反应底物，容易溶解在有机溶剂中，因此采用水和第一有机溶剂的混合溶剂可以有效控制产生的活性溴与2-R-4’ -甲基联苯的接触面积，使绝大部分取代为一元取代，从而控制生成溴代产物的单一性，得到了纯度很高的目标产物，直接提高了反应收率。由于作为溴源的活性溴在反应体系内产生，反应活性高，也是反应收率得到大幅度提高的因素。另外该方法的反应条件温和、反应可控性良好、原料易得、成本低廉，且后处理步骤简单，仅采用重结晶即能将产品纯化至符合要求，在不降低收率的情况下，非常适合大规模工业化生产。
[0030]根据本发明的一种实施方式，第三有机溶剂选自下述中的一种:石油醚与异丙醇的混合溶剂、乙酸乙酯和甲醇。
[0031]R取代基不同，终产物的物理和化学性质不同，因此选用的重结晶溶剂也不同，例如:对2-氰基-4’-溴甲基联苯进行重结晶，一般选用乙酸乙酯或甲醇，结晶用乙酸乙酯或甲醇的量与加入的2-氰基-4’ -甲基联苯的体积重量比优选I?10: lml/g ;对2-甲氧羰基_4’ -溴甲基联苯进行重结晶优选石油醚与异丙醇的混合溶剂。
[0032]根据本发明的一种实施方式，溴酸钠与2-R-4’ -甲基联苯的摩尔比为0.1?
0.6:1，优选0.1?0.3:1，进一步地优选0.2?0.25:1 ;溴化钠与2-R-4’-甲基联苯的摩尔比为0.5?1.2:1，优选0.8?1.0:1 ;浓硫酸与2-R-4，-甲基联苯的摩尔比为0.25?
1.2:1，优选0.25?0.65:1，进一步地优选0.5?0.6:1 ;第一有机溶剂与2-R-4’ -甲基联苯的体积重量比为4?10: lml/g，作为溶剂的水与2-R-4’ -甲基联苯的体积重量比为5?10: lml/g，用于稀释浓硫酸的水与浓硫酸的体积重量比为5?10: lml/g。
[0033]根据本发明的方法，溴酸钠、溴化钠、浓硫酸、第一有机溶剂以及水的用量采用上述的用量时，会使反应副产物降至最低，产生的杂质减少，增加产品的纯度，使收率提高，因此在纯化过程仅采用重结晶的方式即可得到纯度很高的产品，无需采用其他繁杂的后处理和纯化工序，简化了操作工艺，使反应工艺更加适合工业化生产。
[0034]根据本发明的一种实施方式，所述第三有机溶剂选自下述中的一种:乙腈、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯苯和乙酸乙酯，进一步地优选二氯甲烷、乙酸乙酯和乙腈。
[0035]该方法中的溶剂选用了水和第一有机溶剂作为混合溶剂，因此第一有机溶剂采用与水的相溶性比较好的溶剂，反应效果会更好。另外，根据本发明方法的第二有机溶剂可以根据萃取效果选用乙酸乙酯、二氯甲烷和乙腈等有机溶剂。